孔 琪

(駐馬店市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 駐馬店463000)

卵巢癌患者血清ROMA、CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義

孔 琪

(駐馬店市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 駐馬店463000)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，晚期患者5年生存率較低，預(yù)后較差[1]。目前卵巢癌的輔助診斷血清學(xué)指標(biāo)常用糖類抗原125(CA125)[2]，附睪蛋白4(HE4)是臨床常用的另一種輔助的診斷腫瘤標(biāo)記物，具有較高的特異性和敏感性[3]。卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值(ROMA)是近年來(lái)臨床提出的一種新的預(yù)測(cè)卵巢癌的指標(biāo)，在評(píng)估卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)方面具有較為理想的作用[4]。本研究對(duì)ROMA、CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行研究，旨在為卵巢癌的臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年6月期間在我院以卵巢腫瘤收治擬行外科手術(shù)治療的200例患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者在術(shù)前均未進(jìn)行激素治療、放療、化療。(2)患者未合并有其他惡性腫瘤。(3)均為初次治療。(4)在術(shù)后均進(jìn)行了病理檢查。(5)患者對(duì)術(shù)前檢查項(xiàng)目知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在入院前已進(jìn)行了干預(yù)性治療。(2)合并有其他部位惡性腫瘤，卵巢腫瘤為其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果分為卵巢癌組和卵巢良性腫瘤組。卵巢癌組65例，年齡43-71歲，平均(51.29±13.40)歲，其中未絕經(jīng)者15例，未絕經(jīng)者50例；病理證實(shí)為漿液性腺癌30例，黏液性腺癌21例，子宮內(nèi)膜樣腺癌8例，非上皮性卵巢癌6例；卵巢良性腫瘤組135例，年齡36-67歲，平均(48.55±13.89)歲，其中絕經(jīng)者46例，未絕經(jīng)者89例；病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜樣囊腫45例，囊性畸胎瘤30例，黏液性囊腺瘤26例，漿液性囊腺瘤20例，交界性囊腺瘤9例，單純性囊腫5例。兩組患者年齡、是否絕經(jīng)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

患者入院后抽取全血3 ml，置于普通試管內(nèi)在常溫下靜置60 min，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理5 min，分離血清，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CA135和HE4濃度，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自瑞典康乃格公司，結(jié)果判斷CA125>35 U/ml為陽(yáng)性、HE4>140 pmol/L為陽(yáng)性[5]。對(duì)患者檢測(cè)到的CA125和HE4濃度根據(jù)是否絕經(jīng)進(jìn)行權(quán)重處理，計(jì)算出絕經(jīng)與未絕經(jīng)的預(yù)測(cè)值(PI)。未絕經(jīng)PI=-12.0+2.38×ln(HE4)+0.0626×ln(CA125)，絕經(jīng)后PI=-8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)，Ln為自然對(duì)數(shù)，根據(jù)計(jì)算出的PI值計(jì)算ROMA，ROMA(%)=EXP(PI)/[1+EXP(PI)]×100。未絕經(jīng)與絕經(jīng)患者ROMA的閾值分別根據(jù)參考文獻(xiàn)設(shè)定為13.1%、27.7%，>以上值為卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ROMA、血清CA125和HE4水平比較

卵巢癌組患者ROMA、血清CA125和HE4水平均高于卵巢良性腫瘤組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組ROMA、血清CA125和HE4水平比較

2.2 ROMA、CA125、HE4診斷卵巢癌的敏感性和特異性

ROMA、CA125、HE4診斷卵巢癌時(shí)聯(lián)合檢測(cè)與單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果見表2，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)敏感性高于HE4、CA125單獨(dú)檢測(cè)(χ2=6.10，χ2=15.27，P<0.05)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)特異性低于ROMA與HE4單獨(dú)檢測(cè)(χ2=6.64，χ2=5.08，P<0.05)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低于ROMA單獨(dú)檢測(cè)(χ2=4.71，P<0.05)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)陰性預(yù)測(cè)值高于HE4、CA125單獨(dú)檢測(cè)(χ2=5.25，χ2=11.18,P<0.05)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷符合率高于CA125單獨(dú)檢測(cè)(χ2=4.81，P<0.05)，見表2。

表2 ROMA、CA125、HE4診斷卵巢癌的價(jià)值 %

注：*表示與三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)比較，P<0.05。

3 討論

卵巢癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但是病死率位居?jì)D科腫瘤之首，近年來(lái)卵巢癌發(fā)病率有逐年升高及年輕化趨勢(shì)[6-8]。卵巢癌與卵巢良性病變臨床癥狀較為相似，但是卵巢癌發(fā)展迅速，而且缺乏有效的早期診斷手段，因此，患者發(fā)現(xiàn)和確診卵巢癌時(shí)多已經(jīng)病情處于中晚期，患者5年生存率較低[1]。

目前對(duì)卵巢癌的診斷主要依據(jù)盆腔檢查、血清腫瘤標(biāo)志物等，臨床上應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷和篩選的指標(biāo)主要有CA125、CA199、癌胚抗原等，其中CA125最常用。CA125主要存在于人體的胸腹膜、心包膜、子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜、輸卵管等位置，在上皮性卵巢癌細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中可出現(xiàn)CA125升高，因此，對(duì)上皮性卵巢癌的診斷價(jià)值高[9-11]，在臨床癥狀出現(xiàn)前4-6個(gè)月即可在血中表現(xiàn)為升高。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期法中將CA125診斷卵巢癌的臨界值設(shè)定為35 U/L，對(duì)IV期卵巢癌的診斷敏感性可達(dá)100.00%，但對(duì)I期卵巢癌的診斷敏感性僅為66.00%[8]，而且單獨(dú)用于卵巢癌的篩查敏感性較低，特異性也不強(qiáng)，這主要是因?yàn)樵诼殉材夷[、子宮內(nèi)膜異位癥等良性病變和妊娠期等生理狀態(tài)下CA125也可出現(xiàn)升高，因此，假陽(yáng)性率高，其次在乳腺癌、胰腺癌等其他惡性腫瘤時(shí)也可出現(xiàn)CA125升高[12,13]，導(dǎo)致單獨(dú)CA125診斷的陽(yáng)性率進(jìn)一步下降，一般需要聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物或超聲、MRI等檢查進(jìn)一步確定病變的良惡性。HE4是一種半胱酸豐富的分泌型糖蛋白，分子質(zhì)量低于CA125，因此，在腫瘤發(fā)生時(shí)HE4相對(duì)于CA125更早分泌進(jìn)入血液，同時(shí)該腫瘤標(biāo)志物在良性病變時(shí)血清中含量極低，而在卵巢癌患者血清中會(huì)相對(duì)明顯升高，而且有證據(jù)證明在癌旁組織中HE4不表達(dá)，因此，HE4作為卵巢癌的診斷腫瘤標(biāo)志物敏感性及特異性均較高[14-16]，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)也有較高的敏感性和特異性。HE4用于卵巢腫瘤良惡性的鑒別在近年來(lái)已經(jīng)受到臨床的重視，不僅作為卵巢癌診斷的指標(biāo)應(yīng)用于臨床，還可用于卵巢癌的療效評(píng)估和復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)[17]，均顯示有較好的應(yīng)用價(jià)值，但是該腫瘤標(biāo)志物也非卵巢癌特異性蛋白，在乳腺正常腺上皮、輸精管、結(jié)腸黏膜、呼吸道上皮細(xì)胞、唾液腺等中表現(xiàn)有免疫反應(yīng)，因此，診斷時(shí)要考慮以上因素的影響。ROMA是依據(jù)患者CA125和HE4水平和絕經(jīng)情況，應(yīng)用Logistic回歸分析得出的公式計(jì)算所得數(shù)值，根據(jù)大量的研究將未絕經(jīng)和絕經(jīng)患者ROMA閾值設(shè)定為13.1%、27.7%，高于以上值為高危[5]，提示患者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)性高，該值對(duì)卵巢癌的診斷敏感性、特異性臨床報(bào)道結(jié)果高低不一，有報(bào)道顯示在70%多[18]，但是也有報(bào)道ROMA相對(duì)于CA125和HE4診斷卵巢癌的敏感性和特異性更高一些[19]。

本研究對(duì)ROMA、CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行研究顯示，ROMA、CA125、HE4單獨(dú)應(yīng)用時(shí)診斷卵巢癌的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和診斷符合率均以ROMA最高，CA125最低，而將以上3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合分析，則3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)診斷的敏感性、陰性預(yù)測(cè)值均明顯升高，但是相對(duì)特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值降低，這對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤具有一定意義，同時(shí)，ROMA是通過(guò)CA125和HE4計(jì)算而來(lái)，但是由于計(jì)算需要進(jìn)行加權(quán)等處理，可能也會(huì)出現(xiàn)診斷的假陽(yáng)性和假陰性，因此在診斷時(shí)將3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，對(duì)于診斷卵巢癌更有臨床意義。

[1]龔巍巍,羅勝蘭,胡如英,等.2005-2010 年浙江省女性乳腺癌,宮頸癌與卵巢癌生存率分析[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2014,48(5):366.

[2]包金英,張文杰,周建華.CA125 在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2013,27(2):181.

[3]黃 津,楊宏偉,王 毅.人附睪蛋白 4 的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2015,23(13):1920.

[4]陳亮香,王冬蓮,李雪英,等.ROMA 與 RMI 預(yù)測(cè)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的比較研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33(6):53.

[5]劉康生,陳 娟,孫二虎,等.血清人附睪上皮分泌蛋白 4,CA125 和卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)模型在卵巢癌疾病中的診斷價(jià)值[J].中國(guó)臨床保健雜志,2016,19(1):58.

[6]Yang HP,Anderson WF,Rosenberg PS,et al.Ovarian cancer incidence trends in relation to changing patterns of menopausal hormone therapy use in the United States[J].Journal of Clinical Oncology,2013,31(17):2146.

[7]Jayson GC,Kohn EC,Kitchener HC,et al.Ovarian cancer[J].The Lancet,2014,384(9951):1376.

[8]白珊珊,何雅軍.CA125,CA724,HE4 和 CEA 聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的應(yīng)用[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2016 ,37(5):639.

[9]Kondalsamy-Chennakesavan S,Hackethal A,Bowtell D,et al.Differentiating stage 1 epithelial ovarian cancer from benign ovarian tumours using a combination of tumour markers HE4,CA125,and CEA and patient's age[J].Gynecologic oncology,2013,129(3):467.

[10]Moore LE,Pfeiffer RM,Zhang Z,et al.Proteomic biomarkers in combination with CA 125 for detection of epithelial ovarian cancer using prediagnostic serum samples from the Prostate,Lung,Colorectal,and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial[J].Cancer,2012,118(1):91.

[11]Kristjansdottir B,Levan K,Partheen K,et al.Diagnostic performance of the biomarkers HE4 and CA125 in type I and type II epithelial ovarian cancer[J].Gynecologic oncology,2013,131(1):52.

[12]Zhang SJ,Hu Y,Qian HL,et al.Expression and significance of ER,PR,VEGF,CA15-3,CA125 and CEA in judging the prognosis of breast cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention,2013,14(6):3937.

[13]Luo G,Xiao Z,Long J,et al.CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer[J].Journal of Gastrointestinal Surgery,2013,17(12):2092.

[14]Anastasi E,Granato T,Falzarano R,et al.The use of HE4,CA125 and CA72-4 biomarkers for differential diagnosis between ovarian endometrioma and epithelial ovarian cancer[J].Journal of ovarian research,2013,6(1):1.

[15]Chan KKL,Chen CA,Nam JH,et al.The use of HE4 in the prediction of ovarian cancer in Asian women with a pelvic mass[J].Gynecologic oncology,2013,128(2):239.

[16]Braicu EI,Fotopoulou C,Van Gorp T,et al.Preoperative HE4 expression in plasma predicts surgical outcome in primary ovarian cancer patients:results from the OVCAD study[J].Gynecologic oncology,2013,128(2):245.

[17]聶代靜,陳曉品.CA125,HE4 聯(lián)合檢測(cè)及 ROMA 模型在卵巢癌診斷及預(yù)后方面的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(6):571.

[18]王 虹,孫麗莎.血清人附睪上皮分泌蛋白 4 和糖鏈抗原 125 評(píng)估盆腔包塊患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2013,27(9):935.

[19]Fujiwara H,Suzuki M,Takeshima N,et al.Evaluation of human epididymis protein 4 (HE4) and Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) as diagnostic tools of type I and type II epithelial ovarian cancer in Japanese women[J].Tumor Biology,2015,36(2):1045.

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