金周晟 夏芳芳 陳鴻飛 施克儉 陳麗梅

脂肪乳劑救治布比卡因所致心臟驟停時腎上腺素合理使用時機探討

金周晟 夏芳芳 陳鴻飛 施克儉 陳麗梅

目的 探討脂肪乳劑救治布比卡因所致心臟驟停時腎上腺素合理使用時機，并觀察大鼠復蘇效果。 方法 將20只雄性SD大鼠隨機分為推注脂肪乳劑后給予腎上腺素組（ALE組）、推注脂肪乳劑后延遲1min給予腎上腺素組（DLE組），每組10只。大鼠股靜脈推注布比卡因15mg/kg，心臟停搏后1min推注脂肪乳劑負荷量（5ml/kg），隨后以1ml/（kg·min）速度持續(xù)輸注5min。同時ALE組于心臟停搏后75s注射腎上腺素10μg/kg，135s注射0.9%氯化鈉注射液0.1ml，DLE組在75s注射0.9%氯化鈉注射液0.1ml，135s注射腎上腺素10μg/kg。如若自主循環(huán)未恢復則在4min后追加腎上腺素5μg/kg，隨后每隔2min追加腎上腺素5μg/kg，直至自主循環(huán)恢復或者20min復蘇期末。記錄兩組大鼠血流動力學指標及20min復蘇末血氣值、復蘇率、存活率、肺濕干比、肺泡損傷率和布比卡因濃度等并作比較。結果 ALE組和DLE組存活率分別為100%和40%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。復蘇后ALE組SBP和RPP均高于DLE組（P＜0.01）。ALE組心臟停搏后2min和20min的pH較DLE組高（P＜0.05）。兩組大鼠肺濕干比和肺泡損傷率差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。心肌組織布比卡因濃度ALE組顯著低于DLE組（P＜0.05）。結論 在布比卡因導致的心臟停搏模型中，注射脂肪乳劑后延遲注射腎上腺素不利于心臟早期復跳，降低復蘇成功率。

心肺復蘇 布比卡因 脂肪乳劑 腎上腺素

常用的長效酰胺類局麻藥（包括布比卡因、左旋布比卡因和羅哌卡因）心臟毒性突出，一旦入血量偏大，可造成嚴重循環(huán)虛脫甚至心臟停搏[1-2]，常規(guī)復蘇非常困難，病死率高。臨床上即使是限定局麻藥最大劑量[3]，規(guī)范給藥方法，改進制藥工藝，局麻藥中毒的發(fā)生率仍然較高[4]。目前已有文獻證明局麻藥中毒后使用脂肪乳劑必須聯(lián)合腎上腺素才能有效復蘇布比卡因導致的心臟驟停。2012年ASRA局麻藥處理指南[5]中推薦使用＜1μg/kg腎上腺素聯(lián)合脂肪乳劑復蘇局麻藥中毒。但關于何時開始使用腎上腺素并未有定論。因此，筆者建立大鼠布比卡因中毒心臟停搏模型，停搏后立即胸外按壓，呼吸機維持呼吸，停搏1min給予脂肪乳劑，比較脂肪乳劑推注后立即和延遲1min給予腎上腺素的復蘇效果，以探討腎上腺素的合理使用時機。

1 材料和方法

1.1 材料 清潔級成年雄性SD大鼠20只，體重300~ 350g，由上海斯萊克實驗動物有限責任公司提供，許可證號SCXK（滬2007-0005）。生物信號采集處理系統(tǒng)（Medlab-U/4C051，南京美易科技有限公司）；微量輸液泵（Graseby 3500，英國Graseby公司）；動物人工呼吸機（HX-300型，成都泰盟科技有限公司）；質(zhì)譜儀配有ESI離子源（Bruker Esquire HCT，德國Bruker公司）；高效液相色譜儀（Agilent-1100，德國Agilent公司）；靜脈留置針（18G和22G，Introcan-W，馬來西亞B.Braun公司）；布比卡因標準品（美國SIGMA-ALDRICH公司，粉劑）；脂肪乳劑（中國華瑞制藥有限公司，注射乳劑30%，250ml/支）；腎上腺素（中國Jinyao Amino Acid有限公司，1ml/支）。

1.2 方法 將20只大鼠隨機分為兩組，即脂肪乳劑推注后立即給予腎上腺素組（ALE）和脂肪乳劑推注后延遲1min給予腎上腺素組（DLE），每組10只。

1.2.1 動物準備 大鼠在實驗前禁食12h，不禁飲。采用5%水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉。待動物麻醉后，分離氣管，切開置入14G穿刺針外套管，連接呼吸機。呼吸參數(shù)設定：潮氣量12ml/kg，呼吸頻率90~100次/min，吸呼比2∶3。開放左側頸外靜脈并置管用于輸注脂肪乳劑；開放右側股靜脈用于輸注布比卡因和搶救藥物；右側股動脈切開置管，連接生物信號采集處理系統(tǒng)。操作結束后，0.5%七氟烷維持麻醉，所有操作完成后，穩(wěn)定15min，使大鼠機體功能相對穩(wěn)定，并記錄穩(wěn)定后大鼠心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、收縮壓與心率乘積（RPP）的基礎值，隨后進入實驗干預階段。

1.2.2 停搏 在平衡末停止七氟烷吸入，2%鹽酸布比卡因15mg/kg經(jīng)右側股靜脈注射，15s內(nèi)注射完畢，大鼠心臟停搏，并記錄該時間點為0。

1.2.3 復蘇 大鼠心臟停搏后（0點時間）立即在胸骨中下部實施300次/min人工胸外按壓，直至自主循環(huán)恢復或20min復蘇期末，按壓幅度保證胸骨下陷約1cm。于心臟停搏后1min注射30%脂肪乳劑負荷量5ml/kg，15s注射完畢，注射完畢后采用微量輸液泵經(jīng)頸外靜脈以1ml/（kg·min）的速度維持輸注5min。同時于心臟停搏后75、135s均給予相應藥物0.1ml（2支注射器，每支注射器含藥物0.1ml）。ALE組在75s注射腎上腺素10μg/kg（液體量0.1ml），135s注射0.9%氯化鈉注射液0.1ml。DLE組在75s注射0.9%氯化鈉注射液0.1ml，在135s注射腎上腺素10μg/kg（液體量0.1ml），具體操作流程詳見圖1。兩組大鼠在腎上腺素注射后若自主循環(huán)未恢復，則在4min再次注射腎上腺素5μg/kg，并且每隔2min追加腎上腺素5μg/kg，直至大鼠自主循環(huán)恢復或20min復蘇期末；若自主循環(huán)恢復，則視為復蘇成功，停止心外按壓。大鼠自主循環(huán)恢復的判斷標準是出現(xiàn)規(guī)律自主心律，RPP≥20%基礎值并維持1min以上。復蘇成功后再次發(fā)生心臟停搏大鼠再次實施心肺復蘇操作，但不再用任何藥物。通過可調(diào)節(jié)紅外線等保持大鼠體溫維持在38~39°C。所有靜脈輸注藥物均由1位不參與后續(xù)動物復蘇的人員提前準備，2支注射器按給藥次序標上1、2。所有藥物在輸注前預熱至37°C。復蘇過程按照本研究團隊的協(xié)作模式[6]：操作者1負責脂肪乳劑及復蘇藥物的輸注；操作者2實施胸外按壓；操作者3在復蘇期維持氣道通暢，并評估RPP。實驗采取盲法，操作者均不知大鼠所處組別。實驗觀察20min，20min末靜脈注射空氣處死大鼠后留取標本。

圖1 大鼠心臟停搏復蘇操作流程

1.3 觀察指標 記錄兩組大鼠成功復蘇只數(shù)、復蘇成功后再死亡只數(shù)和20min復蘇期末存活只數(shù)。計算復蘇率、復蘇后死亡率和末期生存率。復蘇率=大鼠復蘇成功只數(shù)/大鼠總數(shù)；末期生存率=存活至20min復蘇末的大鼠只數(shù)/大鼠總數(shù)；復蘇后死亡率=復蘇成功后再死亡大鼠只數(shù)/復蘇成功只數(shù)。全程每隔2min記錄兩組大鼠的SBP、MAP、HR、RPP。記錄首次自主心跳時間、恢復自主循環(huán)時間（ROSC）及腎上腺素累計用量。首次自主心電活動時間為大鼠心臟停搏至出現(xiàn)第一個自主心跳的時間；ROSC時間為心臟停搏至RPP超過基礎值20%并維持1min后的時間。心臟停搏2min血氣分析及觀察期末的動脈血氣分析。

1.4 肺組織病理檢查 處死大鼠后開胸取右肺中葉，10%甲醛固定，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡下觀察，每個樣本隨機選取50個視野（400倍）。在每個視野中數(shù)出該視野的總肺泡數(shù)以及損傷的肺泡數(shù)。當一個肺泡中有滲出、多于2個炎癥細胞或者多于2個紅細胞，就定義這個肺泡為損傷肺泡[7]。計算得到每個視野下肺泡損傷的比率，即損傷肺泡率=損傷肺泡數(shù)/肺泡總數(shù)。

1.5 肺干濕重 處死大鼠后開胸取左肺組織，用0.9%氯化鈉溶液充分漂洗，濾紙吸干，稱重為濕重，60℃48h烘干稱重為干重，兩者之比為肺濕/干重比。

1.6 心肌組織及血液布比卡因濃度測定

1.6.1 樣品處理 各組均在觀察期末抽取3ml血液以及開胸后用剪刀剪取心尖組織。血液離心后取血漿與心尖組織立即置液氮中凍存，測定時取出。心尖組織稱重后置入研磨器，按10ml/g加入0.4mol/L的高氯酸，迅速研磨制成勻漿液。4 000r/min離心15min，取上清液，用2mol/L的氫氧化鉀將其pH值調(diào)至6.0~7.0，再次4 000r/min離心15min，取上清液用 0.22μm濾膜過濾即成測定樣品。血漿用2mol/L的氫氧化鉀將其pH值調(diào)至6.0~7.0，再次4 000r/min離心15min，取上清液用0.22μm濾膜過濾即成測定樣品。

1.6.2 測定方法及分析條件 采用高效液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法（LC/MS）[8]測定心肌組織中布比卡因濃度。質(zhì)譜條件：ESI（電噴霧離子源），正離子檢測，霧化氣壓力設為30 psi；干燥氣（N2）流速設為7 L/min，干燥氣溫度設為350℃。多反應監(jiān)測（MRM）方式定量，布比卡因m/z 289→140，裂解振幅電壓設為0.28V；利多卡因（內(nèi)標）285→86，裂解振幅電壓設為0.30V。色譜條件：柱溫30℃，流速0.3ml/min，色譜柱：Zorbax SB-C18（2.1mm× 150mm，5μm），流動相：甲醇-0.1%甲酸為55∶45（V/V），進樣量10μl。

1.7 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗計量資料是否呈正態(tài)分布。正態(tài)分布計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用Fisher精確概率法。整個實驗過程血流動力學參數(shù)采用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組大鼠體重、血流動力學和血氣分析的比較大鼠操作完畢平衡15min后測定基礎值。兩組大鼠體重、SBP、RPP、血氣分析基礎值差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組大鼠體重、血流動力學和血氣分析的比較

2.2 兩組大鼠復蘇結果 ALE組和DLE組各有10只和5只大鼠成功復蘇，復蘇率分別為100%、50%，ALE組復蘇率顯著高于DLE組（P=0.033）；發(fā)生復蘇后再死亡分別為0只和1只，復蘇后再死亡率為0%和20%（P=0.333）；20min復蘇期末存活分別存活10只、4只，存活率分別為100%和40%，ALE組復蘇期末存活率明顯高于DLE組（P=0.005）。ALE組和DLE組大鼠首個自主心跳出現(xiàn)時間分別為（98±24）s和（128±21）s，DLE組時間明顯長于ALE組（P＜0.01）。ALE和DLE兩組ROSC分別為（228±54）s、（275±89）s，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 兩組大鼠血流動力學參數(shù)的比較 存活至實驗終點大鼠整個過程血流動力學參數(shù)SBP和RPP情況如表2、3所示。復跳后，ALE組的SBP、RPP高于DLE組（P＜0.01）。

表2 兩組大鼠S B P的比較（m m H g）

表3 兩組大鼠R P P的比較（m m H g）

2.4 兩組大鼠血氣分析的比較 兩組大鼠心臟停搏后2min血氣分析結果見表4。結果發(fā)現(xiàn)，ALE組的pH值明顯高于DLE組（P＜0.01），ALE組的HCO3-顯著高于DLE組（P＜0.01）；兩組實驗終點末，即大鼠心臟停搏后20min血氣分析數(shù)值見表5，結果發(fā)現(xiàn)ALE組pH值明顯高于DLE組（P＜0.05）。

表4 兩組大鼠心臟停搏后2 m i n血氣分析結果的比較

表5 兩組大鼠心臟停搏后2 0 m i n血氣分析結果的比較

2.5 兩組大鼠肺組織干濕重比比較 ALE組和DLE組大鼠肺濕干比分別為5.8±0.5和6.9±1.3，ALE組大鼠肺濕干重比小于DLE組（P＜0.05）

2.6 兩組大鼠肺臟病理檢查 ALE組大鼠肺臟大體正常，沒有觀察到腫大和出血，光鏡下ALE組肺泡結構完整，肺泡壁完好，肺間質(zhì)沒有水腫，肺泡中基本沒有觀察到滲出的白細胞或紅細胞。DLE組大鼠肺泡結構均有不同程度的破壞。在肺間質(zhì)及肺泡中可見大量紅細胞滲出（圖2）。ALE、DLE肺泡損傷率分別為（29±22）%、（52± 18）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

圖2 兩組大鼠肺組織病理檢查所見（a：A L E組肺泡結構正常，H E染色，×2 0 0；b：A L E組沒有在肺泡觀察到白細胞或者紅細胞，H E染色，×4 0 0；c：D L E組肺泡結構基本正常，H E染色，×2 0 0；d：D L E組肺泡內(nèi)可見大量紅細胞的存在，H E染色，×4 0 0）

2.7 兩組大鼠心肌組織及血液布比卡因濃度的比較兩組大鼠心肌組織及血液布比卡因濃度見表6。心肌組織布比卡因濃度ALE組顯著低于DLE組（P＜0.05）。血液布比卡因濃度兩組未見統(tǒng)計學差異。

表6 兩組大鼠心肌組織及血液布比卡因濃度的比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在15mg/kg布比卡因致大鼠心臟停搏的復蘇模型中，脂肪乳劑單次推注后立即給予腎上腺素與脂肪乳劑推注后延遲1min給予腎上腺素比較，大鼠的復蘇率和存活率最好，肺出血最輕，心臟布比卡因濃度更低和擁有更好的內(nèi)環(huán)境參數(shù)。

在Hiller等[9]報道的大鼠在體實驗中，脂肪乳劑注射之后給予＞10μg/kg的腎上腺素會導致嚴重的肺水腫及酸中毒，對復蘇結果有害。所以本研究選用腎上腺素10μg/kg作為首次劑量，同時由于腎上腺素的半衰期為1min，筆者設置每隔2min追加腎上腺素5μg/kg，直到心臟復跳或觀察期末，從而避免腎上腺素對復蘇結果造成損害。采用布比卡因中毒劑量為15mg/kg，這個劑量比筆者以前報道布比卡因20mg/kg的中毒模型淺[6]。相應的復蘇率也從80%升到100%，20min存活率從76.7%升到100%。從實驗角度來看，實驗組高的復蘇率和存活率容易與對照組產(chǎn)生區(qū)別，從而節(jié)省樣本量。

靜脈用脂肪乳劑已被公認為是局麻藥所致的心臟毒性的有效解毒劑[10-11]。近期，Liu等[12]報道布比卡因中毒導致心臟停搏的離體心臟模型中，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素復蘇，復蘇后的血流動力學指標和冠脈灌流量均高于單純脂肪乳劑復蘇。動物實驗提示心臟停搏后使用脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素治療，其復蘇率優(yōu)于單一使用脂肪乳劑，其原因在于腎上腺素能縮短心臟復跳時間[13]，提高冠脈壓力[14]和降低心肌組織布比卡因濃度[15]，能更快的恢復自主循環(huán)。這些文獻均提示在布比卡因誘導的心臟毒性的復蘇中，脂肪乳劑聯(lián)合腎上腺素較單一使用脂肪乳劑應用更有效。

在本實驗中，脂肪乳劑后延遲給予腎上腺素大鼠的復蘇率和存活率均低于立即給予腎上腺素。腎上腺素基于其刺激β受體作用，具有加速心臟起搏的作用。這在本實驗中得到了印證：脂肪乳劑后延遲注射腎上腺素，大鼠的第1次自主心跳時間顯著延遲。同時還發(fā)現(xiàn)，2min血氣分析結果顯示，延遲給予腎上腺素組酸中毒較立即給予組的要嚴重。筆者猜測在延遲注射腎上腺素時，由于機體內(nèi)環(huán)境酸中毒顯著，腎上腺素不能發(fā)揮其縮短心臟復跳時間和提高冠脈壓力的優(yōu)勢。Jeung等[16]報道了心臟停搏救治中延遲注射腎上腺素將會導致腎上腺素喚醒血管張力的閾值增加，使得常規(guī)劑量的腎上腺素不能有效的增加血管張力，這與本研究結果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，延遲給予腎上腺素組肺出血嚴重，筆者認為復蘇大鼠的心臟復跳延遲和復跳后血流動力學差導致肺瘀血，肺瘀血增加了肺血管內(nèi)壓力，而肺血管內(nèi)壓力增加導致了肺出血，這也導致了嚴重的代謝性酸中毒。冠脈灌注壓=主動脈舒張壓-右房舒張壓，延遲給予腎上腺素組大鼠復蘇后動脈壓力低和右房壓高，這可致冠脈壓力低，不能將脂肪乳劑有效的帶入心肌組織，所以結果中發(fā)現(xiàn)延遲給予腎上腺素組復蘇末心臟布比卡因含量更高。

本研究尚存在以下不足：（1）冠脈壓力和流量在一定程度與復蘇的成功與否有關，而文獻也提出腎上腺素對心肺復蘇有效的主要因素是冠脈壓力，所以冠脈壓力和流量在心肺復蘇中非常重要，但本實驗沒有監(jiān)測。（2）脂肪乳劑注射后立即給予腎上腺素沒有發(fā)生嚴重的肺出血；同時，延遲注射腎上腺素發(fā)生了不同程度的肺出血現(xiàn)象，這是導致大鼠死亡的主要原因，但是本實驗并沒有研究為什么腎上腺素延遲使用對肺的損傷嚴重程度不同的機制。

綜上所述，在布比卡因導致的大鼠心臟停搏模型中，在脂肪乳劑之后延遲使用腎上腺素不利于復蘇，酸中毒和肺出血可能是導致復蘇率和存活率低的原因。進一步的研究需要做是延遲給予腎上腺素引起肺損傷的機制。

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Delayed injection of epinephrine is harmful in lipid-based resuscitation of bupivacaine-induced cardiac arrest in rats

JIN Zhousheng, XIA Fangfang,CHEN Hongfei,et al.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital,Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000,China

Cardiopulmonary resuscitation Bupivacaine Lipids Epinephrine

2 0 1 6-1 1-2 6）

（本文編輯：嚴瑋雯）

d o i：1 0.1 2 0 5 6/j.i s s n.1 0 0 6-2 7 8 5.2 0 1 7.3 9.1 5.2 0 1 6-1 9 7 2

溫州市科技局（Y 2 0 1 4 0 7 0 2）

3 2 5 0 0 0溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科

陳麗梅，E-m a i l：c h e n l i m e i 4 2 3@s i n a.c o m

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of epinephrine given at different time points on lipid-based resuscitation for bupivacaine-induced cardiac arrest in rats. Methods Twenty adult male Sprague-Dawley rats were subjected to bupivacaine-induced asystole;after 30%intralipid was given 1 min after cardiac arrest the rats were randomly divided into 2 groups with 10 animals in each:epinephrine was given immediately(ALE group)or 1 min after the initial bolus of intralipid administration(DLE group).Epinephrine was administered at regular intervals until return of spontaneous circulation(ROSC)or the end of a 20 minute-resuscitation period.Hemodynamic parameters were monitored,arterial blood gas was analyzed at 2 and 20 min after heart arrest,wet-to-dry lung weight ratio was calculated,and myocardial bupivacaine contents were measured. Results The survival rate of ALE group was significantly higher than that of DLE group (100%vs.40%,P=0.005).After ROSC,the rate pressure product(RPP)and systolic blood pressure(SBP)of group ALE were higher than those of DLE group(P＜0.05). Wet-to-dry lung weight ratio of DLE group was higher than the ALE(P＜0.001).The arterial blood pH of ALE group at 2 and 20 min after arrest was higher than that of DLE group(P＜0.05).The rate of damaged alveoli in ALE group was lower than that of DLE group (P＜0.001).The content of bupivacaine in cardiac tissue of ALE group was lower than that of DLE group(P=0.021). Conclusion In rat model of bupivacaine-induced cardiac arrest,delayed injection of epinephrine is harmful,it would reduce the success rate of resuscitation with lipid emulsion.