潘晨 彭聯(lián)威 鄒慧龍

克林霉素注射劑不良反應(yīng)的Meta分析

潘晨 彭聯(lián)威 鄒慧龍

目的 采用Meta分析評價克林霉素注射劑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)。方法 檢索《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》、維普資訊《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》、《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)信息系統(tǒng)》2009至2014年期間發(fā)表的有關(guān)克林霉素注射劑的不良反應(yīng)的報道，對納入的文獻進行評價，采用RevMan5.2軟件，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻中克林霉素注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率進行Meta分析。同時對不同適應(yīng)證（成人呼吸系統(tǒng)感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎），不同年齡（兒童≤15歲、成人≥16歲），不同劑型（鹽酸鹽、磷酸酯），不同劑量[＜20mg/（kg·d）、20～60mg/（kg·d）、＞60mg/（kg·d）]，不同療程（＜7d、7d、＞7d），不同合并用藥（阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥）的不良反應(yīng)發(fā)生率進行亞組分析。結(jié)果 符合標(biāo)準(zhǔn)的29篇文獻納入研究。Meta分析結(jié)果顯示，克林霉素注射劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.40，95%CI：0.32～0.50，P＜0.01）明顯低于對照組。在合并用藥中阿奇霉素亞組（OR=0.73，95%CI：0.43～1.23，P=0.23）中，治療組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，余合并用藥亞組、其余亞組中，克林霉素注射劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組。 結(jié)論 近幾年克林霉素注射劑應(yīng)用于感染性疾病時不良反應(yīng)發(fā)生率較高，特別是靜脈應(yīng)用時，臨床上應(yīng)引起重視，做到合理用藥。

克林霉素 不良反應(yīng) Meta分析 臨床隨機對照研究

克林霉素是林可霉素7位羥基被氯取代的衍生物，是廣譜抗生素。克林霉素注射劑包括鹽酸克林霉素注射劑和克林霉素磷酸酯注射劑等，隨著該藥物在臨床應(yīng)用的日益廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）的文獻報道也日益增多[1]。筆者對臨床應(yīng)用克林霉素注射劑的不良反應(yīng)進行Meta分析，分析導(dǎo)致不良的可能原因，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 以“克林霉素”為題名或關(guān)鍵詞，檢索國內(nèi)3個主要的中文數(shù)據(jù)庫:《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》、維普資訊《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》、《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)信息系統(tǒng)》，初步篩選2009至2014年有關(guān)克林霉素注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的臨床研究文獻。由2位研究者分別獨立對檢索到的文獻進行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以靜脈注射為給藥方式；（2）治療組干預(yù)措施為克林霉素注射劑的臨床隨機對照試驗；（3）設(shè)置對照治療或其他針對性治療組，組間均衡性較好，具有可比性；（4）設(shè)有不良反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）克林霉素非靜脈注射途徑給藥；（2）無法判斷不良反應(yīng)歸屬的；（3）非前瞻性或前瞻性單臂研究；（4）雖為隨機對照試驗單采用自身對照組。

1.2 資料提取和文獻質(zhì)量評價 由2位研究者分別獨立進行資料的提取，按照預(yù)先制定的資料提取表提取以下內(nèi)容:（1）一般資料，包括作者、發(fā)表年份、年齡等;（2）研究設(shè)計：研究類型、隨機方法、是否采用盲法、失訪與意向性分析等；（3）研究特征：包括適應(yīng)證、用藥劑量及療程、干預(yù)措施、不良反應(yīng)的例數(shù)、不良反應(yīng)的癥狀等。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法，用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表對納入研究文獻質(zhì)量進行評價[2]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件。首先進行異質(zhì)性檢驗，采用I2檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，表明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析（FEM）；若P＜0.10，I2＞50%，表明有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析（REM）。結(jié)果的穩(wěn)定性采用敏感性分析，采用Z檢驗比較治療組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在統(tǒng)計學(xué)差異。采用漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚，并對年齡亞組（小兒≤15歲、成人≥16歲），劑量亞組[＜20mg/（kg·d）、20~60mg/（kg·d）、＞60mg/（kg·d）]，劑型亞組（鹽酸鹽、磷酸酯），適應(yīng)證亞組（成人呼吸系統(tǒng)感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎），合并用藥亞組（阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥）、療程亞組（＜7d、7d、＞7d）進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況 初步檢索到文獻1 626篇（萬方數(shù)據(jù)庫638篇，維普數(shù)據(jù)庫623篇，CNKI數(shù)據(jù)庫365篇），根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入29篇文獻[3-31]?；颊吖? 581例，其中克林霉素注射劑組1 318例，對照組1 263例。見表1、2。

2.2 納入文獻質(zhì)量評估[32]隨機方法：29篇不清楚；分配隱藏：29篇未隱藏；盲法：29未采用盲法；描述失訪: 29篇均未描述失訪；基線情況：29篇基線有可比性。所有納入文獻的質(zhì)量均為C。

2.3 發(fā)表偏倚 按入選文獻的報道數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，圖形以O(shè)R值0.40為中心，大樣本主要集中在中上側(cè)，基本對稱分別，小樣本主要集中在左下側(cè)，根據(jù)漏斗圖顯示可能存在發(fā)表偏倚。見圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 克林霉素注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率 Meta分析結(jié)果顯示不存在異質(zhì)性（P＞0.10，I2=22%），采用固定效應(yīng)模型分析，所有樣本的合并OR值為0.40（95%CI：0.32~0.50），菱形處于中間線左側(cè)。經(jīng)Z檢驗，治療組和對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖2。

2.4.2 克林霉素注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率亞組的Meta分析

2.4.2.1 不同適應(yīng)證的亞組分析 對納入文獻進行歸類，成人呼吸系統(tǒng)感染5篇，小兒及兒童支原體肺炎9篇，盆腔炎11篇，產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎3篇，其他適應(yīng)證1篇（未進行分析）。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.44（95%CI：0.25~0.78）、0.50（95%CI：0.33~ 0.77）、0.38（95%CI：0.27~0.52）、0.22（95%CI：0.10~0.51）。經(jīng)Z檢驗，成人呼吸系統(tǒng)感染、小兒及兒童支原體肺炎、盆腔炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.2 不同年齡發(fā)熱亞組分析 對納入文獻進行歸類，小兒（≤15歲）8篇，成人（≥16歲）19篇，未報道2篇。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.52（95%CI：0.33~0.80）、0.37（95%CI：0.28~0.48）。經(jīng)Z檢驗，小兒（≤15歲）、成人（≥16歲）亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.3 不同劑型的亞組分析 對納入文獻進行歸類，鹽酸鹽10篇，磷酸酯12篇，未報道7篇。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.41（95%CI：0.29~ 0.57）、0.30（95%CI：0.20~0.45）。經(jīng)Z檢驗，鹽酸鹽、磷酸酯亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.4 不同劑量的亞組分析 對納入文獻進行歸類，≤20mg/（kg·d）13篇、20~60mg/（kg·d）11篇、≥60mg/（kg·d）4篇，未報道1篇。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.40（95%CI：0.29~0.54）、0.45（95% CI：0.30~0.68）、0.41（95%CI：0.22~0.78）。經(jīng)Z檢驗，≤20mg/（kg·d）、20~60mg/（kg·d）、≥60mg/（kg·d）亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

表1 納入M e t a分析的臨床研究概況

2.4.2.5 不同療程的亞組分析 對納入文獻進行歸類，＜7d 6篇，7d 11篇，＞7d 8篇，未報道4篇。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.49（95%CI：0.28~0.85）、0.31（95%CI：0.22~0.42）、0.59（95%CI：0.39~ 0.90）。經(jīng)Z檢驗，＜7d、7d、＞7d亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4.2.6 不同合并用藥的亞組分析 對納入文獻進行歸類，阿奇霉素6篇，慶大霉素9篇，無合并用藥11篇，其他合并用藥3篇。各亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率的合并OR值分別為0.73（95%CI：0.43~1.23）、0.31（95%CI： 0.21~0.47）、0.36（95%CI：0.25~0.50）。經(jīng)Z檢驗，阿奇霉素、慶大霉素、無合并用藥亞組的研究中，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

3 討論

克林霉素注射劑不良反應(yīng)的報道較多，其不良反應(yīng)常見皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功能下降、手腳抽搐等[33]，可累及皮膚及其附件、胃腸道系統(tǒng)、中樞級外周神經(jīng)系統(tǒng)等[34-35]。本文對2009至2014年有關(guān)克林霉素注射劑不良反應(yīng)的文獻進行了Meta分析，較為全面地了解了國內(nèi)克林霉素注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

本文所納入的29個研究，均未明確描述隨機方法，未描述是否分配隱藏且未使用盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚。29個研究均存在失訪，可能存在失訪偏倚。本研究所納入資料均為已發(fā)表文獻，缺乏未發(fā)表的資料等證據(jù)，或者陰性結(jié)果的文章不易發(fā)表，可能存在發(fā)表偏倚。本研究通過作漏斗圖也證實，研究結(jié)果的分布呈偏態(tài)，存在一定的發(fā)表偏倚。敏感性分析:在排除2個低質(zhì)量研究后，與未排除前的Meta分析結(jié)果進行比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，提示系統(tǒng)評價得出的結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)論可信。

表2 納入M e t a分析的不良反應(yīng)概況

圖1 克林霉素注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的M e t a分析漏斗圖

為了更全面的認(rèn)識克林霉素注射劑的不良反應(yīng)情況，本研究對克林霉素注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率進行了Meta分析，同時分別從對不同適應(yīng)證、不同發(fā)表年份、不同年齡、不同劑量、不同療程、不同對照措施、是否合并用藥等方面進行分析。結(jié)果顯示，應(yīng)用克林霉素注射劑進行治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其它治療措施。亞組分析的結(jié)果顯示，在合并用藥中阿奇霉素亞組（OR=0.73，95%CI：0.43，1.23，P=0．23）中，治療組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與阿奇霉素注射劑自身產(chǎn)生的不良反應(yīng)有關(guān)，與合并用藥亞組、適應(yīng)證各亞組、發(fā)表年份各亞組、年齡各亞組、劑型各亞組、劑量各亞組、療程各亞組、對照措施各亞組中，克林霉素注射劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組。本文對克林霉素注射劑已發(fā)表的不良反應(yīng)報道，嘗試用Meta分析法對其不良反應(yīng)加以評價，以期為該抗生素安全性再評價的研究以及臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。但由于本文納入文獻質(zhì)量評定均非屬A級，故綜合分析認(rèn)為其結(jié)論精確性尚需更高質(zhì)量的臨床研究予以證實。

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率的M e t a分析森林圖

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Adverse effects of clindamycin injection:a meta-analysis

PAN Chen,PENG Lianwei,ZHOU Huiliong.Department of Pharmacy, Lishui People’s Hospital,Zhejiang 323000,China

Clindamycin injection Adverse reaction Meta analysis Randomized controlled clinical study

2 0 1 6-0 7-2 8）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

d o i:1 0.1 2 0 5 6/j.i s s n.1 0 0 6-2 7 8 5.2 0 1 7.3 9.1 5.2 0 1 6-1 1 6 6

2 0 1 3年浙江省藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專項科研資助項目（2 0 1 3 Z Y Y 1 8）

3 2 3 0 0 0 麗水市人民醫(yī)院藥學(xué)部（潘晨、鄒慧龍）；山東中醫(yī)藥大學(xué)（彭聯(lián)威）

潘晨，E-m a i l：p a n 8 c h e n@q q.c o m

【 Abstract】 Objective To evaluate the adverse effects of clindamycin injection by meta-analysis. Methods The databases of CNKI,VIP and Wanfang were searched for randomized controlled clinical trials related to clindamycin injection, which were published between 2009 and 2014.Revman5.2 software was used to conduct meta-analysis for the rate of adverse reaction of clindamycin injection.Meanwhile,adverse effects were analyzed by stratification of different indications(adult respiratory system infection,children mycoplasma pneumonia,pelvic inflammatory disease,postpartum endometritis),different ages (＜16 years and ≥16 years),different dosage forms (hydrochloride,phosphate),different doses (≤20 mg/kg·d, 20-60mg/kg·d,＞60 mg/kg·d),different course of treatment(＜7d,=7d,＞7d)and different combinations of drugs(azithromycin, gentamicin,no combined medication). Results Twenty nine studies involving 2581 patients were included in the analysis, patients treated with azithromycin,penicillin and levofloxacin served as the control group.The main adverse reactions were rash, nausea,vomiting,abdominal pain,diarrhea,liver dysfunction,hand and foot twitching.Meta analysis results showed that the overall rate of adverse reaction in clindamycin injection group was 10.85%and that in control group was 23.04%(OR=0.40, 95%CI:0.32～0.50,P＜0.01).There was no significant difference in adverse effects between clindamycin group and control group in combination with azithromycin(OR=0.73,95%CI:0.43～1.23,P=0.23).The adverse effect rates of clindamycin group were all lower than those of control group in other stratification subgroups. Conclusion Clindamycin injection is used in infectious diseases with low incidence of adverse reactions and good safety.