王洪梅 賴翔宇 白 浩

(重慶市腫瘤研究所/醫(yī)院/癌癥中心，沙坪壩400030)

不同劑量賽妥珠單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的系統(tǒng)評價

王洪梅 賴翔宇 白 浩

(重慶市腫瘤研究所/醫(yī)院/癌癥中心，沙坪壩400030)

目的：探究不同劑量賽妥珠單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效性及安全性。方法：計算機檢索Pubmed、Medline、Embase、The Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于不同劑量賽妥珠單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的隨機對照研究(Randomized controlled trials，RCTs)，檢索時限均為建庫至2015年3月。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入6篇文獻(xiàn)、4項研究，納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較高，本meta分析結(jié)果顯示不同劑量CZP在改善類風(fēng)濕患者病情的療效(ACR20、ACR50、ACR70)，關(guān)節(jié)疾病活動性評分，患者對疾病活動性評價指標(biāo)(HAQ- DI、關(guān)節(jié)疼痛、疲勞)，輕度、中度、重度不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：不同劑量CZP治療RA具有相同的治療效果，短期安全性相似，不同劑量CZP長期療效及安全性有待于進(jìn)一步研究證實。

類風(fēng)濕，關(guān)節(jié)炎；賽妥珠；劑量；meta分析

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)作為最常見的以慢性滑膜炎為臨床表現(xiàn)的自身免疫疾病，其致殘率較高，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥雖然對RA患者有一定的療效，但都伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。TNF- α為RA病情進(jìn)展過程中重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在軟骨基質(zhì)降解、炎癥反應(yīng)及滑膜細(xì)胞增殖中起重要的作用[3]。TNF- α抑制劑如英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達(dá)木單抗(Adalimumab)等治療RA的有效性和安全性已有大量研究證實[4]。賽妥珠單抗(Certolizumab pegol,CZP)作為一種新型的TNF- α抑制劑已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病中如克羅恩病。不同于其他TNF- α抑制劑，CZP由人源單價體Fab抗體與聚乙二醇共價結(jié)合而形成，與聚乙二醇的結(jié)合使其擁有較長半衰期。其不含F(xiàn)c片段，不能錨定補體及誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的程序性死亡，也不能引起抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[5]。目前已有許多研究對不同劑量的CZP聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療RA的有效性和安全性做了評估，本研究擬用循證醫(yī)學(xué)的方法和思路綜合目前已發(fā)表的研究成果，對不同劑量的CZP的有效性和安全性作合理的評估，旨在為活動性RA的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Medline、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中關(guān)于CZP治療RA的隨機對照研究(RCT)，檢索時限均為建庫至2015年3月，檢索中文檢索詞為“類風(fēng)濕”、“賽妥珠”，英文檢索詞為“rheumatoid arthritis OR RA”，“Certolizumab pegol OR CZP”，檢索語言限定為中文和英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機對照研究(RCT)；(2)納入對象：確診為RA的患者、18歲以上；(3)干預(yù)措施：不同劑量CZP聯(lián)合或不聯(lián)合MTX治療RA；(4)評價治療：美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制定的RA緩解標(biāo)準(zhǔn)，ACR20(療效緩解20%)，ACR50，ACR70，以紅細(xì)胞沉降率(ESR)為基礎(chǔ)的28 個關(guān)節(jié)疾病活動性指數(shù)(DAS- 28)，關(guān)節(jié)疼痛，健康評估問卷功能障礙指數(shù)(HAQ- DI)，疲勞評定，不良反應(yīng)等。不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的研究予以排除。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由兩名評價員獨立按照檢索策略、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，對于存在爭議的文獻(xiàn)則由兩名評價員討論解決。文獻(xiàn)中缺失的信息資料通過聯(lián)系第一作者加以完善。采用Jadad評分量表對納入所有RCT進(jìn)行質(zhì)量評估。標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機序列的產(chǎn)生、盲法的實施、隨機化隱藏、撤出及退出的理由等4個方面。滿分7分，大于3分則為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計分析 兩名評價員對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獨立進(jìn)行資料提取，意見不同通過討論解決，提取資料包括納入對象的基線資料、文獻(xiàn)一般信息資料、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行評估，計量資料則采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行評估。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(以P=0.1為異質(zhì)性閾值)和I2檢驗(以I2=50%為異質(zhì)性閾值)，若各研究不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機效應(yīng)模型，并對其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索出260篇相關(guān)英文文獻(xiàn)，未檢索出相關(guān)中文文獻(xiàn)，全面篩查后最終納入6篇文獻(xiàn)[6- 11]，4項研究，其中Strand等[9]和Smolen等[8]為同一研究，Strand等[7]和Keystone等[6]為同一研究，因以上文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)不同，故4篇文獻(xiàn)均可納入。共納入1 851例RA患者，主要結(jié)局指標(biāo)包括ACR20、ACR50、ACR70、不良反應(yīng)等，隨訪時間包括12、16、24、52周。納入所有研究均采用不同劑量CZP聯(lián)合MTX治療RA患者，納入文獻(xiàn)均屬高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

Tab.1 Basic characteristics of included literature

IncludedliteratureGroupsNumberAge(years)Man/WomanCourse(years)Follow-uptimeStatisticalindicatorsJadadscoreKeystone2008CZP200mg+MTX39351.4±11.669/3246.1±4.224weeks,52weeksACR20,ACR50,ACR70,DAS-28,Adversereac-tions5CZP400mg+MTX39052.4±11.764/3266.2±4.4Placebo+MTX19952.2±11.232/1676.2±4.4Smolen2009CZP200mg+MTX24652.2±11.140/2066.1±4.124weeksACR20,ACR50,ACR70,DAS-28,Adversereactio-ns,HAQ-DI4CZP400mg+MTX24651.9±11.854/1926.5±4.3Placebo+MTX12751.5±11.820/1075.6±3.9Strand2009CZP200mg+MTX39352.4±11.769/3246.1±4.224weeks,52weeksHAQ-DI,Jointpain,fa-tigue5CZP400mg+MTX39051.4±11.664/3266.2±4.4Placebo+MTX19952.2±11.232/1676.2±4.4Strand2011CZP200mg+MTX24651.9±11.840/2066.1±4.124weeksHAQ-DI,Jointpain,fa-tigue4CZP400mg+MTX24652.2±11.154/1926.5±4.3Placebo+MTX12751.5±11.820/1075.6±3.9Yamamoto2014CZP200mg+MTX8255.4±10.313/695.6±4.212weeks,24weeksACR20,ACR50,ACR70,Adversereactions5CZP400mg+MTX8550.6±11.416/696.0±3.9Placebo+MTX7751.9±11.111/665.8±4.1Furst2015CZP200mg+MTX7055.6±10.721/495.9±4.216weeksACR20,ACR50,ACR70,fatigue5CZP400mg+MTX7053.1±13.812/586.4±4.7Placebo+MTX6951.5±13.213/566.5±4.6

2.2 系統(tǒng)評價結(jié)果

2.2.1 不同劑量CZP治療效果評估 200 mg CZP與400 mg CZP相比，12、16、24周在ACR20方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，12、16、24周在ACR50方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，12、16、24周在ACR50方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2～4。2.2.2 DAS- 28(ESR)與基線資料變化評估 200 mg CZP與400 mg CZP相比，16、24、52周在DAS- 28(ESR)與基線資料變化值方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表5。

2.2.3 RA患者對疾病活動性評價指標(biāo) 200 mg CZP與400 mg CZP相比，24周在RA患者HAQ- DI改善達(dá)到最小臨床意義變化值(MCIDs)的患者數(shù)量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，16、24、52周在RA患者關(guān)節(jié)疼痛改善達(dá)到MCIDs的患者數(shù)量方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，16、24、52周在RA患者疲勞改善達(dá)到MCIDs的患者數(shù)量方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見圖1、表6、7。

2.2.4 安全性評價 200 mg CZP與400 mg CZP相比，在輕度不良反應(yīng)、中度及重度不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表8。

表2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者ACR20系統(tǒng)評價結(jié)果

Tab.2 Systematic review of ACR20 in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)P12weeks1[10]63826685fixed0.99(0.84,1.17)0.9016weeks1[11]47704569fixed1.03(0.81,1.31)0.8124weeks3[6,8,10]4327214407210.890fixed0.98(0.90,1.07)0.68

表3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者ACR50系統(tǒng)評價結(jié)果

Tab.3 Systematic review of ACR50 in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)P12weeks1[10]34824485fixed0.80(0.58,1.11)0.1916weeks1[11]35703669fixed0.96(0.69,1.33)0.8024weeks3[6,8,10]2717212837210.850fixed0.96(0.84,1.09)0.53

表4 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者ACR70系統(tǒng)評價結(jié)果

Tab.4 Systematic review of ACR70 in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)P12weeks1[10]17226685fixed0.80(0.46,1.40)0.4316weeks1[11]21264569fixed0.80(0.50,1.27)0.3424weeks3[6,8,10]1471284407210.410fixed1.15(0.93,1.42)0.20

表5 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者DAS- 28(ESR)變化值系統(tǒng)評價結(jié)果

Tab.5 Systematic review of DAS- 28(ESR) change in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPN400mgCZPNStatisticalmodelCombinedeffectMD(95%CI)P16weeks1[11]7069fixed0.24(-0.17,0.65)0.2524weeks1[8]246246fixed0.19(-0.05,0.43)0.1252weeks1[6]393390fixed0.10(-0.09,0.29)0.30

表6 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛評價

Tab.6 Systematic review of joint pain in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)P16weeks1[11]44406969fixed1.08(0.83,1.42)0.5624weeks2[7,9]3506393796360.990fixed0.92(0.84,1.01)0.0852weeks1[7]204393211390fixed0.96(0.84,1.09)0.54

表7 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疲勞評定系統(tǒng)評價

Tab.7 Systematic review of fatigue in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)P16weeks1[11]46704069fixed1.39(0.70,2.76)0.3524weeks2[7,9]3556393566360.2526%fixed0.98(0.79,1.23)0.8852weeks1[7]192393190390fixed1.01(0.76,1.33)0.97

表8 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不良反應(yīng)系統(tǒng)評價

Tab.8 Systematic review of adverse reactions in patients with rheumatoid arthritis

StatisticalindicatorsNumberofincludedliteratures200mgCZPnN400mgCZPnNHeterogeneitytestPI2StatisticalmodelCombinedeffectRR(95%CI)PSevereadversereactions3[6,8,10]2297222187200.690fixed1.05(0.90,1.22)0.52Severeadversereactions3[6,8,10]1387221317200.560fixed1.05(0.85,1.30)0.64Severeadversereactions4[6,8,10,11]34792327890.520fixed1.06(0.66,1.70)0.82

圖1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者HAQ- DI系統(tǒng)評價結(jié)果Fig.1 Systematic review of HAQ- DI in patients with rheumatoid arthritis

3 討論

TNF- α為炎癥和免疫應(yīng)答的常見的細(xì)胞因子，RA患者關(guān)節(jié)腔滑膜液中TNF- α水平較高，在關(guān)節(jié)滑膜的炎癥進(jìn)展及軟骨破壞中有著重要的作用[12]。通過抑制TNF- α的表達(dá)能有效緩解RA患者的疾病的活動性，TNF- α抑制劑是目前治療RA的一個重要的方向[13]。國內(nèi)外有大量研究表明RA患者早期應(yīng)用TNF- α抑制劑可有效緩解病情進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)功能，MTX與TNF- α抑制劑合用的治療效果要優(yōu)于MTX單藥治療[14]。CZP作為一種新型的TNF- α抑制劑已被逐漸應(yīng)用于臨床如克羅恩病的治療，近年來有許多研究發(fā)現(xiàn)CZP對RA有良好的治療效果，短期安全性較高。為探究CZP治療RA的最佳劑量，本系統(tǒng)評價納入4項隨機對照研究共6篇文獻(xiàn)，均為高質(zhì)量研究，各研究間具有基線可比性。

Meta分析結(jié)果顯示200 mg CZP和400 mg CZP在改善類風(fēng)濕患者病情的療效(ACR20、ACR50、ACR70)，關(guān)節(jié)疾病活動性評分DAS- 28(ESR)，患者對疾病活動性評價指標(biāo)(HAQ- DI、關(guān)節(jié)疼痛、疲勞)及不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明了不同劑量的CZP治療RA的有效性和安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，單純增加CZP給藥劑量并不能增加CZP的治療效果，高劑量CZP治療RA時不良反應(yīng)的發(fā)生率與低劑量CZP相近。本研究納入的研究間同質(zhì)性較好，但仍存在以下不足：(1)僅納入4項研究，且樣本容量較??；(2)納入研究隨訪時間較短，最長隨訪時間為52周，不同劑量的CZP長期療效和安全性有待于進(jìn)一步研究；(3)部分結(jié)局指標(biāo)由于數(shù)據(jù)不足無法進(jìn)行meta分析，如簡化疾病活動指數(shù)(SADI)、臨床疾病活動指數(shù)(CAID)等；(4)部分研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整，需要統(tǒng)計計算后得出統(tǒng)計值后系統(tǒng)評價；(5)所有研究均存在的發(fā)表偏倚等。

盡管不同劑量的CZP治療RA時其不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TNF- α抑制劑可引起嚴(yán)重的心血管疾病、敗血癥或感染，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。使用TNF- α抑制劑治療的RA患者易產(chǎn)生嚴(yán)重感染，因此對于CZP治療過程中新發(fā)感染的患者應(yīng)予以密切監(jiān)測。在使用CZP治療前，醫(yī)生和患者均需要權(quán)衡利弊，同時RA患者必須嚴(yán)格在醫(yī)生指導(dǎo)和監(jiān)督下使用。

綜上所述，本meta分析結(jié)果顯示不同劑量的CZP治療RA具有相同的治療效果，短期安全性相似。鑒于本meta分析的局限性，建議進(jìn)一步開展高質(zhì)量、長時間隨訪的隨機對照研究，對不同劑量的CZP治療RA的長期有效性和安全性作更深入的評估，為RA患者提供最佳的治療方案。

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[收稿2016- 11- 19 修回2017- 12- 29]

(編輯 張曉舟)

Efficacy and safety about two dosing regimens of Certolizumab pegol in treatment of rheumatoid arthritis:a meta- analysis

WANG Hong- Mei，LAI Xiang- Yu,BAI Hao.

Chongqing Cancer Institute & Hospital & Cancer Center，Shapingba 400030，China

Objective:To explore the efficacy and safety about two dosing regimens of Certolizumab pegol in patients with rheumatoid arthritis.Methods: Such databases as Pubmed,Medline,Embase,The Cochrane Library,WANFANG,CNKI,Science,CBM and VIP were searched from their establishment to March 2015 for collecting the randomized controlled trials comparing different dosing regimens of Certolizumab pegol in the treatment of RA.The meta- analysis was undertaken using RevMan5.3 for Windows.Results: Six publications and four researches met the inclusion criteria with high quality.The ACR20,ACR50,ACR70 response rates,and physical function were no significant difference among two dosing regimens of Certolizumab pegol.The difference were not statistically significant associated with reduction in Disease Activity Score in 28 joints- Erythrocyte sedimentation rate,arthritis pain,and fatigue.There were no significant differences of incidence of treatment- related adverse events between two groups.Conclusion: 200 mg CZP and 400 mg CZP were comparable for maintaining clinical response in the treatment of RA.More large- scale RCTs are needed to evaluate the long- term efficacy and safety about different dosing regimens of CZP in the treatment of RA.

Rheumatoid arthritis;Certolizumab pegol;Dose;Meta- analysis

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.019

王洪梅(1982年-)，女，主管藥師，主要從事腫瘤、自生免疫性疾病等藥物治療方面的研究，E- mail：31767834@qq.com。

及指導(dǎo)教師：賴翔宇(1986年-)，男，碩士，藥師，主要從事腫瘤、自生免疫性疾病等藥物治療方面研究，E- mail：510327039@qq.com。 白 浩(1986年-)，男，碩士，藥師，主要從事腫瘤相關(guān)臨床藥物治療方面的研究，E- mail:474027594@qq.com。

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