周新浪 陳達開 林治甌 何 飛

(溫州巿中西醫(yī)結合醫(yī)院心內科，浙江 溫州 325000)

老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini評分的變化

周新浪 陳達開 林治甌 何 飛

(溫州巿中西醫(yī)結合醫(yī)院心內科，浙江 溫州 325000)

目的 探討老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者的血清核因子(NF)- κB、YKL- 40水平和Gensini評分的變化。方法 單純不穩(wěn)定型心絞痛患者79例作為A組，66例不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者作為B組，同期體檢健康者75例作為對照組(C組)。檢測各組的血脂、血糖、血清NF- κB、YKL- 40、超敏C反應蛋白(hs- CRP)水平；采用Gensini積分評價冠狀動脈病變程度。結果 B組的空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)高于C組(t=17.901，14.467)，A組、B組hs- CRP水平均高于C組(t=25.321、4.782，P均<0.05)；B組的FPG、HbA1c、hs- CRP高于A組(t=13.987，13.198，27.094，P均<0.05)。A組、B組NF- κB(t=14.728，21.426)、YKL- 40(t=30.757，32.825)水平均高于C組(P均<0.05)；B組的NF- κB、YKL- 40水平和Gensini積分均高于A組(t=9.759、5.604、5.347，P均<0.05)。Spearman相關分析結果表明，不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清NF- κB水平與hs- CRP、YKL- 40水平、Gensini積分均呈正相關(P均<0.05)；血清YKL- 40水平與hs- CRP、Gensini積分均呈正相關(r=0.627、0.580，P<0.05)。結論 血清NF- κB、YKL- 40水平檢測可用于診斷老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病，具有較高的臨床應用價值。

不穩(wěn)定型心絞痛；2型糖尿??；核因子- κB；YKL- 40；Gensini評分

老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者的冠狀動脈病變彌漫，比穩(wěn)定型心絞痛更為嚴重。老年2型糖尿病患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化的主要誘因是血壓升高、血管內皮受損、血脂紊亂、高凝狀態(tài)和血小板功能異常等，如果老年2型糖尿病患者的血糖控制不穩(wěn)，血糖長期處于較高水平，會使糖基化終末產(chǎn)物明顯增多，則炎癥反應和氧化應激反應進一步加劇，因而老年2型糖尿病患者的冠狀動脈病變進展更迅速〔1，2〕。多種炎癥反應因子在冠心病患者體內的水平明顯升高，如白細胞介素- 6、超敏C反應蛋白(hs- CRP)、腫瘤壞死因子- α等。核因子(NF)- κB參與多種炎癥反應相關基因的表達調控，能調節(jié)多種疾病的生理和病理過程，包括動脈粥樣硬化〔3，4〕。YKL- 40又名人軟骨糖蛋白(HCgp)- 39，是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥蛋白，在冠心病動脈粥樣硬化斑塊中的表達量異常升高，YKL- 40與冠心病患者動脈粥樣硬化斑塊的形成與進展過程有關〔5，6〕。本文觀察老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者的血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini評分改變。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月溫州巿中西醫(yī)結合醫(yī)院心內科收治的老年不穩(wěn)定型心絞痛145例，男84例，女61例；年齡70～93〔平均(78.5±6.4)〕歲。病例均因胸痛、胸悶等原因入院，行冠狀動脈造影，結合臨床癥狀和病史確診，均符合2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《冠心病診斷與治療》中的不穩(wěn)定型心絞痛臨床診斷標準，冠狀動脈造影顯示至少存在1支冠脈管腔直徑狹窄程度>50%。其中，66例合并2型糖尿病，均符合美國糖尿病學會制定的《糖尿病的診斷與分類》中的2型糖尿病診斷標準。將單純不穩(wěn)定型心絞痛患者79例作為A組，將66例不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者作為B組，另選擇同期體檢健康者75例作為對照組(對照組)。A組和B組均排除惡性腫瘤、心功能不全、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、精神病等?；颊呔橥?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會通過。各組之間的性別、年齡、血壓、體質量指數(shù)(BMI)等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 檢測方法 各組清晨空腹采集靜脈血4 ml，經(jīng)3 000 r/min離心15 min后分離得到血清。采用RLMax型全自動生化分析儀(德國西門子公司)測定受試者的血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)、空腹血糖(FPG)水平。采用免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用膠體金免疫層析技術檢測血清hs- CRP水平。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清NF- κB、YKL- 40水平，儀器為NDM- 9602G型全自動酶標分析儀(北京普朗新技術有限公司)，所用試劑為美國R&D公司產(chǎn)品。所有試劑均在有效期內使用，嚴格按照說明書步驟進行所有操作。

1.3 冠狀動脈病變程度 采用美國心臟病協(xié)會制定的Gensini積分評價冠狀動脈病變程度〔7〕。根據(jù)冠狀動脈血管圖像，狹窄程度≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～ 99%計16分，閉塞(100%)計32分，Gensini積分為各分支積分的總和。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行t檢驗，血清NF- κB、YKL- 40水平與其他檢測指標的相關性采用Spearman相關分析。

2 結 果

2.1 各組血脂、血糖、hs- CRP水平比較 各組TG、TC、LDL- C、HDL- C水平差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；B組FPG、HbA1c明顯高于C組(t=17.901，14.467，均P<0.05)，A組、B組hs- CRP水平均明顯高于C組(t=25.321、4.782，P均<0.05)；B組FPG、HbA1c、hs- CRP明顯高于A組(t=13.987、13.198、27.094，P均<0.05)。見表1。

表1 各組血脂、血糖、hs- CRP水平比較

與C組比較：1)P<0.05；與A組比較：2)P<0.05，下表同

2.2 各組血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini積分比較 A組、B組NF- κB(t=14.728，21.426)、YKL- 40(t=30.757，32.825)水平均明顯高于C組(P均<0.05)；B組的NF- κB、YKL- 40水平和Gensini積分均明顯高于A組(t=9.759、5.604、5.347，P均<0.05)。見表2。

表2 各組血清NF- κB、YKL- 40水平和Gensini積分比較

2.3 NF- κB、YKL- 40水平與其他指標的相關性 不穩(wěn)定型心絞痛患者血清NF- κB水平與hs- CRP、YKL- 40水平、Gensini積分均呈正相關(r=0.478、0.747、0.552，P均<0.05)，與TG、TC、LDL- C、HDL- C、FPG、HbA1c水平均無相關性(r=0.796、0.971、0.693、0.767、0.545、0.492，P均>0.05)；不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清YKL- 40水平與hs- CRP、Gensini積分均呈正相關(r=0.627、0.580，P<0.05)，與TG、TC、LDL- C、HDL- C、FPG、HbA1c水平均無相關性(r=0.897、0.672、0.549、0.433、0.397、0.665，P均>0.05)。

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛作為冠心病的一種臨床類型，是由于動脈粥樣硬化導致的，其發(fā)病因素較為復雜，其發(fā)病與進展是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的綜合結果。老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者出現(xiàn)冠狀動脈病變的時間更早，程度更重，預后較差，這是由于持續(xù)高血糖水平、胰島素抵抗、凝血功能障礙、血脂紊亂、血管平滑肌功能不全、血管內皮功能受損、慢性全身低炎癥反應、氧化應激反應等因素造成的〔7〕。其中，炎癥反應是影響不穩(wěn)定型心絞痛和2型糖尿病發(fā)病與進展的最重要因素之一。

動脈粥樣硬化不僅是一種脂質沉積導致的慢性疾病，炎癥反應和多種炎癥因子也在動脈粥樣硬化的發(fā)病與進展過程中發(fā)揮關鍵的作用。由于檢驗方法的長足進步，血清hs- CRP水平可以準確地檢測出來，臨床研究發(fā)現(xiàn)hs- CRP水平的異常升高和冠狀動脈事件、腦卒中和周圍血管疾病有相關性，可作為獨立危險因素用于預測多種心血管疾病，如急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心臟支架置入術后事件等〔1〕。本文結果表明，不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs- CRP水平顯著高于健康人群，而不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病患者血清hs- CRP水平顯著高于單純不穩(wěn)定型心絞痛患者。因此，炎癥標志物hs- CRP同樣可作為血栓形成疾病、動脈粥樣硬化標志物，其在不穩(wěn)定型心絞痛的診治中受到更多重視。

NF- κB是機體炎癥反應信號轉導途徑的樞紐，處于核心地位，其激活后可引起多種炎癥因子水平的明顯升高，從而導致機體的正反饋調節(jié)，表現(xiàn)出急慢性炎癥反應。在健康人群體內，NF- κB會和其抑制物IκB相互結合，形成無活性復合物存在于細胞質內，從而并不作用于機體。然而在疾病的刺激和外界刺激等作用下，無活性復合物會發(fā)生解離，NF- κB得以激活并進入細胞核內，它與靶序列結合，可在轉錄過程中調控多種炎癥因子的表達水平，參與多種疾病的病理過程〔8〕。本文結果表明，NF- κB在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并在合并2型糖尿病患者中的作用更強。研究表明在人類動脈粥樣硬化斑塊內的NF- κB活性明顯升高，其上游信號物質與下游調控物質水平均明顯升高，因此NF- κB的激活參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展與破裂全過程〔9，10〕。

YKL- 40是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥標志物，是由局部活化的中性粒細胞與巨噬細胞分泌的，并在炎性環(huán)境下由特定顆粒釋放至細胞外，可參與血管內皮功能受損、新生血管的形成、受損血管平滑肌細胞的增殖與遷移、調控基質重構等過程〔11〕。YKL- 40是局部分泌的，因而與hs- CRP等全身性炎癥標志物相比具有更高的特異性。文獻研究發(fā)現(xiàn)，YKL- 40水平可作為獨立因子，和冠狀動脈病變的發(fā)病與進展有相關性〔12，13〕。本文結果表明，YKL- 40亦在不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并在合并2型糖尿病患者體內存在更強的炎癥反應。此外，不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清YKL- 40水平與其Gensini評分呈正相關，這也說明血清YKL- 40水平可反映出冠狀動脈病變的嚴重程度，可作為老年不穩(wěn)定性心絞痛合并2型糖尿病發(fā)生發(fā)展過程的量化指標〔14〕。

老年不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清NF- κB水平與YKL- 40水平呈正相關，這是由于NF- κB調控YKL- 40的表達從而在老年不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病中發(fā)揮作用。在YKL- 40基因的啟動子區(qū)域有轉錄因子NF- κB的結合位點，而后者可促進YKL- 40基因的表達。同時，YKL- 40又可反向地激活NF- κB信號通路，而后者可促進其他多種炎癥因子的表達，如hs- CRP等；而hs- CRP等炎癥因子也可反向地激活NF- κB信號通路；這樣NF- κB和多種炎癥因子之間會產(chǎn)生級聯(lián)放大效應，形成惡性循環(huán)，使YKL- 40、hs- CRP的表達量更加異常提高，從而血管內皮細胞趨化黏附，細胞外基質重建，血管平滑肌細胞出現(xiàn)遷移與增殖，動脈粥樣硬化越來越嚴重，表現(xiàn)出Gensini評分的升高〔15〕。

1 Harutyunyan M，Johansen JS，Mygind ND，etal.Serum YKL- 40 for monitoring myocardial ischemia after revascularization in patients with stable coronary artery disease 〔J〕.Biomark Med，2014；8(8)：977- 87.

2 劉繼紅，肖林之，徐 彬，等.老年2型糖尿病合并冠心病患者尿微量白蛋白與心功能的關系〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(3)：520- 2.

3 井 源，崔 凱，陳啟才，等.老年2型糖尿病合并冠心病與微量蛋白尿、血清炎性因子水平及動脈彈性功能的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2013；33(16)：3966- 7.

4 ?zbilüm N，Arslan S，Berkan ?，etal.The role of NF- κB1A promoter polymorphisms on coronary artery disease risk〔J〕.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013；113(3)：187- 92.

5 Mathiasen AB，Harutyunyan MJ，J?rgensen E，etal.Plasma YKL- 40 in relation to the degree of coronary artery disease in patients with stable ischemic heart disease〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，2011；71(5)：439- 47.

6 郭艷歌，張菲斐，邱春光，等.冠心病合并糖尿病患者血清YKL- 40水平變化及其與冠脈病變的關系〔J〕.實用醫(yī)學雜志，2011；27(24)：4414- 6.

7 鄭建雷，孫 政，陸 林，等.血清YKL- 40水平與2型糖尿病患者冠狀動脈病變程度的相關性〔J〕.中國動脈硬化雜志，2012；20(8)：727- 30.

8 張 婕.冠心病心衰患者血清CRP、Hcy、NF- κB和D- D水平變化與病情進展關系的臨床分析〔J〕.放射免疫學雜志，2011；24(5)：574- 5.

9 Rial NS，Choi K，Nguyen T，etal.Nuclear factor kappa B (NF- κB)：a novel cause for diabetes，coronary artery disease and cancer initiation and promotion〔J〕.Med Hypotheses，2012；78(1)：29- 32.

10 曹選超，黃改榮，王麗霞，等.冠心病患者外周血NF- кB表達與冠脈危險積分的關系及意義〔J〕.中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011；21(9)：2202- 3.

12 強仲德，于 永，陳 旸.不同類型冠心病患者血清中YKL- 40水平分析〔J〕.西南國防醫(yī)藥，2011；21(2)：130- 3.

13 Harutyunyan M，G?tze JP，Winkel P，etal.Serum YKL- 40 predicts long- term mortality in patients with stable coronary disease：a prognostic study within the CLARICOR trial 〔J〕.Immunobiology，2013；218(7)：945- 51.

14 韓金玉，邵 瀅，王秋月.2型糖尿病患者血清YKL- 40水平與尿白蛋白的相關性〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2014；30(3)：225- 7.

15 Mygind ND，Harutyunyan MJ，Mathiasen AB，etal.The influence of statin treatment on the inflammatory biomarkers YKL- 40 and HsCRP in patients with stable coronary artery disease〔J〕.Inflamm Res，2011；60(3)：281- 7.

〔2015- 12- 07修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

陳達開(1965- )，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事心血管病臨床研究。

周新浪(1979- )，男，副主任醫(yī)師，主要從事心血管病研究。

R544.1

A

1005- 9202(2017)15- 3716- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.032