昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（650500） 肖媛媛 陳 瑩 何利平 喻 箴 許傳志

不同刪失比例下AFT模型與Cox模型表現(xiàn)比較的模擬研究*

昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（650500） 肖媛媛 陳 瑩 何利平 喻 箴 許傳志△

目的 評(píng)價(jià)當(dāng)生存數(shù)據(jù)出現(xiàn)不同刪失比例的條件下，AFT模型和Cox模型的表現(xiàn)優(yōu)劣。方法 采用自編SAS宏程序模擬不同參數(shù)設(shè)置、不同比例均勻刪失的Weibull分布，分別采用AFT模型和Cox模型對(duì)模擬產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，并從偏倚、準(zhǔn)確性和覆蓋程度三個(gè)指標(biāo)對(duì)兩個(gè)模型的表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 在分布參數(shù)和自變量效應(yīng)值固定的情況下，AFT模型在參數(shù)估計(jì)偏倚和準(zhǔn)確性兩方面的表現(xiàn)卻始終優(yōu)于Cox模型。刪失比例越大，AFT模型的表現(xiàn)相對(duì)而言越優(yōu)異。而在覆蓋程度方面，對(duì)于相同參數(shù)設(shè)置及刪失比例的模擬數(shù)據(jù)，兩個(gè)模型的表現(xiàn)相似。結(jié)論 AFT模型的總體表現(xiàn)優(yōu)于Cox模型，當(dāng)刪失生存數(shù)據(jù)同時(shí)滿足兩類模型的應(yīng)用條件時(shí)，應(yīng)該優(yōu)先選擇偏倚更小、準(zhǔn)確性更高的AFT模型進(jìn)行分析。

AFT模型 Cox模型 刪失比例 表現(xiàn) 模擬研究

作為最為常見的兩類生存分析模型，Cox模型與AFT模型在不同條件下的表現(xiàn)比較是一個(gè)引人關(guān)注的問題，也有部分學(xué)者曾經(jīng)探討過，但大都集中在參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確度及數(shù)據(jù)擬合優(yōu)度的比較方面。如Orbe等采用隨機(jī)數(shù)據(jù)模擬的方法比較了一類半?yún)?shù)AFT模型和Cox模型的擬合優(yōu)度，發(fā)現(xiàn)半?yún)?shù)AFT模型得到的結(jié)果更為準(zhǔn)確［1］；Qi在運(yùn)用AFT模型和Cox模型擬合同一真實(shí)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)AFT模型的擬合優(yōu)度要高于Cox模型［2］；Sayehmir等［3］，Ponnuraja等［4］，Nawumbeni等［5］將AFT模型和Cox模型同時(shí)運(yùn)用于真實(shí)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AFT模型的預(yù)測(cè)表現(xiàn)明顯優(yōu)于Cox模型等。但目前尚無研究討論在應(yīng)用條件同時(shí)滿足時(shí)，不同刪失數(shù)據(jù)比例下AFT模型和Cox模型的表現(xiàn)比較。本研究擬采用隨機(jī)數(shù)據(jù)模擬的方法對(duì)這一問題進(jìn)行初步探討。

對(duì)象與方法

1．選擇模擬分布

要對(duì)AFT模型和Cox模型的表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，就必須采用同一模擬數(shù)據(jù)集。因此，模擬的數(shù)據(jù)集必須同時(shí)滿足AFT模型和Cox模型的應(yīng)用條件，即比例風(fēng)險(xiǎn)和恒定加速失效因子。常見的生存分布類型中，只有兩種分布同時(shí)滿足上述兩個(gè)應(yīng)用條件，指數(shù)分布（exponential distribution）和Weibull分布（Weibull distribution）?？紤]到指數(shù)分布是Weibull分布的特例，為不失一般性，本研究選擇Weibull分布為模擬分布。

2．模擬設(shè)計(jì)

（1）模擬條件設(shè)定

為了集中討論不同參數(shù)條件下刪失比例對(duì)兩類模型表現(xiàn)的影響，在數(shù)據(jù)模擬前，我們對(duì)模擬數(shù)據(jù)的其他特征簡化設(shè)定如下：只研究單一自變量，且為了兼顧統(tǒng)計(jì)效能，該自變量取值定義為滿足參數(shù)為B（1，0．5）的二項(xiàng)分布；所有模擬組別均為大樣本（N＝1000），不考慮樣本含量對(duì)結(jié)果的影響；只考慮隨機(jī)刪失，且刪失分布定義為均勻分布；考慮到Weibull分布中尺度參數(shù)λ的作用僅為拉伸或壓縮原始分布，并不改變其形狀，因此總可以用固定系數(shù)將其還原為原始分布，故模擬研究中不再考慮它的變化對(duì)結(jié)果的影響，所有模擬組均設(shè)置為1。

（2）產(chǎn)生生存時(shí)間

目前在隨機(jī)模擬產(chǎn)生滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定的生存時(shí)間分布，即指數(shù)分布、Weibull分布和Gompertz分布時(shí)，經(jīng)常采用的是Bender等于2005年提出的模擬方法［6］。本次研究也采用上述方法隨機(jī)產(chǎn)生生存數(shù)據(jù)，具體步驟為：①采用SAS統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)成［0，1］上均勻分布的隨機(jī)變量U，樣本含量為N；②根據(jù)預(yù)先設(shè)定的分布參數(shù)λ、γ以及協(xié)變量的回歸系數(shù)向量β，結(jié)合生成的隨機(jī)變量U的取值，利用公式1轉(zhuǎn)換得到生存時(shí)間T，樣本含量同樣為N。

（3）生成含特定比例刪失的生存數(shù)據(jù)

在進(jìn)行生存數(shù)據(jù)的隨機(jī)模擬研究時(shí)，刪失數(shù)據(jù)的生成遠(yuǎn)比完整數(shù)據(jù)復(fù)雜得多，尤其是含特定比例刪失的數(shù)據(jù)。除非特別說明，本文所指代的刪失均為隨機(jī)刪失。在前期對(duì)相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行細(xì)致檢索和梳理后，我們發(fā)現(xiàn)：雖然有學(xué)者已經(jīng)提出了一些含特定比例刪失生存數(shù)據(jù)的模擬方法，但這些方法或是在邏輯架構(gòu)上就存在欠妥之處，或是經(jīng)實(shí)際驗(yàn)證無法得到設(shè)定刪失比例的生存數(shù)據(jù)。正是由于現(xiàn)有研究存在上述不足，在當(dāng)前研究中，我們采用自行編制的SAS宏程序隨機(jī)模擬產(chǎn)生含特定比例刪失的生存數(shù)據(jù)。該宏程序的編制思路、步驟及具體的程序步驟我們已在前期發(fā)表的一項(xiàng)研究中進(jìn)行過詳細(xì)描述［7］。

（4）模擬策略

前面已經(jīng)述及，根據(jù)研究目的，模擬所需的部分非重點(diǎn)關(guān)注參數(shù)和特征已經(jīng)設(shè)置為恒定。在設(shè)置模擬策略時(shí)，只重點(diǎn)關(guān)注Weibull分布形狀參數(shù)γ，比例風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)系數(shù)β和刪失比例設(shè)定值P的變化對(duì)兩類生存分析模型表現(xiàn)的影響。因此，最終確定執(zhí)行如下4組模擬，其中，每組模擬均執(zhí)行刪失比例分別為10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%的9小組模擬（表1）。

在進(jìn)行模擬研究時(shí)，依據(jù)所要達(dá)到的估計(jì)值準(zhǔn)確度的大小，可以采用公式（2）計(jì)算單次模擬的模擬次數(shù)［8］：

上式中，σ是所估計(jì)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差，δ是預(yù)先設(shè)定的參數(shù)估計(jì)精度，可用標(biāo)準(zhǔn)差的百分位數(shù)表示，Z1-（a／2）是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下第1-（a／2）百分位數(shù)的取值，1-θ為檢驗(yàn)效能。

本次研究中，δ取σ的15%，檢驗(yàn)效能定為90%，由此計(jì)算得到的模擬次數(shù)為467次。為方便起見，每小組模擬重復(fù)次數(shù)統(tǒng)一取500次。

3．模型表現(xiàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

隨機(jī)數(shù)據(jù)模擬研究在評(píng)價(jià)特定模型擬合變現(xiàn)時(shí)，通常采用如下三個(gè)方面的指標(biāo)：偏倚（bias）、準(zhǔn)確性（accuracy）和覆蓋程度（coverage）［8］。本次研究中將每次通過完整數(shù)據(jù)得到的參數(shù)估計(jì)值作為金標(biāo)準(zhǔn)，也從上述三個(gè)方面出發(fā)設(shè)定如下評(píng)價(jià)指標(biāo)：

（1）偏倚：評(píng)價(jià)指標(biāo)為采用刪失數(shù)據(jù)得到的模型參數(shù)估計(jì)值＾β與使用完整數(shù)據(jù)擬合模型得到的參數(shù)估計(jì)值＾β0相比的相對(duì)絕對(duì)偏差，其計(jì)算公式參見公式（3）：

（2）準(zhǔn)確性：評(píng)價(jià)指標(biāo)為采用刪失數(shù)據(jù)得到的模型參數(shù)估計(jì)值＾β的標(biāo)準(zhǔn)差＾S與使用完整數(shù)據(jù)擬合模型得到的參數(shù)估計(jì)值＾β0的標(biāo)準(zhǔn)差＾S0的比值，其計(jì)算公式參見公式（4）：

（3）覆蓋程度：覆蓋程度是指用模擬數(shù)據(jù)得到的效應(yīng)估計(jì)值多大程度覆蓋了真實(shí)效應(yīng)值。本次模擬研究采用顯著性一致率來評(píng)價(jià)覆蓋程度，定義為使用完整數(shù)據(jù)得到的參數(shù)估計(jì)值＾β0顯著（P＜0．05）的模擬次數(shù)（N）中，采用刪失數(shù)據(jù)得到的參數(shù)估計(jì)值＾β也同樣顯著的次數(shù)（Nacco）所占的百分比。其計(jì)算公式參見公式（5）：

結(jié) 果

1．偏倚

（1）兩模型總體比較

從圖1可以看出，在四組模擬策略下，不論生存分布的形狀參數(shù)γ及自變量X的效應(yīng)系數(shù)β如何設(shè)置，隨著刪失比例的增加，Cox模型和AFT模型的偏倚都逐漸加大，但在任何刪失比例下，AFT模型的偏倚均小于Cox模型的偏倚。

在四組模擬策略下，隨著刪失比例的增加，AFT模型和Cox模型的偏倚之差逐漸增大。刪失比例在70%以下時(shí)，兩模型偏倚之差增速較緩；當(dāng)刪失比例超過70%時(shí)，偏倚之差陡增。此外，在刪失比例小于70%時(shí)，模擬數(shù)據(jù)參數(shù)設(shè)置對(duì)兩類模型偏倚之差的影響不大，而當(dāng)刪失比例大于70%時(shí)，隨著形狀參數(shù)γ的增大，或效應(yīng)系數(shù)β的減小，AFT模型和Cox模型的偏倚之差迅速增大（圖2）。

（2）不同形狀參數(shù)下兩類模型的偏倚變化

從圖3可以看出：對(duì)兩類模型而言，當(dāng)刪失數(shù)據(jù)比例小于60%時(shí)，形狀參數(shù)γ的變化對(duì)偏倚的影響不大；而當(dāng)刪失比例大于60%時(shí)，隨著刪失比例的增加，γ對(duì)偏倚的影響逐漸增大。尤其是Cox模型，大約在缺失比例50%時(shí)，γ對(duì)偏倚的影響開始顯現(xiàn)，到缺失比例90%時(shí)，γ＝2時(shí)的偏倚比γ＝0．5時(shí)的偏倚大約9%（35．2%和26．2%）。對(duì)AFT模型而言，偏倚的增幅不明顯，同樣在缺失比例90%時(shí)，γ＝0．5和γ＝2的偏倚差距僅為不到2%（13．0%和11．2%）。

（3）自變量不同效應(yīng)參數(shù)下兩類模型的偏倚變化

從圖4可以看出：在任一刪失比例下，當(dāng)研究因素X的效應(yīng)逐漸減弱時(shí)，Cox模型和AFT模型的偏倚均逐漸增大。偏倚的增加速度也隨刪失比例的增大而增大，尤其當(dāng)刪失比例大于70%時(shí)，效應(yīng)參數(shù)越小的組別偏倚的增大越快。如刪失比例從70%上升至90%、γ＝2、β＝0．2時(shí)，Cox模型偏倚的增加達(dá)到了1．1倍（43．3%到91．9%），雖然AFT模型在偏倚絕對(duì)值方面的表現(xiàn)明顯優(yōu)于Cox模型，但其偏倚增速卻與Cox模型接近，為0．9倍（34．2%到65．7%）。

圖1 不同參數(shù)及刪失比例下Cox模型和AFT模型偏倚

圖2 不同參數(shù)及刪失比例下Cox模型和AFT模型偏倚之差

2．準(zhǔn)確性

對(duì)于Cox模型和AFT模型，隨著刪失比例的增加，其參數(shù)估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差與通過完整數(shù)據(jù)得到的標(biāo)準(zhǔn)差之間的比值逐漸增大，意即其參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性逐漸降低。尤其是在刪失比例大于70%后，準(zhǔn)確性加速降低。生存時(shí)間形狀參數(shù)γ和自變量X效應(yīng)系數(shù)β的變化對(duì)兩類模型參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性無明顯影響：以四組模擬中刪失比例30%為例，Cox模型得到的準(zhǔn)確性估計(jì)值皆為1．2，AFT模型得到的準(zhǔn)確性估計(jì)值皆為1．14；再如刪失比例70%時(shí)，Cox模型得到的準(zhǔn)確性估計(jì)值依次為1．85、1．84、1．83、1．83，AFT得到的準(zhǔn)確性估計(jì)值依次為1．63、1．56、1．57、1．56。

在四組模擬數(shù)據(jù)中，在任一刪失比例下，AFT模型參數(shù)估計(jì)的準(zhǔn)確性表現(xiàn)始終優(yōu)于Cox模型，且差距隨刪失比例的增大而增大。當(dāng)四組模擬數(shù)據(jù)刪失比例達(dá)到90%時(shí)，采用Cox模型計(jì)算得到的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差是完整數(shù)據(jù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的約3．2倍，而AFT模型介于2．4～2．7倍（圖5）。

3．覆蓋程度

不同刪失比例下Cox模型和AFT模型得到的顯著性一致率如表2所示。不難看出，在自變量X的效應(yīng)較強(qiáng)時(shí)（β＝1），刪失比例的變化對(duì)兩種模型的顯著性一致率無影響，均為100%。而當(dāng)自變量的效應(yīng)逐漸減弱時(shí)，隨著刪失比例的增加，兩種模型在顯著性一致率方面的表現(xiàn)逐漸下滑，且下滑速度相當(dāng)。如當(dāng)β＝0．2，γ＝2時(shí)（組號(hào)＝4），對(duì)應(yīng)Cox模型中X所導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)比為1．2，AFT模型中X加速失效因子為0．9，刪失數(shù)據(jù)比例為50%及以下時(shí)，兩種模型的顯著性一致率均大致高于80%。當(dāng)刪失比例高于50%時(shí)，顯著性一致率加速下滑，特別當(dāng)刪失比例達(dá)到90%時(shí)，兩種模型的顯著性一致率均僅為30%左右。

圖3 形狀參數(shù)γ不同時(shí)Cox模型和AFT模型偏倚隨刪失比例變化趨勢(shì)

圖4 自變量X效應(yīng)系數(shù)β不同時(shí)Cox模型和AFT模型偏倚隨刪失比例變化趨勢(shì)

圖5 不同參數(shù)及刪失比例下Cox模型和AFT模型準(zhǔn)確性

表2 不同參數(shù)及刪失比例下Cox模型和AFT模型顯著性一致率（%）

討 論

本研究以Weibull分布為模擬分布，討論了在分布參數(shù)和自變量效應(yīng)值取值不同的情況下，生存時(shí)間刪失比例對(duì)Cox模型和AFT模型表現(xiàn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)：在分布參數(shù)和自變量效應(yīng)值固定的情況下，隨著生存時(shí)間刪失比例的增加，Cox模型和AFT模型在參數(shù)估計(jì)方面的偏倚均增大，準(zhǔn)確性均降低，尤其是在刪失比例大于70%時(shí)，兩類模型在偏倚和準(zhǔn)確性方面的表現(xiàn)更是加速下滑。其中，刪失比例對(duì)Cox模型表現(xiàn)的影響與前文提到的一項(xiàng)研究結(jié)果一致［8］，而生存數(shù)據(jù)刪失比例對(duì)AFT模型表現(xiàn)的影響則尚未查見既往文獻(xiàn)報(bào)道。

盡管隨著刪失比例的增加，兩類模型在偏倚和準(zhǔn)確性方面的變化趨勢(shì)一致。但對(duì)于特定刪失比例的生存數(shù)據(jù)，在分布參數(shù)和自變量效應(yīng)值固定的情況下，AFT模型在參數(shù)估計(jì)偏倚和準(zhǔn)確性兩方面的表現(xiàn)卻始終優(yōu)于Cox模型。刪失比例越大，AFT模型的表現(xiàn)相對(duì)而言越優(yōu)異。以偏倚方面的表現(xiàn)為例，當(dāng)生存分布的形狀參數(shù)γ＝2，自變量X的效應(yīng)參數(shù)β＝1時(shí)，刪失比例為40%時(shí)，Cox模型的偏倚約為AFT模型的2倍，而當(dāng)刪失比例增加至90%時(shí)，Cox模型的偏倚約為AFT模型的3倍。再從準(zhǔn)確性方面來看，同樣的形狀參數(shù)和自變量效應(yīng)參數(shù)情況下，刪失比例為40%時(shí)，Cox模型的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差為金標(biāo)準(zhǔn)的1．3倍，AFT模型的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差為金標(biāo)準(zhǔn)的1．2倍，當(dāng)刪失比例增加至90%時(shí)，Cox模型的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差增至金標(biāo)準(zhǔn)的3．2倍，而AFT模型的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差卻只增至金標(biāo)準(zhǔn)的2．5倍。

在醫(yī)學(xué)研究中，生存分析一般都運(yùn)用于縱向研究所獲取的數(shù)據(jù)。受限于研究的成本投入及倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，縱向研究的時(shí)間往往比較有限。正是因?yàn)槿绱?，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所涉及的生存分析一般會(huì)包含較大比例的刪失數(shù)據(jù)。在Web of Science中隨機(jī)搜尋新近發(fā)表的腫瘤生存分析文獻(xiàn)就不難發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。如Heemskerk-Gerritsen等發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的生存分析研究有88%的刪失［9］，再如Cardwell等發(fā)表的另一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌生存分析的研究中，刪失數(shù)據(jù)占92%［10］。考慮到醫(yī)學(xué)研究中生存數(shù)據(jù)的特點(diǎn)和本次模擬研究所得到的結(jié)果，當(dāng)生存數(shù)據(jù)同時(shí)滿足Cox模型和AFT模型的應(yīng)用條件時(shí)，應(yīng)該優(yōu)先選擇偏倚更小、準(zhǔn)確性更高的AFT模型進(jìn)行參數(shù)估計(jì)。

當(dāng)研究因素真實(shí)效應(yīng)較弱時(shí)，如果生存時(shí)間刪失比例同時(shí)過高，則不論AFT模型還是Cox模型，其正確判斷真實(shí)效應(yīng)顯著性的能力均受到較大影響。本次模擬中，研究因素HR＝1．2，即加速失效因子＝0．9時(shí)，若刪失比例為80%以上，則正確判斷的比例低于50%。因此在運(yùn)用AFT模型或Cox模型進(jìn)行生存分析時(shí)，一旦預(yù)判某一研究因素的真實(shí)效應(yīng)較弱，同時(shí)生存時(shí)間刪失比例較大時(shí)，對(duì)分析結(jié)果的解讀需謹(jǐn)慎。

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（責(zé)任編輯：鄧 妍）

國家自然科學(xué)基金（81460519）；云南省自然科學(xué)基金（2013FZ064）

△通信作者：許傳志，E-mail：xuchzhi＠qq．com