田琳，康浩辰，王淑麗，楊戈，朱建貴

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

論著

補腎活血方治療腎虛血瘀型原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究

田琳，康浩辰，王淑麗，楊戈，朱建貴

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

目的觀察補腎活血方治療腎虛血瘀型原發(fā)性骨質疏松癥的臨床療效及安全性。方法 納入腎虛血瘀型原發(fā)性骨質疏松癥患者50例，予補腎活血方顆粒劑，每日2次，沖服。連續(xù)治療12周。治療前后測量股骨頸、Ward's區(qū)、L1～4骨密度，觀察治療前及治療4、8、12周中醫(yī)癥狀評分、視覺模擬評分法（VAS）評分，治療前后檢測血清骨鈣素（OC）、β-膠原降解產物（β-CTX）、骨保護素（OPG）含量，血、尿常規(guī)及肝、腎功能。結果 補腎活血方可提高患者左側股骨頸及Ward's區(qū)的骨密度（P＝0.001，P＝0.044），L1～4骨密度呈升高趨勢，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.172）。L1～4、股骨頸骨密度療效總有效率均為60.870%（28/46），Ward's區(qū)為58.696%（27/46）。與治療前比較，患者治療4、8、12周VAS評分、中醫(yī)癥狀評分均降低（P＜0.01），且隨著治療時間增加，VAS評分、中醫(yī)癥狀評分均顯著降低（F＝159.690，P＜0.001；F＝163.970，P＜0.001）。治療12周，中醫(yī)療效總有效率為78.26%（36/46）。治療后血清OC、OPG有升高趨勢，β-CTX有降低趨勢，差異均無統(tǒng)計學意義（P＝0.087，P＝0.091，P＝0.419）。血、尿常規(guī)及肝、腎功能未見異常。結論 補腎活血方臨床療效較好，可顯著提高骨密度，改善骨代謝，緩解骨痛，安全性較高。

補腎活血方；腎虛血瘀證；原發(fā)性骨質疏松癥

原發(fā)性骨質疏松癥是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征，致使骨的脆性增加及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，是老年人和絕經后婦女特有的多發(fā)病。隨著我國老齡化社會進程加劇，骨質疏松癥的發(fā)病率急劇增加，其主要臨床表現(xiàn)為疼痛，包括肌肉疼痛和骨痛，嚴重影響患者的生活質量。本病屬中醫(yī)學“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇，筆者認為骨質疏松癥的主要病因為腎精虧虛、瘀血阻滯。本研究采用自擬補腎活血方治療腎虛血瘀型原發(fā)性骨質疏松癥，觀察臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2014年7月－2016年7月本院門診腎虛血瘀型原發(fā)性骨質疏松癥患者50例，脫落4例（均為門診失訪）。完成研究患者46例，其中男性6例，女性40例，平均（62.80±6.534）歲。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識》[1]制定。經雙能X線吸收測定法（DEXA）檢測，T值≤-2.5提示骨質疏松。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質疏松癥專家共識（2015）》[2]制定腎虛血瘀證辨證標準。主癥：腰脊刺痛，腰膝酸軟；次癥：下肢痿弱，步履艱難，耳鳴；舌質淡紫，脈細澀。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；②年齡50～75歲，有自發(fā)性腰痛和/或負重性疼痛；③患者自愿加入本研究并簽訂知情同意書。

1.5 排除標準

①合并心腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病，精神疾病、惡性腫瘤及嚴重臟器疾病者；②由于疾病或藥物等導致繼發(fā)性骨質疏松癥者；③近1個月使用過治療骨質疏松癥藥物者；④未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者。

1.6 治療方法

患者均予補腎活血方（骨碎補20 g，女貞子20 g，熟地黃15 g，枸杞子10 g，川芎12 g，丹參20 g，三七粉4 g，白芍15 g，本院藥劑科制成顆粒劑），早晚各1次，沖服，連續(xù)治療12周。用藥期間停用其他治療本病的相關藥物。囑患者于4、8、12周復診。

1.7 觀察指標

1.7.1 骨密度 治療前后采用雙光X線骨密度測量儀觀察患者L1～4、股骨頸、Ward's區(qū)骨密度（BMD）、T值及Z值。

1.7.2 視覺模擬評分法評分 治療前及治療4、8、12周對患者進行視覺模擬評分法（VAS）評分[3]。將疼痛程度以0～10表示，0表示無痛，10表示最痛，患者根據自身疼痛程度挑選相應數字。

1.7.3 中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]，分別于治療前及治療 4、8、12周對腰脊刺痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難、耳鳴進行計分。按癥狀無、輕、中、重，分別計0、2、4、6分，各項得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.7.4 血清學指標 治療前后分別采集患者空腹外周靜脈血5 mL，離心后分離血清，于-80 ℃冰箱保存，ELISA測定血清骨鈣素（OC）、β-膠原降解產物（β-CTX）、骨保護素（OPG）水平。

1.7.5 安全性檢測及不良反應 檢測患者治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能，記錄治療中的不良反應。

1.8 療效標準

1.8.1 骨密度療效標準 按國際通行標準，根據DEXA精確度，計算最小有意義變化值（SLC）。SLC（%）＝（治療后BMD－治療前BMD）÷治療前BMD×100%。SLC＞2%為顯效，0%≤SLC≤2%為有效，SLC＜0%為無效[5]。

1.8.2 中醫(yī)療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]制定療效標準。積分減分率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征無或基本消失，積分減分率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤積分減分率＜95%；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，30%≤積分減分率＜70%；無效：臨床癥狀、體征無改善，甚或加重，積分減分率＜30%?？傆行剩?）＝（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）÷總例數×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者治療前后骨密度值比較

L1～4的BMD值較治療前有升高趨勢，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.172）。股骨頸及Ward's區(qū)BMD值較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.001，P＝0.044）。見表1。

表1 原發(fā)性骨質疏松癥患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

表1 原發(fā)性骨質疏松癥患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

測量區(qū)域 例數 治療前 治療后 t值 P值L1～4 4 6 0 . 7 2 3 ± 0 . 0 7 8 0 . 7 3 1 ± 0 . 0 7 5 1 . 3 8 9 0 . 1 7 2股骨頸 4 6 0 . 5 8 0 ± 0 . 0 7 5 0 . 6 0 4 ± 0 . 0 6 5 3 . 4 2 6 0 . 0 0 1 W a r d ' s區(qū) 4 6 0 . 6 7 3 ± 0 . 0 8 7 0 . 6 8 9 ± 0 . 0 7 8 2 . 0 7 0 0 . 0 4 4

2.2 患者不同部位骨密度療效比較

L1～4、股骨頸、Ward's區(qū)的總有效率分別為60.870%（28/46）、60.870%（28/46）、58.696%（27/46）。見表2。

表2 原發(fā)性骨質疏松癥患者不同部位BMD療效比較（例）

2.3 患者治療前后視覺模擬評分比較

患者治療前及治療4、8、12周VAS評分分別為（6.870±1.128）、（6.090±0.985）、（5.300±0.940）、（4.720±0.981）分。治療4、8、12周VAS評分與治療前比較均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。隨著治療時間增加，VAS評分顯著下降（F＝159.690，P＜0.001）。

2.4 患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

患者治療前和治療 4、8、12周中醫(yī)癥狀積分分別為（26.260±4.394）、（22.480±4.811）、（18.260± 4.144）、（16.300±4.173）分。治療4、8、12周中醫(yī)癥狀積分與治療前比較均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。隨著治療時間增加，中醫(yī)癥狀積分顯著下降（F＝163.970，P＜0.001）。

2.5 患者治療后中醫(yī)癥狀療效

治療后臨床痊愈0例，顯效2例，有效34例，無效10例，總有效率為78.26%（36/46）。

2.6 患者治療前后血清學指標比較

治療后血清OC、OPG呈現(xiàn)升高趨勢，β-CTX呈降低趨勢，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.087，P＝0.091，P＝0.419），見表3。

表3 原發(fā)性骨質疏松癥患者治療前后血清學指標比較（±s，n＝46）

表3 原發(fā)性骨質疏松癥患者治療前后血清學指標比較（±s，n＝46）

時間 O C /（n g / m L） β -C T X /（μ g / L） O P G /（p g / m L）治療前 2 0 . 3 1 6 ± 7 . 0 4 0 0 . 4 8 8 ± 0 . 2 1 3 1 6 0 6 . 0 1 0 ± 5 2 8 . 8 3 0治療后 2 1 . 0 8 3 ± 7 . 4 5 1 0 . 4 6 1 ± 0 . 2 1 0 1 6 6 9 . 6 1 0 ± 7 1 0 . 0 7 0 t值 1 . 7 4 7 -1 . 7 2 5 0 . 8 1 7 P值 0 . 0 8 7 0 . 0 9 1 0 . 4 1 9

2.7 安全性檢測及不良反應

治療期間患者血、尿常規(guī)及肝、腎功能均未見異常，2例患者服藥后出現(xiàn)腹脹、便秘癥狀，囑患者調整飲食結構，增加粗纖維蔬菜、谷物及水果的攝入量后，癥狀緩解。

3 討論

骨的生長發(fā)育與腎精盛衰密切相關。腎中精氣充足，骨髓生化有源，骨得髓養(yǎng)而強健有力；腎中精氣虧虛，骨髓生化乏源，骨骼失養(yǎng)而痿弱無力，“骨枯髓減，發(fā)為骨痿”。老年患者形氣虛衰，脈絡瘀滯，常因虛致瘀。腎虛元氣不足，血液運行無力，虛而成滯，瘀則“不通則痛”，“精微不布”，骨失所養(yǎng)，骨質脆弱，而見疼痛痿軟諸癥。瘀血不去，新血不生，血不化精，腎精虧虛，進一步加重骨痿疼痛癥狀。腎虛與血瘀共同作用加速骨質疏松的發(fā)展。補腎活血法通過補腎促進活血，活血輔助補腎，兩者相互協(xié)同，改善腎虛血瘀的病理變化，以使機體陰陽平衡、邪去正存[6]。

補腎活血方中骨碎補性溫味苦，歸肝、腎經，溫補肝腎；三七性溫味甘微苦，歸肝、胃經，可散瘀止血、消腫定痛，二者共為君藥。女貞子、熟地黃、枸杞子滋補肝腎、益精壯骨，川芎、丹參活血化瘀通脈，共為臣藥；白芍養(yǎng)血柔肝、解痙止痛，為佐使之藥。諸藥合用，共奏補腎強筋壯骨、活血通絡止痛之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，骨碎補總黃酮可明顯改善去卵巢大鼠松質骨的超微結構，提高大鼠骨質含量，顯著增加骨小梁的連接，且促進體外成骨細胞增殖、分化，抑制成骨細胞凋亡[7-9]，臨床應用安全性良好[10]。三七的有效成分三七皂苷可顯著降低破骨細胞活性，增強成骨效應，從而顯著增加骨小梁的密度及厚度[11]。

骨質疏松癥患者體內骨組織吸收和形成平衡失調。骨轉換指標不僅能夠反映骨量變化，還可以反映骨質變化，可用以指導臨床治療和進行療效判斷。骨質疏松癥患者體內骨吸收增強，大量 β-CTX入血，造成血清 β-CTX濃度明顯升高，該指標是評價破骨細胞活性和骨吸收最有價值的方法之一[12]。OC是骨基質中含量最豐富和骨形成過程產生較晚的標志物，由成骨細胞合成類骨質時釋放到細胞外基質，OC除了反映骨形成狀態(tài)外，更代表骨轉化水平的綜合狀態(tài)[13]。骨質疏松癥患者OC下調同時β-CTX上調，表明患者體內成骨活性明顯下降，同時伴隨骨吸收增加。OPG是一種較新的反映骨形成的生化標志物，它由成骨細胞產生，能特異性地抑制破骨細胞形成與分化，促進破骨細胞調亡，增加骨密度。在骨質疏松發(fā)病早期即發(fā)揮有效的抗骨質疏松作用。OPG能早期調控骨代謝變化，檢測血清OPG即可較早反映全身骨代謝水平，其敏感性和特異性較傳統(tǒng)的骨密度及骨轉換指標高[14-15]。本研究結果表明，補腎活血方治療后患者血清OC、OPG呈上調趨勢，提示補腎活血方可能具有改善成骨細胞的礦化能力，促使膠原鈣化，從而增加骨量的作用?；颊哐?β-CTX治療后呈下降趨勢，提示補腎活血方可能具有降低骨膠原的分解、抑制骨吸收、緩解骨溶解及丟失的作用。本研究中骨代謝標志物的改變差異無統(tǒng)計學意義，可能是樣本量不足及療程偏短所致。

綜上所述，補腎活血方治療原發(fā)性骨質疏松癥可有效提高患者骨密度，減輕骨痛癥狀，改善骨代謝指標。

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Clinical Research on Bushen Huoxue Prescription in Treating Kidney Deficiency and Blood Stasis Type Primary Osteoporosis

TIAN Lin, KANG Hao-chen, WANG Shu-li, YANG Ge, ZHU Jian-gui (Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China)

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Bushen Huoxue Prescription in the treatment of kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis. Methods Totally 50 patients with kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis were collected. They were given Bushen Huoxue Prescription granules twice a day, taking with water, for 12 weeks. Before and after treatment, the femoral neck, Ward's area, L1–4bone mineral density (BMD) were measured. VAS and TCM syndrome integrals were evaluated before and 4, 8 and 12 week of treatment. The level of serum osteocalcin (OC), β-C-terminal telopeptides of type I collagen (β-CTX) and osteoprotegerin (OPG) were detected before and after treatment. Hematuria routine, liver and kidney function were under safety testing before and after treatment. Results Bushen Huoxue Prescription could significantly increase BMD of left femoral neck and Ward’s triangle (P=0.001, P=0.044). L1–4BMD increased, without statistical significance (P=0.172). The total effective rate was 60.870% (28/46) for L1–4and left femoral neck and 58.696% (27/46) for Ward’s triangle. The VAS and TCM syndrome integral decreased significantly 4 weeks treatment compared with that before the treatment (P＜0.01), and the scores decreased significantly with the prolongation of treatment time (F=159.690, P＜0.001; F=163.970, P＜0.001). After 12 weeks, treatment, the total effective rate for TCM syndromes was 78.26% (36/46). Serum levels of OC and β-CTX showed a tendency to increase, while serum levels of OPG showed a tendency to decrease, without statistical significance (P=0.087, P=0.091, P=0.419). There was no serious adverse reaction in hematuria routine and liver and kidney function. Conclusion Bushen Huoxue Prescription has obviousclinical efficacy for kidney deficiency and blood stasis type primary osteoporosis, which can improve the patients’BMD, improve bone metabolism, relive bone pain, with high level of safety.

Bushen Huoxue Prescription; kidney deficiency and blood stasis syndrome; primary osteoporosis

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.004

R274.9

A

1005-5304(2017)09-0011-04

2017-01-09）

（

2017-02-08；編輯：季巍?。?/p>

國家自然科學基金（81303015）；人事部留學人員科技活動擇優(yōu)資助項目（2013年）