李鵬飛 賴玉田 周坤 車國衛(wèi)

外科手術(shù)是早期肺癌的重要治療措施，聯(lián)合適當?shù)妮o助治療可以給肺癌患者帶來極大的獲益。同時，手術(shù)也帶來一些不可避免的副作用，例如與其他治療選擇的沖突、對術(shù)后生活質(zhì)量的影響、治療花費的增加、術(shù)后并發(fā)癥及死亡的風險等[1]。其中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生引起胸外科領(lǐng)域醫(yī)護人員極大的關(guān)注。

預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥成為肺癌手術(shù)治療過程的重要問題之一。旨在有效降低術(shù)后并發(fā)癥的策略如綜合的術(shù)前評估、合理的術(shù)前心肺功能評定、優(yōu)化的手術(shù)方式、標準化的護理監(jiān)測等，近年得到較為廣泛的認可和推廣[2-5]。然而由于不同的醫(yī)療機構(gòu)的技術(shù)水平、術(shù)后并發(fā)癥的定義和評價標準的差異，與住院相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥的評估分析也存在較大不同[6-8]，從而降低了不同醫(yī)療機構(gòu)之間的數(shù)據(jù)、結(jié)論的可比性以及分析結(jié)果的一致性和推廣性。因此，一套標準的、客觀的并發(fā)癥評價標準來更好地評價術(shù)后并發(fā)癥，并探明這些并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，將有助于預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、改善手術(shù)的效果。

1992年，Clavien等[9]根據(jù)術(shù)后并發(fā)癥是否需要醫(yī)療干預(yù)建立了一套針對術(shù)后并發(fā)癥的等級評價系統(tǒng)。系統(tǒng)制定了不同醫(yī)療機構(gòu)之間、不同手術(shù)時期術(shù)后并發(fā)癥的統(tǒng)一評價標準，極大地增加了資料間的可比性[10]。該并發(fā)癥評價體系在2004年經(jīng)Dindo等改進后，具有更普遍的適用性，并最終被命名為Clavien-Dindo并發(fā)癥分級評價體系[11-15]。然而，應(yīng)用該體系在肺癌手術(shù)領(lǐng)域進行并發(fā)癥的分析研究相對較少[16]?；诖?，我們使用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)來分析肺癌患者肺葉切除術(shù)后短期并發(fā)癥的發(fā)生情況并探尋不同并發(fā)癥分級的危險因素。

1 資料與方法

研究調(diào)查了2013年6月-2014年12月間四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科收治的966例行肺葉切除的肺癌患者。收集的信息包括患者年齡、吸煙史、術(shù)前合并癥、術(shù)前肺功能、術(shù)前及術(shù)后血液檢測指標（如白蛋白、白細胞計數(shù)等）、術(shù)后住院日和手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)（如手術(shù)時間、手術(shù)方式、術(shù)中失血量等）。該研究是一項觀察性和回顧性研究，已通過四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會的審查。

1.1 納入/排除標準 （1）納入標準：①手術(shù)方式為肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；②術(shù)后病理證實為非小細胞肺癌者。（2）排除標準：①肺部腫瘤為轉(zhuǎn)移癌；②數(shù)據(jù)不全或相關(guān)資料缺失者。

1.2 Clavien-Dindo分級系統(tǒng) Clavien-Dindo分級系統(tǒng)基于術(shù)后并發(fā)癥的嚴重程度和是否需要針對并發(fā)癥進行相應(yīng)的治療，將術(shù)后并發(fā)癥分為I級-V級，I級：術(shù)后出現(xiàn)的無需藥物、手術(shù)、內(nèi)鏡或放射治療的異常改變，但包括需要止吐藥、解熱藥、止痛藥、電解質(zhì)和物理治療的并發(fā)癥，還包括需要在床旁行開放引流的傷口感染；II級：需要除I級所用藥物以外的藥物治療，還包括輸血和全胃腸外營養(yǎng)；III級：需要行手術(shù)、內(nèi)鏡、放射治療等干預(yù)措施，IIIa級：干預(yù)措施不需要在全麻下進行，IIIb級：干預(yù)措施需要在全麻下進行；IV級：危及生命的并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、需要重癥監(jiān)護或至重癥監(jiān)護病房處理的并發(fā)癥，IVa級：單個器官功能障礙（包括透析），IVb級：多器官功能障礙；V級：死亡[17]。

1.3 肺部感染診斷標準 肺部感染的診斷必須至少滿足以下中的3條標準：①痰液或胸水中查見病原菌或支氣管鏡查見膿性分泌物；②胸部平片提示肺部滲出、實變影；③發(fā)熱38oC以上；④白細胞＞10,000/mm3或＜3,000/mm3[18]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0（IBM Corp, Armonk,NY, USA）和Stata 12.0（Stata Corp, College station, TX）軟件進行分析。計量資料采用均值±標準差（Mean±SD）表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗或者Fisher確切概率法。并發(fā)癥危險因素采用Logistic回歸分析。單變量分析有統(tǒng)計意義的變量進行Logistic回歸分析，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。所有數(shù)據(jù)采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究最終納入966例患者，其中并發(fā)癥組占15.0%（145/966）（表1，表2），并發(fā)癥總次數(shù)380次。使用Clavien-Dindo分級系統(tǒng)將此380次并發(fā)癥進行分級，I級、II級、III級、IV級及以上并發(fā)癥分別占6.8%、75.3%、15.0%和2.9%（表3）。并發(fā)癥發(fā)生率首位的是肺部感染（19.5%），其他主要并發(fā)癥包括需要行加壓引流的肺不張（8.4%）、≥7 d的肺漏氣（7.4%）、胸腔積液（6.8%）、心率失常（5.8%）、肺水腫（5.5%）、切口感染（4.7%）以及需要行纖維支氣管吸痰的痰潴留（4.7%）（表3）。

并發(fā)癥組的平均年齡明顯高于無并發(fā)癥組[(60.2±0.1) yr vs (58.8±9.2) yr, P=0.048]。并發(fā)癥組術(shù)前合并高血壓（10.3%, 15/145 vs 2.6%, 22/821, P＜0.001）、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）（48.3%,70/145, vs 2.6%, 22/821, P＜0.001）、糖尿?。?.7%, 14/145 vs 4.2%, 35/821, P=0.006）的比例都明顯高于無并發(fā)癥組，并發(fā)癥組術(shù)前肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the lung single breath, DLco SB）[(20.3±3.9)mL/min/mmHg vs (24.1±4.7) mL/min/mmHg, P＜0.001]明顯低于無并發(fā)癥組。并發(fā)癥組在總住院時間[(14.9±5.5) d vs(13.6±5.8) d, P=0.015]、手術(shù)時間[(135.0±2.2) min vs (116.7±31.7) min, P＜0.001]、術(shù)后帶管時間[(10.2±2.3) d vs (7.0±1.8)d, P＜0.001]、住院總花費[￥(40,999.9±2,396.0) vs ￥(30,644.5±4,784.3), P＜0.001]、抗生素使用時間[(9.8±2.3) d vs (6.9±1.2)d, P＜0.001]、術(shù)前白細胞計數(shù)[(7.8±1.9)×109vs (7.0±1.7)×109,P=0.041]、術(shù)后白細胞計數(shù)[(17.8±3.5)×109vs (16.5±3.8)×109,P＜0.001]都明顯高于無并發(fā)癥組，并發(fā)癥組術(shù)前血清白蛋白含量[(42.0±2.2) vs (43.0±1.8), P＜0.001]明顯低于無并發(fā)癥組，兩組患者的病理類型比例存在明顯差異（P＜0.001），并發(fā)癥組鱗癌比例較高（40/145, 27.6% vs 198/821, 24.1%），而無并發(fā)癥組腺癌比例較高（576/821, 70.1% vs 96/145,66.2%）（表1）。

表 1 兩組患者基線資料Tab 1 Baseline characteristics

Logistic回歸分析結(jié)果顯示發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的危險因素包括第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）（OR=2.322, 95%CI: 1.373-1.921, P=0.004）、DLco SB（OR=2.137, 95%CI: 1.298-1.873, P=0.007）和術(shù)前合并COPD（OR=1.763, 95%CI: 1.189-1.684, P=0.028）（表4）。

術(shù)前FEV1是Clavien-Dindo I級（OR=1.469, 95%CI:1.488-1.891, P=0.015）、II級 （OR=1.657, 95%CI: 1.069-1.515,P=0.003）、III級及以上（OR=1.241, 95%CI: 1.137-1.652,P=0.023）并發(fā)癥的獨立危險因素（表5）。

3 討論

對手術(shù)患者進行客觀、有效的手術(shù)風險評估對臨床醫(yī)生和患者都有極大的獲益。然而，由于并發(fā)癥的復(fù)雜性和多樣性使臨床上評估工作的實施面臨諸多困難。一個標準的、具有可操作性的、綜合的術(shù)后并發(fā)癥評價系統(tǒng)有助于臨床醫(yī)生制定相應(yīng)診療策略，并降低不同醫(yī)療機構(gòu)的差異引起的偏倚，最終指導(dǎo)改善患者的預(yù)后。

表 2 兩組患者臨床特征Tab 2 Clinical characteristics between the two groups

針對術(shù)后并發(fā)癥的Clavien-Dindo分級系統(tǒng)在其他外科領(lǐng)域的應(yīng)用已有較多報道，而用于評價肺癌患者肺葉切除術(shù)后并發(fā)癥，尚屬少見。本研究中，我們納入肺葉切除的患者，避免由于手術(shù)方式例如肺楔形切除、肺段切除或全肺切除引起的偏倚；同時，對手術(shù)并發(fā)癥進行分級，并針對不同的并發(fā)癥分級進行統(tǒng)計分析；另外，為降低人工偏倚的影響，確保數(shù)據(jù)的真實、有效性，我們?nèi)娌殚喠穗娮影婧图堎|(zhì)版醫(yī)療記錄。最終研究納入966例肺癌患者，其中并發(fā)癥組145例（15.0%），此并發(fā)癥發(fā)生率與其他報道較為一致[19-23]。并發(fā)癥組患者的平均年齡明顯高于無并發(fā)癥組，但危險因素分析結(jié)果顯示，年齡不是術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素。而年齡與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系尚存爭議，一項包含727例患者的研究結(jié)果[24]也顯示年齡與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率沒有特定的聯(lián)系；但也有研究[25]認為年齡＞70歲是肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥的危險因素之一。因此，仍需更加深入研究年齡和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的聯(lián)系。此前的一項研究[26]顯示吸煙和不良預(yù)后之間沒有關(guān)系，我們的研究結(jié)果也顯示吸煙不是術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，但值得注意的是，長期吸煙對肺功能有較大的影響，而肺功能與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重程度密切相關(guān)。因此，吸煙與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系不能忽視，仍需后續(xù)深入的研究加以證實。

本研究結(jié)果顯示并發(fā)癥組合并COPD、糖尿病和高血壓比例明顯高于無并發(fā)癥組。此前的一項研究[27]發(fā)現(xiàn)術(shù)前合并癥與發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)。同時，合并COPD是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素[28]。盡管高血壓被認為不是術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，但高血壓與心血管系統(tǒng)有密切聯(lián)系，同時心、腦血管事件在高血壓患者更常見，因此，高血壓對手術(shù)預(yù)后的影響依舊不可忽視[29]。在我們的研究中，術(shù)后平均住院日、手術(shù)時間、術(shù)后帶管時間、住院花費和抗生素使用時間在并發(fā)癥組明顯高于無并發(fā)癥組，這表明術(shù)后并發(fā)癥不僅影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量，也增加了相應(yīng)的醫(yī)療費用?？股貜V泛應(yīng)用于外科手術(shù)患者的圍術(shù)期管理，尤其是存在術(shù)后感染風險的患者[30-32]。然而，目前術(shù)后抗生素的使用并沒有相應(yīng)的指南，多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)普遍使用一代或二代頭孢類抗生素來預(yù)防術(shù)后感染[33]。本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥組抗生素的使用時間更長且使用的抗生素級別更高，也從側(cè)面說明并發(fā)癥組更長的住院時間以及更高的住院花費。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）能減輕術(shù)后疼痛、減少引流量、縮短手術(shù)時間、縮短住院日、與輔助治療能更好地結(jié)合，是早期非小細胞肺癌廣泛使用的手術(shù)方式[34,35]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南同樣建議VATS為治療早期非小細胞肺癌的首選方式。無并發(fā)癥組較高的VATS使用比例同樣也反映了其在肺癌外科治療方面的優(yōu)勢。

表 3 Clavien-Dindo分級系統(tǒng)對肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥分級Tab 3 Complications classified by the Clavien-Dindo Classification of Surgical Complications

在并發(fā)癥的Clavien-Dindo分級中，II級并發(fā)癥的比例最高。發(fā)生率較高的主要并發(fā)癥包括肺部感染、皮下氣腫、胸腔積氣、需要吸痰的肺不張、持續(xù)性肺漏氣、心率失常、肺水腫、切口感染等。術(shù)前FEV1的平均值在無并發(fā)癥組明顯高于并發(fā)癥組，進一步多變量分析結(jié)果顯示術(shù)前FEV1是術(shù)后Clavien-Dindo I級、II級、III級、IV級及以上并發(fā)癥的獨立危險因素，驗證了FEV1與術(shù)后并發(fā)癥的緊密聯(lián)系。據(jù)報道[36,37]，與FEV1%＞70%的患者相比，F(xiàn)EV1%＜70%的患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高，表明術(shù)前肺功能對預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥有重要意義。因此，近年大量研究建議對肺功能有損傷的患者行圍術(shù)期物理康復(fù)治療、應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和支氣管擴張劑、嚴格戒煙，以有效減少肺功能損傷，并最終降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[38]。

在本研究中我們使用了Clavien-Dindo分級系統(tǒng)來評價肺癌患者肺葉切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥，有助于進行科學(xué)的研究并為臨床決策提供參考。例如，基于是否需要醫(yī)療干預(yù)，持續(xù)性肺漏氣被精確地分為Clavien-Dindo I級或II級。而其他大多數(shù)研究根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)肺不張進行分析，沒有根據(jù)Clavien-Dindo分級進行研究（比如Clavien-Dindo II級的肺不張需要吸痰，而III級肺不張需要行纖維支氣管鏡吸痰）。同時本研究也存在一些不足。首先，這是一項回顧性研究，患者均來自單個醫(yī)療中心的手術(shù)患者，降低了此分級系統(tǒng)在其他醫(yī)療中心應(yīng)用的推廣性。其次，沒有分析患者術(shù)后長期生活質(zhì)量或長期并發(fā)癥發(fā)病率等，也沒有分析術(shù)后第1秒用力呼氣容積的預(yù)測值（ppoFEV1）對并發(fā)癥發(fā)生率的影響，降低了綜合評價的有效性。因此，需要更大樣本含量的前瞻性研究深入探討Clavien-Dindo分級系統(tǒng)下，肺癌術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)問題。We listed the variables with statistical significance (P＜0.05) analyzed via Logistic analysis.

表 4 對臨床變量和術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系進行多變量分析Tab 4 Multivariate analysis of the association between clinical variables and PCs

表 5 對主要臨床變量和術(shù)后并發(fā)癥分級的關(guān)系進行多變量分析Tab 5 Multivariate analysis of the association between main clinical variables and grades of PCs

Clavien-Dindo分級系統(tǒng)下，Clavien-Dindo II級的并發(fā)癥在肺葉切除術(shù)后最常見，而FEV1與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，是評估術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險的可靠指標之一。