蘭莉 沈松林 張潤(rùn)峰 歐寧 陳斌 黃敏虎 唐波 王博雅

藥物與臨床

苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的療效觀察

蘭莉 沈松林 張潤(rùn)峰 歐寧 陳斌 黃敏虎 唐波 王博雅

目的 對(duì)比苯磺酸左旋氨氯地平與纈沙坦對(duì)高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的降壓效果。方法 選取我院診斷為輕、中度成人高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者83例，通過服用安慰劑后2周，分為試驗(yàn)組43例和對(duì)照組40例，行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)后分別服用苯磺酸左旋氨氯地平、纈沙坦，堅(jiān)持服藥8周后行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)分析。結(jié)果 服藥8周后兩組動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果比較，24 h平均收縮壓（24 h SBP）與24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均收縮壓（dMSP）與平均舒張壓（dMDP）、夜間平均收縮壓（nMSP）與平均舒張壓（nMDP）較用藥前基礎(chǔ)血壓均有顯著下降（P＜0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組間24 h SBP、24 h DBP、dMSP、dMDP、nMDP比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組兩組間dMSP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組有效率69.8%，對(duì)照組有效率72.5%，試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 苯磺酸左旋氨氯地平能夠有效降低阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓患者的血壓，與纈沙坦相比無明顯差異。

高血壓； 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征； 苯磺酸左旋氨氯地平； 纈沙坦

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠障礙性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS與高血壓有密切關(guān)系，50%～92%的OSAHS患者合并有高血壓，而30%～50%的高血壓患者伴有OSAHS[1]。OSAHS是高血壓發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是發(fā)生夜間高血壓和頑固性高血壓的重要原因。在OSAHS合并高血壓的患者治療上首選無創(chuàng)氣道正壓通氣，目前中國(guó)專家共識(shí)降壓藥物推薦首選腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑類降壓藥物（ACEI/ARB）[2]。但是目前尚無研究顯示任何抗高血壓藥物能夠直接減輕睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度，藥物治療的研究相對(duì)較少，降壓藥物療效目前還存在爭(zhēng)議。因此，本研究將苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓合并OSAHS患者的降壓效果與纈沙坦進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2015年1月至2016年4月經(jīng)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]確診為輕、中度成人高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者83例（男性54例，女性29例）。經(jīng)過體格檢查及必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，排除繼發(fā)性高血壓、中樞性睡眠呼吸暫停、雙腎動(dòng)脈狹窄及嚴(yán)重的心、肝、腎并發(fā)癥患者。受試者均簽署知情同意書。試驗(yàn)前停用抗高血壓藥物及影響血壓藥物2周，并服用安慰劑。隨機(jī)分為2組：試驗(yàn)組（苯磺酸左旋氨氯地平組）43例、對(duì)照組（纈沙坦組）40例。兩組患者一般情況，包括年齡、性別，用藥前血壓、心率等情況未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

1.2 給藥方法 用藥進(jìn)行前動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）及心電圖（ECG）檢查。試驗(yàn)組予苯磺酸左旋氨氯地平［施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)（吉林）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991083］2.5 mg/d，早餐后服用，連續(xù)治療8周；對(duì)照組予纈沙坦［天大藥業(yè)（珠海）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030777］80 mg/d，早餐后服用，連續(xù)治療8周。每周隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括診室血壓、心率、不良反應(yīng)。如果4周后舒張壓下降未能達(dá)到10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），可將藥物劑量加倍，即苯磺酸左旋氨氯地平5 mg/d，纈沙坦160 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 用藥前、用藥8周后ABPM 采用日本AND CO，LTD制造型號(hào)：TM-2430動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)儀，所有患者在試驗(yàn)過程中均需測(cè)2次ABPM，于治療前和治療8周末各行1次。日間（6:00－22:00）每 30 min，夜間（22:00－6:00）每60 min自動(dòng)測(cè)量血壓1次。袖帶均縛在右臂，要求患者在測(cè)壓時(shí)停止上臂活動(dòng)，盡量保持安靜，作好ABPM日記，保持兩次ABPM測(cè)定條件一致。ABPM指標(biāo)包括：24 h平均收縮壓（24 h SBP）與24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均收縮壓（dMSP）與平均舒張壓（dMDP）、夜間平均收縮壓（nMSP）與平均舒張壓（nMDP）。

表1 兩組患者一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 男性 年齡（歲） BMI（kg/m2） 高血壓病程（年） OSHA病程（年） 糖尿病對(duì)照組 40 26 60±9 24.9±2.4 10±12 8±10 5（12.5）試驗(yàn)組 43 28 58±7 24.5±2.8 8±10 7±6 8（18.6）組別 高脂血癥 冠心病 診室SBP（mm Hg）動(dòng)態(tài)血壓24 h SBP（mm Hg） 24 h DBP（mm Hg）對(duì)照組 11（27.5） 7（17.5） 164.05±12.96 102.28±15.82 86±12 148.36±15.46 101.54±11.98試驗(yàn)組 9（20.9） 5（11.6） 157.45±16.45 107.75±11.48 79±15 141.23±16.58 104.79±12.85診室DBP（mm Hg） HR（bpm）

1.3.2 用藥前、用藥4周及8周后診室血壓及心率

所有患者安靜休息10 min后，取坐位，使用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)測(cè)量同一側(cè)上肢血壓。每次隨訪時(shí)間為上午8:00-10:00點(diǎn)。每次隨訪測(cè)量2次，取平均值。

1.4 療效判定 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部新藥臨床研究高血壓療效判定指導(dǎo)原則。顯效：舒張壓下降≥10 mm Hg并降至正?；蛳陆?0 mm Hg以上；有效：舒張壓下降＜10 mm Hg，但降至正?；蛳陆?0～19 mm Hg或收縮壓下降＞30 mm Hg；無效：未達(dá)以上兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示。主要統(tǒng)計(jì)資料均進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料間比較行正態(tài)性檢驗(yàn)后采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，療效評(píng)價(jià)采用Ridit分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果比較 試驗(yàn)組、對(duì)照組在分別使用降壓藥8周后，24 h SBP、24 h DBP、dMSP、dMDP、nMSP、nMDP較用藥前基礎(chǔ)血壓均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組兩組24 h SBP、24 h DBP、dMSP、dMDP、nMDP比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組兩組dMSP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3。

3 討論

OSAHS患者因夜間睡眠呼吸暫停引起低氧血癥及高碳酸血癥進(jìn)而增加交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致夜間睡眠周期性血壓升高，正常血壓生理曲線改變，呈現(xiàn)出非勺型高血壓（No-Dipper），夜間血壓不下降并以舒張壓升高為主[5]。本研究對(duì)象為OSAHS合并高血壓患者，血壓分布特點(diǎn)是夜間血壓升高明顯，與國(guó)內(nèi)外研究相似。其原因除外低氧血癥/高碳酸血癥、交感神經(jīng)興奮，可能還與壓力感受器抑制、壓力感受器平衡點(diǎn)上調(diào)、胸腔負(fù)壓增大、心率增加、NO合成及釋放減少相關(guān)[6-8]。

平芬等[9]的研究表明，氯沙坦鉀/氫氯噻嗪（海捷亞）可降低OSAHS合并高血壓患者24 h平均收縮壓與舒張壓、白天及夜間平均SBP與DBP（P均＜0.01），降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）及氧減指數(shù)（P均＜0.05），有效降低OSAHS合并高血壓患者白天及夜間血壓,并可減少睡眠呼吸暫停。對(duì)于OSAHS合并高血壓患者，ACEI/ARB類藥物獲得了共識(shí)首先推薦應(yīng)用，其原因是ACEI/ARB類藥物特異性阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、減少呼吸睡眠紊亂指數(shù)、降低迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)張力等[10]。本研究平行對(duì)比了苯磺酸左旋氨氯地平和纈沙坦對(duì)OSAHS合并高血壓的降壓效果，研究結(jié)果顯示，兩組藥物均可有效降低OSAHS合并高血壓患者血壓，且兩組藥物降壓效果比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組間僅dMSP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。左旋氨氯地平能夠阻滯血管平滑肌外的鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜L-型鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，直接舒張血管平滑肌，還能抗動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)NO的釋放。同時(shí)其藥物為長(zhǎng)效制劑，吸收緩慢，谷峰比值較高，能夠平穩(wěn)、有效控制血壓，調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律，較好地糾正非勺型高血壓狀態(tài)，減少心腦血管事件發(fā)生[11]。

表2 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)變化情況（±s）

表2 兩組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)變化情況（±s）

注：與本組用藥前比較，aP＜0.01，bP＜0.05；與對(duì)照組用藥后比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 24 h SBP（mmHg） 24 h DBP（mmHg） nMSP（mm Hg） nMDP（mm Hg） dMSP（mm Hg） dMDP（mm Hg）對(duì)照組 用藥前 40 143.96±15.46 98.54±11.98 151.52±18.48 106.79±14.85 146.73±14.18 95.69±11.79用藥8周后 40 132.13±16.52a 92.14±14.64a 142.58±15.45a 94.94±14.21a 137.45±11.05 83.95±16.24a試驗(yàn)組 用藥前 43 141.23±16.58 101.79±12.85 146.48±12.74 104.95±12.85 140.93±14.51 98.89±11.72用藥8周后 43 132.58±14.25a 91.95±13.51a 135.44±12.48a 92.52±11.46a 130.18±12.38ac 84.45±11.42a

表3 兩組患者治療后療效評(píng)價(jià)［例數(shù)及百分率（%）］

綜上所述，苯磺酸左旋氨氯地平能夠有效降低阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并高血壓患者的血壓。但本研究樣本量較小，需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Observe the antihypertensive effect of Levamlodipine besylate on hypertension with obstructive sleep apnea syndrome

LAN Li＊，SHEN Song-ling，ZHANG Run-feng，et al.＊Department of Cardiovascular Medicine，the Third Hospital of Mianyang，Mianyang 621000，China

ObjectiveTo observe the antihypertensive effect of Levamlodipine besylate and Valsartan on hypertension with obstructive sleep apnea syndrome.MethodsEighty-three patients with mild and moderate hypertension complicated with obstructive sleep apnea syndrome were enrolled in this study.After taking placebo for 2 weeks，forty-three patients were divided into experimental group（n=43）and the control group of 40 cases（n= 40）.After 24 hours of ambulatory blood pressure monitoring，two group patients respectively taking Levamlodipine besylate and Valsartan.After 8 weeks of medication treatment，the analysis of 24 h ambulatory blood pressure wasperformed.ResultsCompared the two groups of dynamic blood pressure，the experimental group and the control group after 8 weeks of using antihypertensive drugs；the average systolic blood pressure（24 h SBP），24 h average diastolic blood pressure（24 h DBP），daytime average systolic blood pressure（dMSP），daytime average diastolic blood pressure（dMDP），average systolic blood pressure（nMSP）and average diastolic blood pressure（nMDP）were significantly different from those of baseline blood pressure（P＜0.05）.There was similar between the experimental group and the control group at 24 h SBP，24 h DBP，dMSP，dMDP and nMDP（P＞0.05）.There were significant differences in dMSP between the experimental group and the control group（P＜0.05）.The effective rate of the experimental group was 69.8%，and the effective rate of the control group was 72.5%.There was similar in curative effect between the experimental group and the control group（P＞0.05）.ConclusionLevamlodipine besylate can effectively reduce the blood pressure of patients with obstructive sleep apnea syndrome complicated with hypertension.Compared with Valsartan，the antihypertensive effect of Levamlodipine besylate was no significant difference.

Hypertension； Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Levamlodipine besylate；Valsartan

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.019

R544.1

A

1672-5301（2017）07-0652-04

2017-03-18）

四川省醫(yī)學(xué)會(huì)‘施慧達(dá)’科研課題（項(xiàng)目編號(hào)：SHD14-14）

621000 四川省綿陽市，綿陽市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科（蘭莉、沈松林、張潤(rùn)峰、歐寧、陳斌、黃敏虎、唐波），心身疾病一科（王博雅）