閻德熹 鄭慧萍 張喆

綜述

心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷：早期腎臟替代治療的時機(jī)

閻德熹 鄭慧萍 張喆

心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷； 腎臟替代治療

心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）是心臟手術(shù)術(shù)后常見并發(fā)癥之一。由于CSA-AKI具體定義未有明確的共識，故根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，在不同的調(diào)查研究中其發(fā)生率為5%～40%[1-4]，并發(fā)嚴(yán)重CSA-AKI需要接受腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的患者占心臟術(shù)后患者的1%～3%[1,2]。

CSA-AKI患者術(shù)后死亡率明顯增高，近年對其的干預(yù)和治療獲得越來越多的關(guān)注。RRT是嚴(yán)重AKI患者的必要生命支持和治療手段，近年來有早期啟動RRT的趨勢，但其運用的指征和時機(jī)在臨床上還多有爭議。

1 CSA-AKI的危險因素

CSA-AKI是多因素綜合作用的結(jié)果，各種導(dǎo)致腎臟低灌注的因素都能夠讓機(jī)體更容易發(fā)生AKI[5]。諸多因素大致可以劃分為術(shù)前和術(shù)中兩大方面。術(shù)前因素主要是患者的基礎(chǔ)疾?。孕乃ァ⒙阅I病、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病等）[6]，此外還有患者的性別、年齡、既往心臟手術(shù)史及腎毒性藥物的使用（造影劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、氨基糖苷類抗生素及袢利尿劑等）[6]。術(shù)中因素有體外循環(huán)（cardiac pulmonary bypass，CPB）、主動脈阻斷、主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）的使用和術(shù)中低血壓等[5,7]。危險因素對于預(yù)測心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生具有一定意義，不少學(xué)者致力于探索和建立完善的CSA-AKI預(yù)測評分系統(tǒng)[8-10]。

2 CSA-AKI的定義與分級

CSA-AKI的定義是學(xué)界近年來關(guān)注的焦點之一。1951年Smith提出急性腎衰（acute renal failure，ARF）的概念，2004年ARF的概念被AKI（acute kidney injury）所替代。從認(rèn)識該疾病以來，超過30種不同甚至相悖的AKI定義以及分級系統(tǒng)被應(yīng)用于臨床。這極大地影響了該疾病的流行病、病因、治療及預(yù)后等方面研究的發(fā)展，紛亂的定義系統(tǒng)使得多中心研究難以平行比較綜合分析。

2004年，Bellomo和他的同事引入了 RIFLE（Risk-Injury-Failure-Loss-End stage renal failure）分類系統(tǒng)，該分類系統(tǒng)基于患者的血肌酐、GFR和尿量變化把AKI患者分為5級。2007年，同一批研究者完善了RIFLE后發(fā)布了AKIN（Acute Kidny Injuery Network）診斷標(biāo)準(zhǔn)，由5級系統(tǒng)減為3級系統(tǒng)，具體的分級標(biāo)準(zhǔn)也做出了調(diào)整。2013年，還是同一組研究人員組成的KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）發(fā)布了重新完善調(diào)整的KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）[11,12]。

3 CSA-AKI的腎臟替代治療

CSA-AKI的治療分為非腎臟替代治療和腎臟替代治療兩方面。非腎臟替代治療包括維持治療和藥物治療。本文重點闡述RRT相關(guān)問題。

3.1 RRT的模式 對于CSA-AKI患者，最主要的治療策略就是腎臟支持。RRT是腎臟支持治療的終極方式，已經(jīng)成為危重患者不可或缺的支持和治療手段。自1945年Kolff成功地進(jìn)行第一例血液透析至今，RRT在臨床上運用已經(jīng)超過半個世紀(jì)。目前RRT已經(jīng)有多種模式，包括間歇性血液透析（IHD）、連續(xù)腎臟替代治療（CRRTs）及延長式間歇性腎臟替代治療（PIRRTs）。其中CRRT可以連續(xù)且穩(wěn)定地移除體內(nèi)堆積的代謝廢物及多余的體液，快速有效地防止及糾正患者容量超負(fù)荷，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，所以對于絕大多數(shù)CSA-AKI患者CRRT是最為理想的RRT模式[13-16]。

表1 AKIN與KDIGO分級系統(tǒng)對比

3.2 RRT的指征與時機(jī) CSA-AKI患者啟動RRT的指征與時機(jī)是一個充滿爭議和不確定的問題。CSA-AKI病程進(jìn)展快且難以預(yù)測，在直接危及患者生命的臨床環(huán)境下，AKI的患者需要緊急啟用RRT，例如：①嚴(yán)重的高鉀血癥（血鉀＞6.5 mmol/L）；②嚴(yán)重的代謝性酸中毒（pH＜7.1）；③尿癥性腦病、心包炎等；④嚴(yán)重且頑固的體液潴留等。符合這些絕對指征的臨床事件是相對少見的，絕大多數(shù)AKI患者并非是等到疾病發(fā)展要危及生命才啟用RRT。CSA-AKI作為早期可逆轉(zhuǎn)的疾病，理論上RRT應(yīng)該在出現(xiàn)這些嚴(yán)重并發(fā)癥之前就加入患者的治療，以改善患者預(yù)后。

“對于CSA-AKI患者，何時是啟動RRT的最佳時機(jī)？”在檢索到的僅有的2篇針對早期RRT和晚期RRT轉(zhuǎn)歸的RCT[17,18]就得出了看似相悖的結(jié)論（見表2）。Bouman等[17]將106例CSA-AKI需要透析的患者隨機(jī)分為3組，早期高流量CVVH組、早期低流量CVVH組和晚期低流量CVVH組，三組患者28 d死亡率未見統(tǒng)計學(xué)差異。另一篇RCT研究中，Sugahara和 Suzuki[18]將28例CSA-AKI患者分為2組，早期RRT組院內(nèi)死亡率顯著低于晚期RRT組。這兩項RCT研究的結(jié)論看似相悖，但其實不然。兩組研究中，早期RRT和晚期RRT的啟動標(biāo)準(zhǔn)截然不同。Bouman等[17]的研究中，早期RRT指征為尿量＜30 ml/h＞6 h，肌酐清除率＜20 ml/min。晚期RRT指征為（滿足其一即可）：①血尿素氮（BUN）＞40 mmol/L；②K+＞6.5 mmol/L；③嚴(yán)重肺水腫。然而在Sugahara和Suzuki[18]的試驗設(shè)計中，啟動早期RRT和晚期RRT的指征僅在于術(shù)后尿量減少的程度不同：3 h中尿量＜30 ml/h（早期RRT）或者＜20 ml/h（晚期RRT）。故而僅通過結(jié)論的比較，不能簡單地判斷早期RRT是否對預(yù)后有積極的影響。在進(jìn)一步探討早期RRT對預(yù)后的影響之前，需要明確“早期”的定義，即確立一個合適的標(biāo)記物用于劃分早期與晚期。這個標(biāo)記物可以是單一一項或者一組實驗室指標(biāo)，也可以是某個臨床事件，或者患者體征變化。不少學(xué)者在這方面做了一些嘗試和探索。

3.2.1 血尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr） BUN和Scr是臨床應(yīng)用最廣泛的腎功能評價實驗室指標(biāo)，也同樣被廣泛用于RRT時機(jī)的評估。RIFLE、AKIN和KDIGO等AKI分級系統(tǒng)中以Scr上升變化程度作為主要評價指標(biāo)之一，其中特別是圍術(shù)期Scr變化被認(rèn)為對CSA-AKI及其預(yù)后有重要的預(yù)測價值[19]。Scr結(jié)合BUN在許多研究中也被用于確定RRT的啟動時機(jī)[20,21]，這也是目前臨床研究中運用最為廣泛的RRT啟動標(biāo)志之一。

但是，BUN和Scr有著很大的局限性。BUN是蛋白質(zhì)經(jīng)肝臟代謝產(chǎn)生的代謝終末產(chǎn)物，蛋白攝入量、肝臟功能、循環(huán)容量的消化道出血等因素也能明顯影響其數(shù)值。Scr除了反映腎臟清除能力外，受到機(jī)體肌肉體積和體液容積影響顯著。而且Scr對AKI預(yù)后判斷敏感度較低，術(shù)后早期Scr的輕度上升即提示術(shù)后生存率顯著降低。

3.2.2 尿量 尿量也是AKIN、RIFLE和KDIGO等分級系統(tǒng)中重要的標(biāo)準(zhǔn)之一。多數(shù)的研究者以術(shù)后尿量減少作為CSA-AKI患者啟動早期RRT的重要指征[13,17,18,20,22-24]，甚至有部分研究者把少尿的嚴(yán)重程度作為唯一的指標(biāo)[13,18,20,23,24]，而另一些研究者把尿量結(jié)合血肌酐或者BUN等檢驗值作為啟動RRT的指征[17,22]。這一系列研究得出了不同甚至相悖的結(jié)論，而且各個研究中對啟動早期RRT的尿量臨界值的界定也各不相同。

尿量的變化被認(rèn)為是比血肌酐更為敏感的腎功能水平的反映。但是，其對于RRT時機(jī)預(yù)測的局限性也很明顯。首先，尿量受多方面因素的影響：機(jī)體體液容量、全身灌注水平、內(nèi)源性抗利尿激素分泌以及利尿劑的應(yīng)用等等。尤其對于CSA-AKI患者，圍術(shù)期體液平衡波動較大，而且部分患者術(shù)中運用CPB，尿量的變化受到更多難以評估的影響。此外，尿量正常對于危重患者也不是腎功能正常的保障。Liangos等[25]的研究提出，對于需要RRT的AKI患者，非少尿性AKI有著更高的死亡率。然而，非少尿AKI患者如果早期進(jìn)行RRT，其預(yù)后顯著優(yōu)于少尿性AKI患者。

3.2.3 體液超負(fù)荷 體液超負(fù)荷可以促進(jìn)CSAAKI的發(fā)生，同時AKI也加重體液潴留，兩者“相輔相成”，體液超負(fù)荷的程度與CSA-AKI的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸緊密相關(guān)[26-31]。對于病情較為危重、發(fā)生少尿的患者，盡管應(yīng)用利尿劑可以增加尿量，但是目前沒有明確證據(jù)表明利尿劑的使用對于AKI的治療和預(yù)后有積極影響[25]。相反，有作者認(rèn)為利尿劑延誤了RRT的時機(jī)，導(dǎo)致更高死亡率。

心臟術(shù)后患者多數(shù)存在一定程度心功能不全、心律失?；蛘叻蝿用}高壓等心血管并發(fā)癥。這類人群心臟功能代償能力差，甚至部分術(shù)后患者處在心功能失代償邊緣，對體液容量變化尤為敏感。有文獻(xiàn)提出，AKI患者體液積累超過體重的一定比例后（7.2%～10.0%），其死亡率顯著升高，有啟動RRT的指征[30,32]。然而對于CSA-AKI患者，這一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該更為嚴(yán)格。

雖然體液超負(fù)荷對于提示RRT啟動時機(jī)有著重要的意義，但也存在著一定的局限性。首先，體液負(fù)荷情況也有混雜因素：患者基礎(chǔ)疾病、是否合并器官衰竭、補液策略、液體性質(zhì)和體液分布等。其次，缺乏有效的衡量手段。直接記錄體液出入量與體重的比值，可以反映總體體液容量變化，但不是有效的循環(huán)容量。測量中心靜脈壓、肺動脈壓和下腔靜脈寬度等，可以間接反映循環(huán)負(fù)荷，但是特異性較差，同時難以實時監(jiān)測，具有滯后性。

3.2.4 AKI臨床分級 AKI的臨床分級與患者預(yù)后息息相關(guān)，部分學(xué)者以AKI的臨床分級作為啟動RRT的時機(jī)。在非特異AKI的RRT時機(jī)研究中，Chou等[33]回顧分析了370例接受RRT的AKI患者，以RIFLE-Risk與RIFLE-injury或者RIFLE-failure作為早期RRT與晚期RRT的指征，得出的結(jié)論是以RIFLE分級作為RRT指征的兩組患者的院內(nèi)死亡率未見統(tǒng)計學(xué)差異。Bagshaw等[34]的多中心前瞻研究也得出了類似的結(jié)論。AKIN、RIFLE和KDIGO等診斷分級標(biāo)準(zhǔn)并不能提供合適的RRT時機(jī)判斷。有著不同基礎(chǔ)腎功能和基礎(chǔ)合并癥的患者可以被劃入同一AKI等級；而且同一AKI等級中，Scr的范圍差距較大（2～2.9倍），相關(guān)預(yù)后差距可能較大。

3.2.5 其他

3.2.5.1 術(shù)后時間 Garcia-Fernandez等[35]在西班牙的一組多中心回顧研究中，將術(shù)后72 h作為劃分早期與晚期RRT的界線，得出了早期RRT可以讓患者獲益的結(jié)論。雖然術(shù)后時間是最簡單易行的啟動標(biāo)準(zhǔn)，但是卻缺乏說服力和理論依據(jù)，術(shù)后患者入住ICU的時間對于預(yù)測患者AKI病情程度與轉(zhuǎn)歸的意義極其有限。

3.2.5.2 圍術(shù)期危險因素 Yang等[21]在早期RRT時機(jī)的探索中另辟蹊徑，以CSA-AKI患者圍術(shù)期低血壓時間＞6 h這一AKI危險因素作為啟動RRT的主要標(biāo)志之一，預(yù)防性使用RRT，以期降低這部分AKI患者的死亡率。這項研究得出結(jié)論：CSAAKI患者可以從早期RRT中獲益。用術(shù)中血壓這一單一的潛在危險因素作為RRT指征有著明顯的局限性，目前并沒有確切的臨床證據(jù)表明術(shù)中持續(xù)低血壓與CSA-AKI需要RRT直接相關(guān)。Azau等[7]將300例需接受心臟手術(shù)的患者隨機(jī)分為2組，兩組CPB平均動脈壓（MAP）分別控制在60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和80 mm Hg。試驗結(jié)論：提高CPB MAP并沒有降低CSA-AKI發(fā)生率，對住院時間和死亡率也沒有顯著影響。上文提及，目前有一批研究者致力于探索CSA-AKI的預(yù)測系統(tǒng)，通過術(shù)前和術(shù)中的危險因素預(yù)測心臟術(shù)后發(fā)生AKI或者需要RRT的概率[9,10]。但目前尚無有效預(yù)測體系用于RRT時機(jī)判斷。

3.2.5.3 生物分子標(biāo)記物 在分子生物學(xué)快速發(fā)展的時代背景下，有研究者專注于開發(fā)比Scr、BUN和尿量更為敏感和特異地預(yù)測AKI及RRT時機(jī)的生物分子標(biāo)記物。NGAL（neutrophil gelat-nase-associated lipocalin）、Cystatin C、KIM-1（kidney injury molecule 1）和IL-18（interleukin-18）等是近年來研究較為集中的生物分子標(biāo)記物。其中NGAL更是被學(xué)者認(rèn)為是較為理想的CSA-AKI標(biāo)記物，可以比傳統(tǒng)標(biāo)記物提早24～48 h發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生[36]。但是目前還沒有哪個或者哪組生物標(biāo)記物可以有效地用于RRT啟動時機(jī)的判斷。

4 討論

綜觀此類研究，有以下幾點局限：①多數(shù)為回顧分析，僅有極少的RCT和前瞻研究。CSA-AKI患者疾病病程變化較快，難以預(yù)測，個體差異大，多為散發(fā)病例，時間跨度長，變量難以控制，平行性較差，導(dǎo)致設(shè)計RCT和前瞻研究的難度大，結(jié)論的可靠性下降。②選擇偏倚（selectionbias）與領(lǐng)先時間偏倚（lead-time bias）。絕大多數(shù)研究關(guān)注于CSA-AKI中接受RRT患者的轉(zhuǎn)歸，僅將接受RRT的患者納入研究，這類患者僅占CSA-AKI患者的1%，樣本量少，誤差大。其次，由于此類研究的目的多在于探索早期RRT的時機(jī)和預(yù)后，在不合適的指征下，過早啟動RRT，就難以避免地讓部分腎功能儲備尚可、有望自行恢復(fù)、最終不需要RRT介入的患者，被過于激進(jìn)地加入RRT，由此引入了領(lǐng)先時間偏倚（lead-time bias），容易錯誤地得出早期RRT具有臨床優(yōu)勢的結(jié)論。理想的研究應(yīng)該對術(shù)前患者隨機(jī)分組，減少選擇偏倚，術(shù)后分別運用早期和晚期策略，最終對比兩組整體的轉(zhuǎn)歸，避免領(lǐng)先時間偏倚。

5 結(jié)論

CSA-AKI的治療中，RRT對于嚴(yán)重腎功能不全的患者有不可替代的作用。而何時是啟動RRT的最佳時機(jī)，這也是近年來研究關(guān)注的焦點之一。探索啟動RRT最佳時機(jī)的關(guān)鍵是確定合適的RRT啟動標(biāo)記物，這一指標(biāo)不僅提示腎功能的水平更需要與患者RRT的程度密切相關(guān)。BUN、Scr、尿量、體液超負(fù)荷情況甚至AKIN分級等指標(biāo)在不同的研究中都扮演了RRT指征的角色，也得出了不同甚至相悖的結(jié)論?；跈z索綜合目前的研究探索，可以得出以下幾點結(jié)論。

⑴CSA-AKI患者早期RRT的啟動標(biāo)記物中，傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)（BUN、Scr和尿量）敏感性差，與預(yù)后程度不呈現(xiàn)線性關(guān)系，不宜單獨作為判斷RRT時機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)。

⑵體液負(fù)荷作為RRT指征具有一定優(yōu)勢，但其臨床測量和獲取實時數(shù)據(jù)的難度大，且具體指標(biāo)尚需要進(jìn)一步的RCT研究探索。

⑶盡管有不少研究得出早期RRT可以一定程度改善嚴(yán)重CSA-AKI患者預(yù)后的結(jié)論，但是由于CSA-AKI早期RRT的指征難以確定，且多數(shù)回顧性研究存在嚴(yán)重偏倚，故不能主觀認(rèn)為早期RRT對CSA-AKI的總體預(yù)后有積極作用，還有待更深入的臨床研究。

⑷CSA-AKI患者的RRT指征應(yīng)該趨向于綜合化和個體化。AKI病程演變極快，危重患者個體差異明顯，目前的預(yù)測系統(tǒng)與RRT時機(jī)的相關(guān)性也較差，難以用單一的一組或者幾組實驗室指標(biāo)判斷是否需要RRT。同樣的標(biāo)準(zhǔn)對于一名患者是“早期”，對于另一名患者可能就已“太晚”。在KDIGO分級的臨床指南中也明確指出“在決定是否行RRT時，綜合的臨床分析和實驗室指標(biāo)變化的趨勢比具體的Scr或者BUN水平更重要”。

對CSA-AKI患者RRT時機(jī)的研究是目前急需的。期待未來的研究能夠包括更全面的臨床圖景，把實驗室指標(biāo)和臨床表現(xiàn)相結(jié)合，探索出“個體化”的評價預(yù)測系統(tǒng)，為此類患者的RRT治療明確指導(dǎo)，改善患者的預(yù)后。

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2016-12-04）

100191 北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院心臟外科

張喆，E-mail：zhangzhe@bjmu.edu.cn