張喆 趙靜潔 王永志 李麗

摘要：柴胡疏肝散具有疏肝行氣、活血止痛的功效，臨床上主要用于治療肝郁氣滯證，其應(yīng)用非常廣泛。本文綜述近年來(lái)柴胡疏肝散對(duì)神經(jīng)生化、內(nèi)分泌、免疫功能的影響和抗氧化方面的藥理作用及機(jī)制研究文獻(xiàn)，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：柴胡疏肝散；動(dòng)物模型；藥理；作用機(jī)制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.035

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）09-0128-04

Research Progress in Pharmacological Effects and Mechanism of Chaihu Shugan Powder ZHANG Zhe， ZHAO Jing-jie， WANG Yong-zhi， LI Li （Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China）

Abstract： Chaihu Shugan Powder has the function of soothing liver and promoting qi flow， activating blood and relieving pain. In clinic， it is mainly used for the syndrome of liver qi stagnation， with wide application. This article reviewed the literature about effects of Chaihu Shugan Powder on neurobiochemistry， endocrine regulation， immunity and antioxidant pharmacological effects and mechanism， with a purpose to provide references for clinical medication and new medicine research.

Key words： Chaihu Shugan Powder； animal models； pharmacology； mechanism； review

柴胡疏肝散出自明代張介賓《景岳全書(shū)·古方八陣·散陣》卷二十五脅痛篇，方由柴胡、芍藥、枳殼、川芎、香附、甘草6味藥組成，具疏肝行氣、活血止痛的功效，主治肝氣郁結(jié)、脅肋疼痛、寒熱往來(lái)，臨床主要用于治療肝郁氣滯證。近年來(lái)，該方被廣泛用于治療多種病癥，如心腦血管疾病、胃腸疾病、肝膽疾病、頭疼、頑固性失眠、抑郁癥、糖尿病、斑禿、婦科疾病、男科疾病等。本文對(duì)柴胡疏肝散動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究的藥理機(jī)制進(jìn)行綜述，以明確其研究現(xiàn)狀，為臨床用藥及新藥研發(fā)提供參考。

1 對(duì)神經(jīng)生化的影響

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)及受體

神經(jīng)遞質(zhì)依據(jù)其化學(xué)本質(zhì)不同可分為4類(lèi)：膽堿類(lèi)、胺類(lèi)、氨基酸類(lèi)、肽類(lèi)。柴胡疏肝散對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)影響的研究主要集中在單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)：5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）。

研究表明，柴胡疏肝散對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81450029）；北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（JJ2014-41）；北京市215高層次衛(wèi)生人才培養(yǎng)計(jì)劃（2014-3-001）

通訊作者：李麗，E-mail：liliqin_1999@yahoo.com

動(dòng)物模型灌胃治療，ELISA檢測(cè)表明，與模型組比較，治療組海馬5-HT、NE含量明顯升高。提示柴胡疏肝散治療圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證的藥理作用在于其可干預(yù)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE的釋放[1]。禤璇、王永志等[2-3]分別對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠和抑郁模型大鼠灌胃柴胡疏肝散治療，結(jié)果表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組大鼠海馬組織5-HT、NE和DA水平明顯升高。提示柴胡疏肝散能顯著改善模型動(dòng)物的記憶、學(xué)習(xí)能力與抑郁狀態(tài)，其機(jī)制可能與其明顯提高大鼠海馬內(nèi)的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE和DA水平有關(guān)。

此外，柴胡疏肝散對(duì)5-HT1A受體也有作用。劉英等[4]對(duì)抑郁動(dòng)物模型進(jìn)行柴胡疏肝散灌胃治療，高效液相色譜法測(cè)定結(jié)果表明，與模型組比較，治療組5-HT含量增加。Western blot檢測(cè)結(jié)果表明，與模型組比較，治療組5-HT1A受體表達(dá)水平明顯升高。提示柴胡疏肝散抗抑郁作用可能不僅與海馬5-HT水平相關(guān)，還與5-HT1A受體表達(dá)有關(guān)。

1.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是靶細(xì)胞產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，分為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素族、神經(jīng)細(xì)胞激動(dòng)素族和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B族等，是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的依賴(lài)因子，也是神經(jīng)元受損害或病變時(shí)保護(hù)其存活和促進(jìn)其再生的必需因子。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）屬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素族，對(duì)海馬和其他大腦區(qū)域有重要的營(yíng)養(yǎng)作用，還能防止神經(jīng)元的變性和壞死。鄧穎等[5]用柴胡疏肝散干預(yù)抑郁模型大鼠，免疫組化及實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組海馬、額葉皮質(zhì)、杏仁核區(qū)BDNF及其受體酪氨酸激酶受體B（TrkB）mRNA表達(dá)明顯增強(qiáng)。提示柴胡疏肝散改善抑郁狀態(tài)的機(jī)制可能與增加海馬、額葉、杏仁核區(qū)BDNF及其受體TrkB mRNA表達(dá)有關(guān)。Su Z H等[6]對(duì)抑郁模型大鼠進(jìn)行柴胡疏肝散灌胃治療，Western blot檢測(cè)表明，柴胡疏肝散可促進(jìn)BDNF的表達(dá)。

1.3 基因及相關(guān)蛋白表達(dá)

1.3.1 磷酸二酯酶-4及其亞型 杜雅薇[7]用柴胡疏肝散給肝氣郁結(jié)證模型大鼠灌胃治療，qRT-PCR檢測(cè)表明，柴胡疏肝散組大鼠海馬磷酸二酯酶-4的亞型PDE4A、PDE4B及PDE4D的mRNA表達(dá)較模型組升高。提示柴胡疏肝散抗肝郁作用的機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)肝郁大鼠海馬PDE4及其亞型的mRNA表達(dá)，從而保護(hù)受損神經(jīng)元、改善大腦功能、緩解肝郁癥狀。

1.3.2 自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3、自噬基因Beclin-1 徐愛(ài)軍等[8]給抑郁癥模型大鼠灌胃柴胡疏肝散后，Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散治療組自噬微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC-3）、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和自噬基因Beclin-1蛋白表達(dá)水平較模型組降低。提示柴胡疏肝散具有抗抑郁作用，可能與降低自噬有關(guān)。

1.3.3 Bcl-2、Bax蛋白 樊蔚虹等[9]用柴胡疏肝散干預(yù)卒中后抑郁癥大鼠模型，免疫組化檢測(cè)表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組可明顯下調(diào)海馬組織Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)海馬組織Bcl-2蛋白表達(dá)。提示柴胡疏肝散可通過(guò)下調(diào)Bax、上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮治療作用。

1.3.4 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞反應(yīng)的一類(lèi)重要信號(hào)系統(tǒng)。所有真核細(xì)胞都有多條MAPK通路，參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動(dòng)的全過(guò)程，包括基因表達(dá)、細(xì)胞有絲分裂、新陳代謝、運(yùn)動(dòng)、存活、凋亡和分化。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERKs）為5種MAPKs家族成員之一。李生強(qiáng)[10]通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)表明，與圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證模型組比較，柴胡疏肝散治療組大鼠海馬組織ERK1的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ERK2表達(dá)明顯增加。Wang S E[11]采用熒光實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)抑郁大鼠模型組和柴胡疏肝散治療組大鼠海馬組織ERK1/2 mRNA表達(dá)水平，結(jié)果表明，與模型組比較，柴胡疏肝散治療組ERK1/2明顯增加。此外，采用柴胡疏肝散對(duì)抑郁模型大鼠灌胃治療，RT-PCR和Western blot檢測(cè)結(jié)果表明，柴胡疏肝散可促進(jìn)抑郁模型大鼠ERK5 mRNA和ERK5的表達(dá)[12]。

2 對(duì)內(nèi)分泌的影響

大量研究表明，柴胡疏肝散可對(duì)內(nèi)分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、下丘腦-垂體-甲狀腺素（HPT）軸、下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸和胃腸道相關(guān)激素的影響。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)的樞紐，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中起著非常重要的作用。主要在下丘腦、垂體、腎上腺水平分泌3種激素，分別為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和腎上腺皮質(zhì)激素（GC）。3種激素在生理結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上構(gòu)成1個(gè)反饋環(huán)路，作用于機(jī)體對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)性調(diào)節(jié)。

樊蔚虹、杜雅薇等[13-14]分別對(duì)慢性不可預(yù)見(jiàn)性刺激誘導(dǎo)的慢性應(yīng)激模型大鼠和肝郁證候模型大鼠予柴胡疏肝散灌胃，檢測(cè)結(jié)果表明，與模型組大鼠比較，柴胡疏肝散組大鼠血漿ACTH、血清皮質(zhì)醇（CORT）濃度明顯降低。提示柴胡疏肝散能改善HPA軸功能，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)大鼠血液中ACTH和CORT水平有關(guān)。李云輝、李生強(qiáng)等[15-16]分別用慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激加孤養(yǎng)復(fù)制抑郁大鼠模型，自然衰老和慢性束縛法制備圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證大鼠模型，并灌服柴胡疏肝散。分別采用放射免疫法檢測(cè)血漿CRH、ACTH和ELISA檢測(cè)血清ACTH、CORT、CRH含量。結(jié)果表明，與抑郁模型組比較，柴胡疏肝散組血漿CRH和ACTH濃度明顯降低，血清CRH、CORT含量明顯降低，ACTH含量也有下降趨勢(shì)。提示柴胡疏肝散可調(diào)節(jié)慢性應(yīng)激引起的HPA軸功能亢進(jìn)，從而調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征肝郁證大鼠HPA軸功能。

2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺素軸

HPT軸分別在下丘腦、垂體、甲狀腺3個(gè)水平產(chǎn)生激素：促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促甲狀腺激素（TSH）和甲狀腺激素（TH）。TH血清三碘甲腺原氨酸（T3）、四碘甲腺原氨酸（T4）具有促進(jìn)物質(zhì)與能量代謝的作用，下丘腦釋放TRH，調(diào)節(jié)腺垂體分泌TSH，TSH進(jìn)一步引起TH的釋放。血液TH濃度變化通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦TRH和垂體TSH的分泌，構(gòu)成HPT軸的自發(fā)性控制環(huán)路。

王玉杰等[17]采用柴胡疏肝散干預(yù)肝郁脾虛證模型大鼠，檢測(cè)結(jié)果表明，與肝郁脾虛證模型組比較，柴胡疏肝散組血清T3、T4均明顯升高，血清TRH、TSH有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示柴胡疏肝散主要作用于甲狀腺，而對(duì)肝郁脾虛證模型大鼠存在的HPT軸功能低下有改善作用。

2.3 下丘腦-垂體-卵巢軸

HPO軸主要控制發(fā)育、月經(jīng)和性功能，還參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境和物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。由下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素（GnRH），垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和催乳素（PRL），卵巢分泌的雌激素、孕激素、雄激素反饋調(diào)節(jié)。

王琦等[18]對(duì)乳腺增生模型大鼠予柴胡疏肝散灌胃治療，采用ELISA測(cè)定血清PRL、雌二醇，免疫組化檢測(cè)乳腺組織中雌激素受體及孕激素受體的表達(dá)。結(jié)果表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組PRL、雌二醇均明顯降低，雌激素受體表達(dá)明顯減弱，孕激素受體明顯增加。提示柴胡疏肝散對(duì)乳腺增生模型大鼠有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制與改善血清相關(guān)激素水平及激素受體的表達(dá)有關(guān)。

2.4 胃腸道相關(guān)激素

敖海清、李雪萍等[19-20]分別對(duì)慢性多相性應(yīng)激和便秘大鼠模型予柴胡疏肝散灌胃治療，放免法和ELISA檢測(cè)表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組大鼠血液中胃泌素（GAS）和胃動(dòng)素（MOT）明顯回升。提示柴胡疏肝散通過(guò)調(diào)節(jié)GAS及MOT來(lái)抑制慢性應(yīng)激對(duì)大鼠胃腸功能的不良影響，提升胃腸激素水平，從而增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)。

此外，凌江紅等[21]對(duì)功能性消化不良大鼠模型予柴胡疏肝散水煎劑灌胃，免疫組化檢測(cè)結(jié)果表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組胃竇生長(zhǎng)抑素（SS）表達(dá)明顯下降。提示柴胡疏肝散能通過(guò)下調(diào)胃竇SS表達(dá)，發(fā)揮對(duì)功能性消化不良的治療作用。

3 對(duì)免疫功能的影響

中藥可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)：促進(jìn)正常機(jī)體的免疫器官或免疫功能低下動(dòng)物的免疫器官發(fā)育，提高機(jī)體的免疫力；調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫與體液免疫；促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；通過(guò)誘導(dǎo)干擾素生成從而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和殺傷細(xì)胞活力，增強(qiáng)機(jī)體的非特異性抗感染能力；通過(guò)經(jīng)典或非經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，提高血清中補(bǔ)體的含量和活性；參與調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)[22]。

賀立娟、盧文生等[23-24]分別對(duì)肝郁證和腸易激綜合征大鼠模型灌胃治療，檢測(cè)結(jié)果表明，柴胡疏肝散不僅能上調(diào)血漿白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，明顯增強(qiáng)其免疫功能；還可通過(guò)下調(diào)IL-6、TNF-α的含量改善大鼠癥狀，從而達(dá)到治療目的。與模型組比較，柴胡疏肝散組血漿中IL-6、TNF-α含量有升有降，可能與治療不同病癥的作用機(jī)理不同有關(guān)。尚立芝等[25]用柴胡疏肝散干預(yù)肝纖維化模型大鼠，放射免疫法檢測(cè)結(jié)果表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組肝組織IL-1和TNF-α含量顯著降低，提示柴胡疏肝散有抗肝纖維化作用，其機(jī)制可能與抑制IL-1和TNF-α釋放有關(guān)。金玲等[26]對(duì)非酒精性脂肪性肝炎大鼠予柴胡疏肝散灌胃治療，ELISA檢測(cè)表明，與模型組比較，柴胡疏肝散組大鼠肝組織IL-1、IL-6及TNF-α水平有所下降。提示其作用機(jī)制可能與抑制肝組織炎癥因子IL-1、IL-6及TNF-α的表達(dá)有關(guān)。

4 抗氧化

目前認(rèn)為中藥成分對(duì)機(jī)體氧化損傷的保護(hù)作用主要包括直接清除活性氧自由基、增強(qiáng)抗氧化酶活性、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、減少DNA損傷、對(duì)氧化酶活力及表達(dá)的影響等[27]。

任鵬、Li S Q等[28-29]對(duì)不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激模型和束縛氧化應(yīng)激模型小鼠予柴胡疏肝散灌胃治療，結(jié)果表明，與模型組比較，給藥組小鼠肝組織超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫酶（CAT）活性明顯增加；全血中谷胱甘肽（GSH）含量增加，肝組織丙二醛、SOD、CAT水平降低。提示柴胡疏肝散具抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、緩解氧化應(yīng)激損傷、調(diào)控機(jī)體抗氧化水平作用。

張曉芹、孫麗霞等[30-31]采用柴胡疏肝散分別干預(yù)慢性胰腺炎模型小鼠和免疫性肝損傷模型大鼠。結(jié)果表明，柴胡疏肝散可提高慢性胰腺炎模型小鼠和免疫性肝損傷大鼠血清SOD活性，降低MDA含量。提示柴胡疏肝散能提高機(jī)體抗氧化酶活性及抗自由基損傷，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。

5 展望

柴胡疏肝散作為經(jīng)典方劑，在臨床上應(yīng)用甚廣，療效確切，其有效成分、作用機(jī)制等是基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。大量研究表明，柴胡疏肝散與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、抗氧化等藥理機(jī)制密切相關(guān)且在治療疾病中發(fā)揮重要作用，僅從單一方面進(jìn)行研究往往不能較全面地闡明其藥效作用。與柴胡疏肝散關(guān)聯(lián)的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫3大系統(tǒng)不僅各自具有復(fù)雜的生物分子網(wǎng)絡(luò)、自身調(diào)節(jié)和自我反饋功能，而且彼此之間借助于神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素而聯(lián)結(jié)成更復(fù)雜、更龐大的網(wǎng)絡(luò)，在更高層次上相互作用、制約。而柴胡疏肝散顯示出明顯的多靶點(diǎn)效應(yīng)，因此是從多環(huán)節(jié)、多部位發(fā)揮作用的，但目前各藥理機(jī)制之間的相互影響、相互作用尚未明確。后續(xù)研究應(yīng)從多系統(tǒng)、多層次、多靶點(diǎn)著手，盡量揭示各作用機(jī)制間可能存在的關(guān)聯(lián)性，從而有利于甄別關(guān)鍵機(jī)制，為更精簡(jiǎn)、高效的中藥復(fù)方制劑研發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2016-07-11）

（修回日期：2016-11-04；編輯：向宇雁）