木巴拉克?伊明江 程雪梅 娜祖克?阿不都 阿卜杜熱合曼?努如拉

[摘要]以沒食子水提浸膏為主藥，研究其栓劑成型工藝，并對其直腸黏膜刺激性進(jìn)行評價。用煎煮法制得沒食子浸膏，以半合成脂肪酸甘油酯和玫瑰花油為基質(zhì)，熱熔法制備沒食子栓劑。測定栓劑重量差異和體外融變時限，UVVis考察藥效成分。用新西蘭大白兔為受試對象，連續(xù)14 d使用沒食子直腸栓劑，取結(jié)腸組織，病理學(xué)評分。最終確定制劑的處方組成為：以半合成脂肪酸酯和玫瑰花油（2∶1）為基質(zhì)，載藥量54%，制得的制劑外形光滑圓錐形，呈褐色；質(zhì)量差異（143±003） g，平均融變時限（17±2） min；每枚栓劑平均含多酚3324 mg·g-1、鞣質(zhì)2450 mg·g-1、多糖33 mg·g-1，連續(xù)給藥對直腸黏膜無刺激。該制劑，處方設(shè)計合理、制備工藝簡便、劑型適宜、給藥方式符合臨床使用目的；制劑對給藥部位黏膜無刺激性。

[關(guān)鍵詞]成型工藝； 沒食子； 栓劑； 黏膜刺激性

Process of gallnut suppository preparation

IMINJAN Mubarak1，2， CHENG Xuemei3， ABUDU Nazuk2， NURULLA Abdurahman2， JI Zhihong1*， UPUR Halmurat4*

（1Xinjiang Qikang Habo Uyghur Medicine Company Limited by Shares， Urumqi 830026， China；

2College of Pharmacy， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China；

3Laboratory for Standardization of Chinese Medicines， School of Pharmacy， Shanghai University of

Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China；

4Xinjiang Uygur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830001， China）

[Abstract]The main objective was to research the process of gallnut suppository preparation with its water extract as the main drug， and evaluate its irritation to rectal mucosa gallnut extract was obtained by decocting method， and its suppository preparation was obtained by fusion method with semisynthetic aliphatic esters and rose flower oil as the matrix Weight difference and in vitro melting time limit of the suppository were assayed and UVVis was used to determine the contents of polyphenols， tannin and saccharide The irritation to colon mucosa was evaluated after successive administration of 14 days to New Zealand white rabbits Finally， the prescription compositions were determined： semisynthetic aliphatic esters and rose flower oil with the ratio of 2：1 as the proper matrix， with the drug loading of 54% The prepared suppository was brown， conical and smooth The weight difference was （143±003） g， with an average melting time limit of （17±2） min The Contents of Polyphenols， tannic and polysaccharide were 3324， 2450， 33 mg·g-1 respectively in each suppository The results also showed that the continuous administration had no irritation to rectal mucosa It can be concluded that the suppository was an acceptable administrate form， whose preparation process was easily controlled， and with no irritation to rectum mucosa.

[Key words]preparation process； gallnut； suppository； mucosal irritation

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是炎癥性腸道疾病之一，主要發(fā)病部位是直腸及乙狀結(jié)腸。目前，西藥以非特異性抗炎藥5氨基水楊酸為活性成分的各種制劑為主，中藥以辨證施治個體化用藥，生物藥以靶向抗腫瘤壞死因子α單抗（antiTNFα）等為臨床實(shí)踐中藥物治療一線藥應(yīng)用。從發(fā)病率角度UC已成為常見病，但發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1]，使其成為難治性、復(fù)雜性疾病。沒食子（quercus infectoria）是沒食子蜂科昆蟲沒食子蜂的幼蟲寄生于殼斗科植物沒食子樹幼枝上所產(chǎn)生的蟲癭，又稱春蟲秋果，具有抗炎作用[2]。維吾爾醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐中，常用于治療牙齦糜爛、口腔潰瘍、瘡瘍息肉、腸道潰瘍、肛門炎等[3]。其中的多酚類成分防止脂質(zhì)過氧化效果優(yōu)于抗環(huán)血酸[4]。目前沒食子治療UC的使用形式有：水煎液直接咽下、灌腸或?qū)⑸幏鬯槌煞鬯▌┬问骄植繎?yīng)用。endprint

哈木拉提·吾甫爾教授以現(xiàn)代技術(shù)，研究了沒食子水提物治療牙齦疾病及UC機(jī)制，佐證了沒食子用于黏膜炎癥性疾病的科學(xué)、合理性[511]。同時，研發(fā)出僅用沒食子制成維吾爾醫(yī)名方“西帕依固齦液”，《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)——維吾爾藥分冊》1999年版收載該品種，用于治療口腔疾病[12]。

西帕依潰結(jié)安灌腸劑是在此基礎(chǔ)，經(jīng)擴(kuò)大適應(yīng)證，改變給藥途徑，以及改進(jìn)提取工藝[13]研發(fā)的用于治療UC灌腸劑。現(xiàn)階段以醫(yī)院制劑形式用于臨床。灌腸劑對給藥操作有一定要求，且灌腸后，因病人不適，易排除體外，體內(nèi)滯留時間短，臨床應(yīng)用多有不便。栓劑作為半固體制劑，在常溫下為固體，生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸中穩(wěn)定性高于液體制劑。栓劑塞入腔道后，在體溫下能軟化、熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。臨床實(shí)踐也證明，栓劑和灌腸劑對UC治療效果相對口服給藥均具有明顯優(yōu)勢。但從給藥便宜性、患者依從性、局部治療效率等角度，栓劑比灌腸劑更有優(yōu)勢[14]。因此，本實(shí)驗(yàn)在前期建立工作平臺基礎(chǔ)上，以沒食子水提浸膏為主藥，研制沒食子直腸栓，以期豐富沒食子給藥劑型，豐富醫(yī)生結(jié)合病人實(shí)際，靈活選擇劑型范圍，為拓展個性化治療范圍提供依據(jù)。

1材料

11儀器

電子天平（BS110S，北京賽多利斯天平有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海安亭旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀N1100SOSB2100）；超聲波清洗儀（KQ250DE型，昆山市超聲儀器有限公司）；電熱恒溫水浴鍋（HWS24，上海一恒科技有限公司）；紫外可見分光光度儀（LC20AB，日本島津；UV9100D，北京萊博泰科儀器有限公司）；500 g搖擺式中藥粉碎機(jī)（AK1000，溫嶺市奧力中藥機(jī)械有限公司）；溶變時限檢查儀（天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠）；BT1000粉體綜合特性測定儀（丹東百特儀器有限公司）

12試藥

沒食子粗粉（新疆奇康哈博維藥股份有限公司）、沒食子酸對照品（中國食品藥品檢定研究院，090702）、葡萄糖對照品（上海源葉生物科技有限公司，101833）、干酪素（BIO BASIC INC公司，LJ0226B1810J）、聚酰胺薄層板（浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠）、其他試劑均為分析純、自制蒸餾水。新西蘭大白兔[新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究中心提供，合格證號（2013）16003]。

2方法與結(jié)果

21栓劑成型工藝研究

211水提浸膏的制備取沒食子粗粉70 g，加入8倍量水，浸泡1 h，煎煮05 h，共3次，每次煎液用棉花過濾，合并，減壓濃縮后70 ℃水浴蒸干，恒重，研磨，過80目篩，備用。

212浸膏休止角的測定采用固定漏斗注入法計算和儀器法直接讀取休止角2種方法測定。固定漏斗法計算時底盤直徑為600 cm。結(jié)果見表1。

213浸膏粉臨界相對濕度（critical relative humidity，CRH）測定稱取浸膏置不同相對濕度（relatively humidity，RH）干燥器，放置25 ℃恒溫箱保存。每天稱重，計算吸濕百分率，與RH作圖，繪制吸濕曲線。曲線拐點(diǎn)兩邊作切線，焦點(diǎn)對應(yīng)橫坐標(biāo)讀數(shù)CRH為57%，結(jié)果見圖1，2。

214主藥劑量確定沒食子浸膏粉在每枚栓中含量根據(jù)臨床單次灌腸有效生藥劑量，平均浸膏得率，臨床直腸栓質(zhì)量，確定。

2152種基質(zhì)比例確定測定基質(zhì)平均密度，見表2。制備2種基質(zhì)質(zhì)量比2∶1，1∶1，1∶2的含藥栓劑，見表3。通過2種方法評價并確定含藥栓基質(zhì)最佳比例。第一，栓劑室溫觀察外形、硬度，基質(zhì)比例2∶1最佳，見表4。第二，栓劑室溫放置1 h，再按《中國藥典》附錄ⅫB中“融變時限檢查法”，指標(biāo)見表5，觀察并記錄開始至完成栓劑變形設(shè)定分值所需時間范圍。分值為1，即開始軟化、融變變形時間點(diǎn)；達(dá)到分值4，即完成軟化、融變變形時間點(diǎn)。時間段越長，說明栓劑軟化、融變、釋藥越慢，局部治療作用持續(xù)時間相對越持久。分值從1變化到4時間段，基質(zhì)比例1∶2為4～12 min、所需時間短；1∶1為5～14 min、所需時間適中；2∶1為6～16 min，所需時間長。因此，綜合2種評價結(jié)果，確定含藥栓基質(zhì)質(zhì)量比2∶1最佳。

216計算置換價制備純基質(zhì)栓：稱取半甘酯，融化保溫，以質(zhì)量比2：1加玫瑰花油混合，邊攪拌邊注模。低溫凝固，用刀削平溢出部分，啟模，記為“G”。稱取3枚質(zhì)量，分別為112，111，112 g。制備含藥栓：稱取半甘酯，融化保溫，以質(zhì)量比2∶1加玫瑰花油混合再加主藥，邊攪拌邊注模。低溫凝固，削除溢出部分，啟模，記為“M”。稱取3枚質(zhì)量，分別為142，143，141 g。計算置換價（displacement value，DV）：以公式DV=W/[G-（M-W）]計算，每枚栓劑含藥質(zhì)量記為“W”，可根據(jù)主藥與基質(zhì)稱取比例及含藥栓質(zhì)量計算具體值。按上述公式計算沒食子栓劑DV為16。

217處方最大含藥量確定平行稱取3份20 g半甘酯融化保溫，分別加10 g玫瑰花油混合，各加入主藥15，35，50 g，邊攪拌邊注模。低溫凝固，用刀削平溢出部分，啟模即得含處方量33%，54%，62%主藥栓劑。通過外觀、成型、硬度選擇最大含藥量54%。

218融變時限將自制沒食子栓劑3枚，分別放入融變儀中，進(jìn)行融變時限測定。3枚沒食子栓均在（17±2） min內(nèi)融變完成，符合脂肪性基質(zhì)要求。

22供試品溶液的制備

221浸膏供試品溶液稱取沒食子浸膏08 g，置25 mL棕色量瓶，加水超聲15 min溶解，室溫定容。從中精密移取10 mL置250 mL棕色量瓶，加水定容至刻度，即得。

222栓劑供試品溶液取沒食子栓3粒，分別精密稱定質(zhì)量，分別為1421 2，1420 3，1430 2 g，分別置錐形瓶中加水40 mL，超聲10 min使之完全分散溶解，靜置12 h，取下層水溶液定容至50 mL。精密移取10 mL置250 mL棕色量瓶，定容。endprint

23多酚及鞣質(zhì)含量測定

231沒食子酸對照品溶液的制備精密稱定對照品適量，置10 mL棕色量瓶，加水溶解并稀釋至刻度，得對照品儲備液。精密吸取10 mL置于100 mL量瓶，制成每mL含64 μg的對照品溶液，備用。

232標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制及線性范圍考察精密吸取對照品溶液02，04，06，08，10，12，14，20 mL分別置于25 mL棕色量瓶，依次加入FolinCiocalteu試劑1 mL，水5 mL，75%碳酸鈉溶液8 mL，稀釋至刻度，搖勻，暗處放置1 h。相應(yīng)的試劑為空白對照，在760 nm測定。在0512～5120 mg·L-1內(nèi)線性良好，回歸方程y=0081 4x+0140 5（r=0999 9）。

233精密度精密吸取對照品溶液15 mL，按232項(xiàng)操作，重復(fù)測定6次，計算吸光度RSD為065%。

234重復(fù)性取6枚栓劑，按222項(xiàng)下方法制備供試品溶液。精密吸取各供試品溶液20 mL，按232項(xiàng)操作，測定，計算每枚栓劑中多酚含量分別為36266，36323，36234，36085，36010，35997 mg·g-1，RSD為089%，098%，15%，11%，17%，18%。

235加樣回收率取含有量已知同一批栓劑3枚，分別精密加入對照品，按222項(xiàng)下流程制備供試品溶液。精密吸取20 mL，按232項(xiàng)操作，測定，見表6。

237供試品鞣質(zhì)含量測定浸膏及栓劑供試品溶液各吸取25 mL，分別置已盛有干酪素06 g的100 mL具塞錐形瓶，30 ℃水域保溫振搖1 h。取出、搖勻、過濾。棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液40 mL，按232項(xiàng)操作，測定。計算多酚與不被吸附多酚差值為鞣質(zhì)含量，見表7，8。

24多糖含量測定

241葡萄糖對照品溶液制備精密稱取對照品適量，置于10 mL量瓶，加水溶解并稀釋至刻度，得對照品儲備液。吸取07 mL置于10 mL量瓶，制成每mL含490 μg對照品溶液，備用。

242顯色劑的制備精密稱取蒽酮0050 2 g，置于25 mL量瓶，加濃硫酸溶解并稀釋至刻度。

243標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制及線性范圍考察精密吸取對照品溶液08，10，12，14，16，18，20 mL分別置于25 mL具塞量筒，加入硫酸蒽酮顯色劑5 mL，搖勻震蕩2 min，水浴90 ℃加熱5 min，冷水浴冷卻至室溫，相應(yīng)試劑為空白對照，15 min內(nèi)在626 nm測定[15]。得回歸方程y=0096 7x+0027 6（r=0994 7），說明在392～980 μg線性關(guān)系良好。

244精密度精密吸取對照品溶液10 mL，按243項(xiàng)操作，重復(fù)測定6次，計算，吸光度RSD為11%。

245重復(fù)性精密吸取234項(xiàng)下制備6份250 mL供試品溶液各40 mL，按243項(xiàng)操作，測定，計算每枚栓劑中葡萄糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為330，322，333，287，282，343 mg·g-1，RSD 為30%，12%，12%，28%，17%，19%。

246加樣回收率取含有量已知同一批栓劑3枚，分別精密加入對照品，按222項(xiàng)下流程制備栓劑供試品溶液。精密吸去40 mL，按243項(xiàng)操作，測定，見表9。

247含量測定浸膏供試品溶液40 mL；栓劑供試品溶液160 mL，經(jīng)低溫濃縮至4 mL，分別按243項(xiàng)下“置25 mL棕色量瓶”依次操作，測定，見表8，9。

25局部黏膜刺激性

251實(shí)驗(yàn)動物健康新西蘭大白兔12只，雌雄各半，體質(zhì)量要求（20±05） kg。

252動物飼料和環(huán)境管理溫度（23±2） ℃，相對濕度控制目標(biāo)為40%～60%，自由攝食經(jīng)滅菌的嚙齒類動物顆粒飼料，自由飲水，人工照明，每12 h明暗交替。

253分組及給藥周期12只，雌雄分籠，正常飼養(yǎng)下觀察動物進(jìn)食、活動及糞便等情況7 d。隨機(jī)分3組（雌雄各半）。對照組2只，含藥栓劑組6只，空白栓劑組4只。第8天開始，每天干預(yù)1次，連續(xù)14 d。

254觀察指標(biāo)給藥開始至結(jié)束，每天觀察動物精神和活動狀態(tài)、排泄糞便狀態(tài)、測量體重指標(biāo)。末次給藥24 h后，處死，取出肛門至結(jié)腸10 cm長度，肉眼觀察肛門周圍分泌物，結(jié)腸黏膜是否充血、水腫，產(chǎn)生紅斑等。取給藥部位組織，10%福爾馬林固定，石蠟包理制片，切厚度為3～5 μm/片，HE染色，通過光學(xué)顯微鏡觀察。組織病理學(xué)標(biāo)本按《中藥新藥研究與申報》標(biāo)準(zhǔn)要求，見表10。

255組間比較結(jié)果含藥栓組、空白栓組、對照組間：結(jié)腸黏膜完整，未見充血、水腫、淤血、異常分泌物，黏膜刺激等級均為0，組間無差異；體質(zhì)量在相同時間段組間無差異，但組內(nèi)個別時間段與第1天間有差異（P<005），見表11。

3討論

31栓劑劑型研究意義

目前治療UC多采用口服或灌腸或兩種途徑同時給藥?？诜o藥必須經(jīng)過肝臟再至血液循環(huán)，部分藥物在肝臟發(fā)生變化；而一般口服腸溶片，在小腸崩解釋放并吸收，藥物難以全部到達(dá)結(jié)腸病變部位，且可能在非病變部位引起不良反應(yīng)。局部用5ASA灌腸劑和栓劑對UC均有效。5ASA灌腸劑對左側(cè)UC、栓劑對各類UC有效[16]。臨床上灌腸給藥雖然有夠較好療效，但灌腸劑給藥方式對患者本人的用藥操作行為帶來不便。灌腸后，腸容量限制及糞便存在，受灌腸劑體積影響，引起病人不適感，易排出體外，藥物損失較大，個體差異大，患者順應(yīng)性差。因此，針對UC的治療需求和存在的問題，進(jìn)行栓劑給藥系統(tǒng)的研究，改進(jìn)給藥方式的不足，顯得尤為必要和緊迫。栓劑形式給藥適合于UC好發(fā)于直腸、乙狀結(jié)腸部位特點(diǎn)，直腸給藥有利于藥物有效部位迅速作用病灶部位同時，亦可避免口服時胃酸和消化酶對藥物的破壞，同時也減少了保留灌腸因給藥操作不規(guī)范、灌腸腹部疼痛不適、灌腸藥液停留時間段的影響，使生物利用度有所提高[16]。維吾爾藥傳統(tǒng)制藥工藝中以粉末直接入藥的比例較大，這些制劑在臨床上具有良好的療效，但因受科學(xué)技術(shù)條件的限制，人們尚不能充分認(rèn)識維吾爾傳統(tǒng)制藥工藝（粉末直接入藥）特定的科學(xué)內(nèi)涵，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚不能控制藥品質(zhì)量[17]。應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)，研究維吾爾藥藥效部位提取方法，作用機(jī)制，成型工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)制劑安全、有效、穩(wěn)定、均一性。因此，本研究同時在工藝研究中以主功效成用傳統(tǒng)藥中提取有效部位，研制適合臨床需求栓劑，為研究藥物作用機(jī)制提供穩(wěn)定、均一的制劑來源。endprint

32基質(zhì)選擇依據(jù)

2015年版《中國藥典》附錄對栓劑基質(zhì)要求之一是能使藥物易于釋放。本實(shí)驗(yàn)研制栓劑用于局部緩解、控制、治愈UC，降低復(fù)發(fā)。栓劑基質(zhì)與藥物溶解性相反時有利于藥物的釋放。受給藥部位中體液量有限影響，一般局部作用栓劑選擇水溶性基質(zhì)。本研究考慮：主藥中藥效部位鞣質(zhì)與栓劑常用水性基質(zhì)蛋白質(zhì)類明膠發(fā)生反應(yīng)，UC治療需藥物在用藥部位從基質(zhì)快速釋放，病灶部位黏膜濃度達(dá)到藥效濃度，而選擇溶解特性相反的脂質(zhì)性基質(zhì)。半甘酯的選擇依據(jù)：栓劑脂質(zhì)性基質(zhì)中半合成脂肪酸甘油脂類熔點(diǎn)低，熔距短，抗熱性好，貯存較穩(wěn)定；80%～90%栓劑基質(zhì)生產(chǎn)中應(yīng)用，基本取代了天然油脂；我國主要投產(chǎn)半合成椰油脂、半合成脂肪酸酯和半合成脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、單酸甘油酯等，其中半合成脂肪酸酯及半合成脂肪酸甘油酯應(yīng)用最廣[18]；2015年版《中國藥典》一部收載11種中藥栓劑均為油脂性基質(zhì)，其中10種是此類基質(zhì)。玫瑰花油的選擇依據(jù)：玫瑰花油為維吾爾醫(yī)學(xué)中常用制劑，由玫瑰花組成，臨床實(shí)踐中廣泛用于過敏性皮炎、瘙癢、外陰瘙癢；新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院玫瑰花制劑功能主治描寫其能消炎止痛、潤膚止癢；肛門途徑給藥制劑塞入前，醫(yī)生建議以此為潤滑劑。本研究中基質(zhì)半甘酯本身熔點(diǎn)35～37 ℃、玫瑰花油和藥物的加入使其硬度符合要求前提下，使栓劑塞入直腸后規(guī)定時間內(nèi)，將藥物從基質(zhì)釋放至作用部位。

33含藥量的確定

中藥過濾多以棉花、紗布為濾材，存在浸膏中混雜生藥細(xì)粉概率，可能是浸膏得率存在較大差異主藥原因。沒食子水提工藝浸膏得率文獻(xiàn)中報道在5417%～8100%不等，但藥效部位含量未見有明顯變化。西帕依潰結(jié)安灌腸劑成人臨床單次給藥體積50 mL，相當(dāng)于生藥20 g劑量。浸膏得率50%計算應(yīng)等于10 g浸膏。目前，栓劑生產(chǎn)中用全自動化設(shè)備。確定處方最大含藥量有助于保證成型工藝前提下，調(diào)整每枚含藥量。計算沒食子水提浸膏對本研究用基質(zhì)置換價，有利于根據(jù)藥量不同確定所需基質(zhì)用量。因此，確定置換價及最大含藥量用不同模具生產(chǎn)栓劑，不會因受模具體積限制，無法控制藥量，制劑質(zhì)量難以控制等現(xiàn)象出現(xiàn)。

34給藥部位黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)

中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性是指中藥、天然藥物制劑（包括活性成分和賦形劑）經(jīng)皮膚、黏膜、腔道、肌肉、血管等非口服途徑給藥，經(jīng)滲透吸收或注射后對給藥部位以及全身產(chǎn)生的毒性作用，包括血管、肌肉、黏膜等刺激性及血管外或血管內(nèi)溶血或紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)[19]。它是臨床前安全性評價的組成部分。中藥、天然藥物制劑，包括活性成分或部位、體內(nèi)代謝物、賦形劑、有關(guān)雜質(zhì)及制劑的理化性質(zhì)（如 pH、滲透壓等）均是可能導(dǎo)致給藥部位毒性產(chǎn)生或溶血性產(chǎn)生的因素，因此，指導(dǎo)臨床合理用藥，提示臨床應(yīng)用時可能出現(xiàn)的局部毒性反應(yīng)和程度、安全范圍、臨床研究監(jiān)測指標(biāo)、應(yīng)進(jìn)行中藥、天然藥物制劑局部應(yīng)用的局部刺激性試驗(yàn)。因本研究制成栓劑，通過肛門給藥發(fā)揮局部療效，給藥期間局部停留時間較長。在試驗(yàn)過程中，為了防止動物將栓劑主動排除，采取給藥后觀察15 min，因本制劑融變時限（17±2） min，在觀察期間未見主動排除栓劑事項(xiàng)發(fā)生。

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[8]趙今，牛巧麗，李艷，等沒食子及提取物對主要致齲細(xì)菌生長的實(shí)驗(yàn)研究[J]新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，32（1）：1

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[10]武鴻莉潰結(jié)安對TNBS所致潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠的影響[D]烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2004

[11]庫熱西·玉努斯西帕依潰結(jié)安作用機(jī)制及基因槍聯(lián)合RNAi技術(shù)治療潰瘍性結(jié)腸炎的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2008

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[責(zé)任編輯孔晶晶]endprint