孟祥茹，張振，王紅偉，呂平

丹參多酚酸鹽對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)的影響

孟祥茹1，張振1，王紅偉1，呂平1

目的 分析丹參多酚酸鹽對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)的影響。方法 將96只實(shí)驗(yàn)用SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組，模型組，丹參多酚酸鹽低劑量組60 mg/（kg·d）、中劑量組120 mg/（kg·d）、高劑量組240 mg/（kg·d）和辛伐他汀組2 mg/（kg·d），各組均16只。采用高脂飼料喂養(yǎng)結(jié)合腹腔注射維生素D3的方法建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，通過超聲檢查確定模型成功。丹參多酚酸鹽各組和辛伐他汀組分別灌胃給藥，正常對(duì)照組和模型組則同步給予等體積生理鹽水，療程12周。分別測(cè)定各組大鼠左心室內(nèi)壓最大上升速率（lv+dp/dtmax）和心室內(nèi)壓達(dá)峰時(shí)間（t-dp/dtmax）以及全血黏性（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和血小板黏附率。測(cè)定血脂指標(biāo)，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。采用HE染色觀察主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)并進(jìn)行病變分級(jí)。結(jié)果 模型組lv+dp/dtmax較正常對(duì)照組顯著降低，t-dp/dtmax較正常對(duì)照組顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。與模型組比較，丹參多酚酸鹽中劑量組和高劑量組lv+dp/dtmax提高，t-dp/dtmax縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。模型組全血黏度（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板黏附率較正常對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與模型組比較，丹參多酚酸鹽中劑量組和高劑量組血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，其中高劑量組全血黏度（低切、中切、高切）、血小板黏附率均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與正常對(duì)照組比較，模型組TC、TG、LDL-C水平均顯著升高，而HDL-C顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與模型組比較，中劑量組和高劑量組TC、TG、LDL-C水平顯著降低，其中高劑量組HDL-C顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。病變分級(jí)結(jié)果：模型組大鼠主動(dòng)脈病變2級(jí)及以上共14例（87.5%），正常對(duì)照組分級(jí)均為0級(jí)；丹參多酚酸鹽高劑量組2級(jí)以下12例（75.0%）。結(jié)論 中、高劑量丹參多酚酸鹽明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)和血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，發(fā)揮保護(hù)作用。

丹參多酚酸鹽；動(dòng)脈粥樣硬化；血液動(dòng)力學(xué)；血液流變學(xué)；血脂；大鼠

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是高血壓、冠心病、心肌梗死等心腦血管系統(tǒng)疾病共同的病理基礎(chǔ)，而血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血液流變學(xué)指標(biāo)改變是AS非常重要的病理機(jī)制[1,2]。中藥丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有活血通絡(luò)、祛瘀止痛等功效，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療[3]。丹參多酚酸是丹參的主要活性成分之一，既往研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸具有抗炎、抗氧化等多種藥理學(xué)作用[4,5]，并且近年來陳昕琳等[6,7]研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能夠通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠起到一定的保護(hù)作用，但丹參多酚酸鹽是否具有改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)的作用尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)通過建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型并給予丹參多酚酸鹽干預(yù)治療，分析丹參多酚酸鹽對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。

1 材料與方法

1.1 藥物與試劑 丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，批號(hào)：150416）；辛伐他汀片（Simvastatin，SV，山東方明藥業(yè)股份有限公司）；生化指標(biāo)檢測(cè)試劑盒（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；HE試劑盒（北京博奧森科技有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)用大鼠（品系SD大鼠，清潔級(jí)，雄性，鼠齡6周，體質(zhì)量180～220g）購自河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（冀）2013-1-003，動(dòng)物批次號(hào)：201507013。

1.3 方法

1.3.1 分組及AS大鼠模型的制備 將96只實(shí)驗(yàn)用SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組，模型組，丹參多酚酸鹽低劑量組60 mg/（kg·d）、中劑量組120 mg/（kg·d）、高劑量組240 mg/（kg·d）和辛伐他汀組2 mg/（kg·d）[8]，各組均16只（n=16）。參照李同達(dá)等[9]報(bào)道通過喂養(yǎng)高脂飼料結(jié)合腹腔注射維生素D3的方法建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型，共150 d，觀察各組大鼠生存狀態(tài)及主動(dòng)脈狀態(tài)，通過超聲檢查確定造模情況。丹參多酚酸鹽各組和辛伐他汀組分別灌胃給藥進(jìn)行干預(yù)治療，正常對(duì)照組和模型組則同步給予等體積生理鹽水，療程12周。

1.3.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血液流變學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)麻醉后，游離右側(cè)頸總動(dòng)脈，左心室插管，通過MS4000U-1C生物信號(hào)記錄系統(tǒng)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：左心室內(nèi)壓最大上升速率（lv+dp/dtmax）和心室內(nèi)壓達(dá)峰時(shí)間（t-dp/dtmax）。經(jīng)腹主動(dòng)脈取血并加肝素鈉抗凝，通過LBY-N6型血液流變儀檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)：全血黏性（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和血小板黏附率。

1.3.3 血脂檢測(cè) 大鼠麻醉后經(jīng)腹主動(dòng)脈取血，經(jīng)1500 rpm離心10 min后取血清，按照試劑盒說明進(jìn)行操作，采用比色法測(cè)定血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

1.3.4 主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的觀察及病變分級(jí) 麻醉后剝?nèi)∪L主動(dòng)脈，經(jīng)4%多聚甲醛固定、常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，常規(guī)HE染色、復(fù)染和封片，通過顯微鏡觀察主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變。主動(dòng)脈病變標(biāo)準(zhǔn)[8]：0級(jí)：結(jié)構(gòu)正常；1級(jí)：內(nèi)膜有少量泡沫細(xì)胞積聚，無明顯的凸起斑塊；2級(jí)：內(nèi)膜可見大量泡沫細(xì)胞積聚，有明顯的粥樣斑塊，部分斑塊融合成片；3級(jí)：內(nèi)膜表面幾乎全被粥樣斑塊覆蓋，斑塊內(nèi)可見組織壞死、鈣化，斑塊底部肌層萎縮變薄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間均數(shù)比較采用one-way ANOVA檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；主動(dòng)脈病變分級(jí)采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 AS模型組大鼠血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：lv+dp/dtmax較正常對(duì)照組顯著降低，t-dp/dtmax較正常對(duì)照組顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；與模型組比較，丹參多酚酸鹽中劑量組和高劑量組lv+dp/dtmax提高，t-dp/dtmax縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表1）。

2.2 各組大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 AS模型組大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)：全血黏度（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板黏附率較正常對(duì)照組均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；與模型組比較，丹參多酚酸鹽中劑量組和高劑量組血漿粘度、紅細(xì)胞壓積顯著降低，其中高劑量組全血黏度（低切、中切、高切）、血小板黏附率均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3 各組大鼠血清血脂水平檢測(cè)結(jié)果 與正常對(duì)照組比較，模型組TC、TG、LDL-C水平均顯著升高，而HDL-C顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與模型組比較，丹參多酚酸鹽中劑量組和高劑量組TC、TG、LDL-C水平顯著降低，其中高劑量組HDL-C顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 各組大鼠主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)及病變分級(jí) 通過HE染色觀察各組大鼠主動(dòng)脈病理切片發(fā)現(xiàn)：模型組大鼠主動(dòng)脈呈現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞受損、慢性炎癥病變、泡沫細(xì)胞形成并伴有粥樣硬化斑塊形成；經(jīng)丹參多酚酸鹽干預(yù)治療，能夠明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化病變，以高劑量組效果最為顯著（圖1）。病變分級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果：AS模型組大鼠主動(dòng)脈病變2級(jí)及以上共14例（87.5%），正常對(duì)照組分級(jí)均為0級(jí)；丹參多酚酸鹽高劑量組2級(jí)以下12例（75.0%）（表4）。

表1 各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（x±s）

表2 各組大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果（x±s）

表3 各組大鼠血清血脂水平檢測(cè)結(jié)果（x±s）

3 討論

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血液流變學(xué)指標(biāo)改變是動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要病理機(jī)制[1,2]，而其根本原因在于血脂代謝異常而導(dǎo)致的血液粘稠度升高[10,11]。Schfers等[12]研究發(fā)現(xiàn)血脂代謝失調(diào)還將導(dǎo)致血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、形成“斑塊”而最終逐漸發(fā)展成為動(dòng)脈粥樣硬化，鄭楚[13]和王苑銘等[14]研究發(fā)現(xiàn)通過藥物調(diào)節(jié)血脂以改善血液流變學(xué)指標(biāo)能夠有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和發(fā)展。

血清TC、TG、LDL-C、HDL-C是臨床血脂分析的常用指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)TG、LDL-C含量增高將損害血管內(nèi)皮光滑性，是動(dòng)脈粥樣硬化甚至急性心肌梗死的重要誘發(fā)因子；而HDL-C則具有促進(jìn)TC代謝保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用，董繼斌等[15]報(bào)道HDL-C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。張晶[16]和譚宇衛(wèi)等[17]研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及進(jìn)展程度與血清TC、TG、LDL-C含量異常密切相關(guān)。血液中TC、TG含量增加將附著于紅細(xì)胞膜而致使紅細(xì)胞膜硬化，而影響紅細(xì)胞的變形能力，導(dǎo)致細(xì)胞膜流動(dòng)性下降，進(jìn)而引發(fā)血液流變學(xué)指標(biāo)異常，這可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生的重要病理機(jī)制之一[18-22]。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹參多酚酸鹽干預(yù)治療能夠有效改善AS大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：提高lv+dp/ dtmax、縮短t-dp/dtmax，有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)：降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血小板黏附率，有效改善血清血脂指標(biāo)：降低血清TC、TG、LDL-C含量并提高HDL-C含量，明顯改善AS大鼠主動(dòng)脈病變、降低主動(dòng)脈病變分級(jí)。

圖1 各組大鼠主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)改變狀況（HE×400；A：正常對(duì)照組；B：模型組；C：低劑量組；D：中劑量組；E：高劑量組；F：辛伐他汀組）

表4 各組大鼠主動(dòng)脈病變分級(jí)結(jié)果

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本文編輯：姚雪莉

Influence of salvianolate on hemodynamics and hemorrheology in rats with atherosclerosis

Meng Xiangru*, Zhang Zhen, Wang Hongwei, Lv Ping.
*Department of Cardiology, Zhuozhou Municipal Hospital, Hebei Province, Zhuozhou 072750, China.
Corresponding author: Meng Xiangru, E-mail: zhz20160708@163.com

Objective To analyze the influence of salvianolate on hemodynamics and hemorrheology in rats with atherosclerosis. Methods SD rats (n=96) were randomly divided into normal control group, model group, lowdose salvianolate group [60 mg/(kg·d)], mid-dose salvianolate group [120 mg/(kg·d)], high-dose salvianolate group [240 mg/(kg·d)] and simvatatin group [2 mg/(kg·d), each n=16]. The rat model of atherosclerosis was established through feeding high-fat forage and intraperitoneally injecting VD3, and successful model was determined by using ultrasound examination. The salvianolate groups and simvatatin group were respectively given corresponding drugs orally, and meanwhile normal control group and model group were given normal saline in the same volume for 12 weeks. The changes of lv+dp/dtmax, t-dp/dtmax, whole blood viscosity (WBV, high, medium and low share rates), plasma viscosity, hematocrit (Hct) and platelet adhesiveness rate were detected respectively. The indexes of blood fat were detected, including total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoproteincholesterol (LDL-C) and high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). The aortic morphological structure was observed through HE staining and lesions were graded. Results The level of lv+dp/dtmax decreased significantly and level of t-dp/dtmax increased significantly in model group compared with normal control group (all P＜0.01). The level of lv+dp/dtmax increased and level of t-dp/dtmax decreased in mid-dose salvianolate group and highdose salvianolate group compared with model group (all P＜0.05). The indexes of WBV (high, medium and low share rates), plasma viscosity, Hct and platelet adhesiveness rate increased significantly in model group compared with normal control group (all P＜0.05). The indexes of plasma viscosity and Hct decreased significantly in mid-dosesalvianolate group and high-dose salvianolate group, and WBV (high, medium and low share rates) and platelet adhesiveness rate decreased significantly in high-dose salvianolate group compared with model group (all P＜0.05). The levels of TC, TG and LDL-C increased significantly, and level of HDL-C decreased significantly in model group compared with normal control group (all P＜0.05). The levels of TC, TG and LDL-C decreased significantly in mid-dose salvianolate group and high-dose salvianolate group, and level of HDL-C increased significantly in high-dose salvianolate group compared with model group (all P＜0.05). The results of lesion grading showed that there were 14 rats (87.5%) with grade 2 or higher aortic lesions in model group. The lesion grading was 0 in normal control group, and there were 12 rats (75.0%) with grade 2 or lower aortic lesions in high-dose salvianolate group. Conclusion Salvianolate in high or medium doses can play a protective role through significantly improving the indexes of hemodynamics and hemorrheology in rats with atherosclerosis.

Salvianolate; Atherosclerosis; Hemodynamics; Hemorrheology; Blood fat; Rats

R543.5

A

1674-4055(2017)08-0920-04

河北省衛(wèi)生廳重點(diǎn)科技研究計(jì)劃(20130359)

1072750 涿州,河北省涿州市醫(yī)院心內(nèi)科

孟祥茹,E-mail：zhz20160708@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.06