姬 霞，金 娜，傅金英

河南省中醫(yī)院 婦產(chǎn)科(鄭州 450002)

·論著·

醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑在子宮內(nèi)膜異位囊腫腹腔鏡術(shù)后患者中的應(yīng)用研究

姬 霞，金 娜，傅金英

河南省中醫(yī)院 婦產(chǎn)科(鄭州 450002)

目的研究醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(goserelin acetate sustained-release depot，GAS-RD)在子宮內(nèi)膜異位囊腫(endometriosis cyst，EMC)腹腔鏡術(shù)后患者中的應(yīng)用效果。方法選擇2012年1月至2014年12月在河南省中醫(yī)院治療的EMC患者78例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為GAS-RD組(n=39)與孕三烯酮組(n=39)。兩組均行腹腔鏡EMC剝除術(shù)，術(shù)后，孕三烯酮組以孕三烯酮治療，GAS-RD組以GAS-RD治療。觀察兩組治療前及術(shù)后6個月血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)水平；血清糖類抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平；治療后受孕情況、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。結(jié)果

術(shù)后6個月，GAS-RD組血清FSH、LH、E2、PRL、CA125、VEGF、MAPK水平均低于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。GAS-RD組總有效率(89.74%)高于孕三烯酮組(69.23%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。GAS-RD組受孕率(41.03%)高于孕三烯酮組(20.51%)，復(fù)發(fā)率(15.38%)低于孕三烯酮組(38.46%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療期內(nèi)，兩組患者均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論GAS-RD可有效降低EMC腹腔鏡術(shù)后患者雌性激素及腫瘤因子水平，且受孕率高，復(fù)發(fā)率低，具有臨床應(yīng)用價值。

醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑；子宮內(nèi)膜異位囊腫；腹腔鏡；術(shù)后

子宮內(nèi)膜異位囊腫(endometriosis cyst，EMC)是子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)的重要類型[1]。在所有EM中，EMC發(fā)病率約為40%，且多發(fā)于育齡期女性[2]。目前，臨床在EMC的治療上，多行手術(shù)及藥物治療。臨床資料顯示，根治性手術(shù)治療EMC治愈率相對較高，但常導(dǎo)致患者永久喪失生育能力，影響內(nèi)分泌功能；腹腔鏡保守手術(shù)治療后易復(fù)發(fā)，多數(shù)患者需再行手術(shù)治療，不但增加患者痛苦，還給其帶來較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。為降低EMC患者腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)率，河南省中醫(yī)院于2012年1月至2014年12月將醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(goserelin acetate sustained-release depot，GAS-RD)應(yīng)用于EMC腹腔鏡術(shù)后患者的臨床治療，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2012年1月至2014年12月在河南省中醫(yī)院治療的EMC患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)前超聲及臨床癥狀診斷為EMC患者；正常排卵者；肝腎功能正常者；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：90 d內(nèi)應(yīng)用激素類藥物者；嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；依從性差者；孕期、哺乳期或存在妊娠可能者；惡性腫瘤患者。本研究共納入78例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為GAS-RD組(n=39)與孕三烯酮組(n=39)，兩組患者年齡、生育次數(shù)、囊腫直徑及囊腫部位等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)，具有可比性。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院倫理委員會審查通過。

表1 兩組基線資料比較(n=39)

1.2方法

兩組均行腹腔鏡EMC剝除術(shù)?；颊呷?，腹腔鏡下將盆腔粘連組織有效分離，切開囊腫，以吸引器吸取囊腫內(nèi)液體，以生理鹽水徹底沖洗囊腔，沿卵巢皮質(zhì)徹底剖離囊壁后，將瘢痕組織切除，常規(guī)電凝止血后縫合，創(chuàng)面徹底沖洗后縫合切口。術(shù)中盡量保護(hù)卵巢功能。術(shù)后，孕三烯酮組以孕三烯酮(生產(chǎn)企業(yè)：秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字號：H19980003；規(guī)格：25 mg/粒)治療，2.5 mg/次，口服，2次/周，連續(xù)治療6個月。GAS-RD組于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮1 d給予GAS-RD(生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca UK Limited；批準(zhǔn)文號：H20100314；規(guī)格：3.6 mg/支，以戈舍瑞林計)治療，3.6 mg/次，皮下注射，1次/4周，連續(xù)治療6個月。

1.3觀察指標(biāo)

兩組患者均于治療結(jié)束后隨訪6個月。觀察兩組治療前及術(shù)后6個月血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)等雌性激素水平；血清糖類抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平；治療后受孕情況、復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。FSH、LH、E2、PRL以放射免疫法檢測；CA125以化學(xué)發(fā)光法檢測；VEGF、MAPK以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，檢測嚴(yán)格依據(jù)試劑盒要求操作。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》制定。顯效：患者腹部腫塊、腹痛、性交痛等癥狀消失，超聲檢查正常，月經(jīng)恢復(fù)正常；有效：患者腹痛、性交痛等癥狀緩解，腹部腫塊減小，超聲檢查腫塊顯著減?。粺o效：患者腹痛、性交痛等癥狀未見消失或加重，腹部腫塊未見減小或增大，超聲檢查腫塊未見減小或增大?？傆行?顯效+有效。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1兩組治療前及術(shù)后6個月血清FSH、LH、E2、PRL水平比較

兩組治療前血清FSH、LH、E2、PRL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6個月，兩組血清FSH、LH、E2、PRL水平均較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后6個月，GAS-RD組血清FSH、LH、E2、PRL水平均低于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組血清FSH、LH、E2、PRL水平比較

注：a與本組術(shù)后6個月比較，P<0.05

2.2兩組治療前及術(shù)后6個月CA125、VEGF、MAPK水平比較

兩組治療前血清CA125、VEGF、MAPK水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6個月，兩組血清CA125、VEGF、MAPK水平均較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后6個月，GAS-RD組血清CA125、VEGF、MAPK水平均低于孕三烯酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

組別CA125/(U/mL)VEGF/(μg/mL)MAPK/(μg/mL)治療前 GAS-RD組42.53±4.31a32.57±3.37a6.93±0.70a 孕三烯酮組42.57±4.34a32.64±3.31a6.98±0.73a t0.04 0.09 0.31 P0.9670.9260.758術(shù)后6個月 GAS-RD組16.54±1.595.93±0.604.09±0.43 孕三烯酮組22.43±2.2615.86±1.325.10±0.54 t13.3142.779.14 P<0.001<0.001<0.001

注：a與本組術(shù)后6個月比較，P<0.05

2.3兩組臨床療效比較

GAS-RD組總有效率(89.74%)高于孕三烯酮組(69.23%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組臨床療效比較[n(%),n=39]

2.4治療后兩組受孕情況及復(fù)發(fā)率比較

治療后，GAS-RD組受孕率(41.03%)高于孕三烯酮組(20.51%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GAS-RD組復(fù)發(fā)率(15.38%)低于孕三烯酮組(38.46%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 治療后兩組受孕情況及復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

2.5兩組治療不良反應(yīng)比較

治療期間，GAS-RD組2例患者出現(xiàn)輕微皮疹，孕三烯酮組3例患者出現(xiàn)輕度頭昏、乏力，兩組患者不良反應(yīng)未經(jīng)治療均恢復(fù)正常，沒有對后續(xù)治療產(chǎn)生影響。

3 討論

EMC為雌激素依賴型婦科良性病變，其生物學(xué)行為與惡性腫瘤類似[5]。由于EMC多發(fā)于育齡期女性，需要保留生育功能，故不宜行傳統(tǒng)根治性手術(shù)治療[6]。腹腔鏡手術(shù)可切除可見病灶，但難以徹底清除微小病灶及不典型病灶，故術(shù)后存在著較高的復(fù)發(fā)率[7]。GAS-RD為十肽類化合物，可有效親和垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)受體，抑制丘腦-垂體-卵巢軸功能，降低性腺激素分泌水平，長期使用GAS-RD可引發(fā)患者暫時性閉經(jīng)，最終導(dǎo)致EMC病灶萎縮，避免病灶復(fù)發(fā)[8]。GAS-RD尚不會對卵巢功能造成傷害，患者康復(fù)后，若停止使用GAS-RD，卵巢排卵功能即可快速恢復(fù)，不會影響患者生育功能[9]。

CA125是胚胎期上皮細(xì)胞生成的高分子糖蛋白，常在盆腔炎、腹膜炎、腹膜間皮瘤、EM等上皮增生性疾病或月經(jīng)期中表達(dá)或高表達(dá)[10]。李洲等[11]研究證明，卵巢上皮性癌患者組織、腹水及血清中多高表達(dá)CA125，且腫瘤負(fù)荷越大，CA125表達(dá)程度越高。MAPK可經(jīng)磷酸化生成細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，ERK磷酸化激活后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核并在細(xì)胞核內(nèi)介導(dǎo)部分特定基因的轉(zhuǎn)錄活化，誘導(dǎo)生成炎性因子，參與組織細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞癌變[12]。VEGF是重要的腫瘤標(biāo)志物，是促進(jìn)腫瘤血管生成的重要因子。資料[13]顯示，VEGF與腫瘤的增殖分化密切相關(guān)。研究[14]證明，GAS-RD可抑制CO、芳香化酶P450及過氧硝酸鹽，避免生成組織血管，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在本研究中，治療前兩組患者CA125、VEGF、MAPK水平均表現(xiàn)異常，治療后兩組CA125、VEGF、MAPK水平均降低，且GAS-RD組低于孕三烯酮組，提示GAS-RD在抑制EMC，降低CA125、VEGF、MAPK水平方面較孕三烯酮更具優(yōu)勢。

姜龍云[15]將腹腔鏡、GAS-RD聯(lián)合應(yīng)用于卵巢囊腫的臨床治療，結(jié)果表明，治療后患者E2水平及復(fù)發(fā)率明顯降低，妊娠率及有效率明顯提高。盧玉霞[16]研究證明，腹腔鏡聯(lián)合GAS-RD治療EMC可有效改善患者雌性激素水平，提高治療有效率及受孕率，降低復(fù)發(fā)率。在本研究中，治療后GAS-RD組患者雌性激素及腫瘤相關(guān)因子水平降低程度優(yōu)于孕三烯酮組，且總有效率與受孕率高于孕三烯酮組，復(fù)發(fā)率低于孕三烯酮組，與上述研究一致，說明GAS-RD可有效降低雌性激素及腫瘤相關(guān)因子水平，避免EMC復(fù)發(fā)。

綜上所述，GAS-RD可有效降低EMC腹腔鏡術(shù)后患者雌性激素及腫瘤因子水平，且受孕率高，復(fù)發(fā)率低，具有臨床應(yīng)用價值。

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AnApplicationStudyofGoserelinAcetateSustained-releaseDepotinthePatientswithEndometriosisCystAfterLaparoscopicSurgery

JiXia,JinNa,FuJinying.

DepartmentofGynaecologyandObstetrics,HenanProvinceHospitalofTCM,Zhengzhou450002,China

ObjectiveTo study the application effect of Goserelin Acetate Sustained-Release Depot (GAS-RD) in the patients with endometriosis cyst (EMC) after laparoscopic surgery.MethodsA total of78EMC cases treated in Henan Province Hospital of TCM from January of2012to December of2014were selected and divided into the GAS-RD group (n=39) and gestrinone group (n=39) according to the random number table. After all the patients of both groups underwent the operation of laparoscopic EMC stripping, the gestrinone group were treated with gestrinone and the GAS-RD group was given GAS-RD. The levels of serum follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), Estradiol2(E2), Prolactin (PRL), carbohydrate antigen125(CA125), vascular endothelial growth factor (VEGF), mitogen activated protein kinase (MAPK) in the two groups were observed and compared before operation and6months after operation respectively. The pregnancy, recurrence rate and adverse reaction after treatment were also observed and compared.ResultsThe levels of FSH, LH, E2, PRL, CA125, VEGF and MAPK in the GAS-RD group were significantly lower than those in the gestrinone group6months after operation (P<0.05). The total effective rate of the GAS-RD group (89.74%) was significantly higher than that of the gestrinone group (69.23%) (P<0.05). The Pregnancy rate of the GAS-RD group (41.03%) was significantly higher than that of the gestrinone group (20.51%). The recurrence rate of the GAS-RD Group (15.38%) was significantly lower than that of that of the gestrinone group (38.46%) (P<0.05). There were no obvious adverse reaction during the treatment period in both groups.ConclusionGAS-RD can effectively reduce the levels of estrogen and tumor factors with high fertility rate and low recurrence rate after laparoscopic surgery in the patients with EMC, so it is of value in the clinical application.

Goserelin acetate sustained-release depot; Endometriosis cyst; Laparoscope; Postoperation

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170616.1027.002.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.022

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A