牛瑞龍， 王家宏， 李小剛

論 著

WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究

牛瑞龍， 王家宏， 李小剛

目的探討WAVE3和上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法將2008年1月至2013年6月內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者，按是否有肝轉(zhuǎn)移分為非肝轉(zhuǎn)移組(48例)和肝轉(zhuǎn)移組(48例)。對(duì)照組：48例為上述病例中數(shù)字法抽取的癌旁>5 cm的正常黏膜組織。應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)WAVE3 和E-cadherin在結(jié)直腸癌及癌旁組織中的表達(dá)，分析兩者在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果①WAVE3在結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移及結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶組織中的表達(dá)陽(yáng)性率高于癌旁正常黏膜組織(P<0.05)；WAVE3在結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶組織中的表達(dá)陽(yáng)性率低于結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移的表達(dá)(P<0.05)；②E-cadherin在結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移及結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者的原發(fā)灶組織中的表達(dá)陽(yáng)性率低于癌旁正常黏膜組織(P<0.05)；E-cadherin在結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的表達(dá)陽(yáng)性率低于結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移的表達(dá)(P<0.05)；③Spearman相關(guān)分析顯示，WAVE3和E-cadherin表達(dá)的陽(yáng)性率無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.199，P>0.05)；④WAVE3的表達(dá)均與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes分期有關(guān)(P<0.05)，E-cadherin的表達(dá)均與腫瘤的分化程度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes分期有關(guān)(P<0.05)。結(jié)論WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者結(jié)直腸癌組織中表達(dá)降低與結(jié)直腸癌侵襲、轉(zhuǎn)移、預(yù)后相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)，可能有助于預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

結(jié)直腸腫瘤； 肝腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 鈣黏著糖蛋白類; 免疫組織化學(xué)； WAVE3

在我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率居惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，而且近年來(lái)呈上升趨勢(shì)。15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移，另有15%～25%的患者在結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[1]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，因此尋找早期診斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的方法有著重要意義。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展是一個(gè)多環(huán)節(jié)多步驟的過(guò)程：癌細(xì)胞由運(yùn)動(dòng)因子啟動(dòng)，生成細(xì)胞偽足，并通過(guò)黏附細(xì)胞外基質(zhì)，分泌相關(guān)活性酶降解和破壞細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，通過(guò)細(xì)胞的變形及運(yùn)動(dòng)，脫離原發(fā)灶，經(jīng)過(guò)一個(gè)復(fù)雜的驅(qū)動(dòng)過(guò)程，進(jìn)入血管，到達(dá)肝臟，穿出血管重新黏附在肝組織，進(jìn)而新生血管增生，肝轉(zhuǎn)移灶生成。整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)力和細(xì)胞間的黏附力至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，WAVE3是一種新型肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白，它的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞偽足的形成，介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞的重組以增加腫瘤的遷移和侵襲[2-3]。上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)是經(jīng)典的細(xì)胞黏附分子，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，其表達(dá)缺失常伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且預(yù)后較差[4]。本研究通過(guò)免疫組化檢測(cè)WAVE3及E-cadherin在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)情況，分析其與肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系，探討兩者在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象和標(biāo)本來(lái)源 收集2008年1月至2013年6月包頭市腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行結(jié)直腸癌根治術(shù)，切緣陰性；②經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為結(jié)直腸腺癌，肝轉(zhuǎn)移灶經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)來(lái)源于結(jié)直腸腺癌；③術(shù)前均未行新輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行新輔助治療；②臨床病理資料不完整。共96例入組，其中男55例，女41例，年齡45～72歲，平均年齡(55.82±9.54)歲。30例患者腫瘤位于右半結(jié)腸(包括盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲及橫結(jié)腸)，66例患者腫瘤位于左半結(jié)腸(包括結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸)；42例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，54例無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；73例為高-中分化腺癌；23例為低分化腺癌。本研究通過(guò)包頭市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組情況 按是否伴肝轉(zhuǎn)移分為：非肝轉(zhuǎn)移組48例，患者術(shù)前影像學(xué)診斷或術(shù)中探查無(wú)肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)有肝臟轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移組48例，患者術(shù)前影像學(xué)診斷、術(shù)中探查已有肝轉(zhuǎn)移或術(shù)后3年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有肝臟轉(zhuǎn)移；對(duì)照組48例，在上述病例中按數(shù)字法抽取的癌旁>5 cm的正常黏膜組織。

1.3 主要試劑 WAVE3兔抗人單克隆抗體購(gòu)于成都正能生物技術(shù)有限公司；E-cadherin單克隆抗體，二抗購(gòu)于福州邁新生物技術(shù)公司；Envision二步法免疫組化檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海長(zhǎng)島生物公司。

1.4 免疫組化染色方法 免疫組化Envision二步法按試劑盒說(shuō)明書操作，經(jīng)高壓鍋煮沸抗原修復(fù)。用PBS代替一抗做陰性對(duì)照，用已知相應(yīng)蛋白陽(yáng)性切片作陽(yáng)性對(duì)照。

1.5 結(jié)果判斷 WAVE3染色結(jié)果判定：WAVE3在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)明確的棕黃色顆粒定義為陽(yáng)性，分別對(duì)染色強(qiáng)度(0分為無(wú)染色；1分為淡黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色)和陽(yáng)性細(xì)胞百分率(0分為<5%；1分為5%～25%；2分為26%～50%；3分為51%～74%；4分為≥75%)進(jìn)行計(jì)分，兩者相乘為免疫組化總分。將免疫組化總分0～3分者計(jì)為陰性，4～12分計(jì)為陽(yáng)性，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

E-cadherin染色結(jié)果判定：以棕黃色或棕褐色均勻顆粒狀物質(zhì)>30%定義為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)(++)，5%～30%定義為陽(yáng)性表達(dá)(+)，<5%或胞質(zhì)和(或)胞膜無(wú)著色定義為陰性(-)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，WAVE3和E-cadherin在各組間的表達(dá)率比較采用χ2檢驗(yàn)，WAVE3和E-cadherin相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫組化檢測(cè)WAVE3和E-cadherin的表達(dá) WAVE3在正常黏膜很少表達(dá)(圖1)，對(duì)照組陽(yáng)性率僅為12.5%(6/48)；WAVE3在癌組織中表達(dá)定位于細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒分布(圖2)。

圖1 WAVE3在正常組織中的表達(dá)WAVE3在正常組織中幾乎不表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜無(wú)明顯著色 (Envision ×100)

圖2 WAVE3在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)WAVE3在結(jié)直腸癌組織中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)中大量染色均一的棕黃色顆粒(Envision ×100)

在非肝轉(zhuǎn)移組的原發(fā)灶組織中呈均一棕黃色分布，陽(yáng)性率較高為60.42%(29/48)；在肝轉(zhuǎn)移組的原發(fā)灶組織中的表達(dá)反而降低，陽(yáng)性率為37.50%(18/48)。3組總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.706，P<0.05)，見(jiàn)表1。3組間兩兩比較，WAVE3在肝轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性表達(dá)率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.000，P=0.005)；WAVE3在非肝轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性表達(dá)率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.786，P=0.000)；而WAVE3在肝轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率較非肝轉(zhuǎn)移組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.044，P=0.025)。

E-cadherin在對(duì)照組中表達(dá)陽(yáng)性率為89.58%(43/48)，主要位于腺上皮的細(xì)胞膜上(圖3)；在癌組織中陽(yáng)性表達(dá)較少，主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)(圖4)。在非肝轉(zhuǎn)移組的原發(fā)灶組織中表達(dá)較低，陽(yáng)性率為47.92%(23/48)；在肝轉(zhuǎn)移組的原發(fā)灶組織中的大部分無(wú)表達(dá)，陽(yáng)性率為27.08%(13/48)。3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.260，P=0.000)，見(jiàn)表1。3組間兩兩比較，E-cadherin在肝轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性表達(dá)率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=38.571，P=0.000)；E-cadherin在非肝轉(zhuǎn)移組中的陽(yáng)性表達(dá)率較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.394，P=0.000)；E-cadherin在肝轉(zhuǎn)移組的陽(yáng)性表達(dá)率較非肝轉(zhuǎn)移組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.444，P=0.035)。

表1 WAVE3和表1E-cadherin在3組間的表達(dá)情況[例(%)]

圖3 E-cadherin在正常組織中的表達(dá)E-cadherin在正常組織中的表達(dá)主要位于腺上皮的細(xì)胞膜上，呈染色均一的棕黃色顆粒(Envision ×100)

圖4 E-cadherin在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)E-cadherin在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，呈染色均一的淺棕色顆粒(Envision ×100)

2.2 WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)WAVE3和E-cadherin表達(dá)無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 結(jié)直腸癌中WAVE3與E-cadherin表達(dá)的關(guān)系(例)

2.3 WAVE3和E-cadherin表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系 E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes分期相關(guān)(P<0.05)；WAVE3在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes分期相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 WAVE3和E-cadherin的表達(dá)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系[例(%)]

*差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

WASP家族是一種新型肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白，它的缺失使細(xì)胞在結(jié)構(gòu)、遷移和侵襲等方面均表現(xiàn)出異常[3]，WAVE3作為其中一個(gè)成員在腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲中起著重要作用[5]。一些WASP家族的成員可能根據(jù)不同的腫瘤類型及不同的腫瘤分期，起到促進(jìn)腫瘤進(jìn)展或抑制腫瘤進(jìn)展的作用[6]。WAVE3調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)涉及多種蛋白及通路的復(fù)雜過(guò)程。目前的研究表明：在乳腺癌及前列腺癌的患者中WAVE3高表達(dá)往往預(yù)示預(yù)后不好。Sossey-Alaoui等[7]的研究顯示，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞系中WAVE3呈高水平表達(dá)，提示W(wǎng)AVE3表達(dá)水平升高可能與乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)；其進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期腫瘤比Ⅰ期腫瘤WAVE3的表達(dá)水平大約高出3倍，而在正常的乳腺細(xì)胞或Ⅰ期腫瘤中很少或沒(méi)有檢測(cè)到WAVE3的表達(dá)。Moazzam等[8]發(fā)現(xiàn)，敲除了WAVE3基因的PC-3前列腺癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力下降，但細(xì)胞的增殖速度未受影響；同時(shí)他們還證明，敲除了WAVE3基因而導(dǎo)致的細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力下降可能與MMP-2的減少有關(guān)。以上結(jié)果表明，WAVE3的表達(dá)在乳腺癌和前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。本文結(jié)果顯示，WAVE3在正常結(jié)直腸癌黏膜組織表達(dá)缺失(12.5%，6/48)，而在結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移(60.42%，29/48)及結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移組中(37.50%，18/48)表達(dá)相對(duì)較高，且兩兩之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。WAVE3在結(jié)直腸癌中的表達(dá)陽(yáng)性率與性別，年齡，腫瘤大小，腫瘤位置，分化程度無(wú)關(guān)，而與結(jié)直腸癌的是否有淋巴轉(zhuǎn)移，Dukes分期有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。WAVE3蛋白在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，但在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組中WAVE3的陽(yáng)性表達(dá)率較結(jié)直腸癌不伴肝轉(zhuǎn)移組低，提示W(wǎng)AVE3低表達(dá)的結(jié)直腸癌患者往往出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，WAVE3高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者往往沒(méi)有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病理分期較好，預(yù)后也較好。我們的結(jié)果與之相似。WAVE3在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組低表達(dá)究其原因可能與WAVE3介導(dǎo)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路p38MAPK有關(guān)[10]。Grossi等[11]提出：p38MAPK通路在涉及癌癥的相關(guān)過(guò)程中(如細(xì)胞的代謝，浸潤(rùn)，炎癥和血管生成方面)起到致癌作用。

E-cadherin是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間互相黏附作用的跨膜糖蛋白，在生理?xiàng)l件下，調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附反應(yīng)，維持組織結(jié)構(gòu)形態(tài)和完整性，一旦E-cadherin表達(dá)下降甚至缺失，細(xì)胞間黏附力下降，腫瘤細(xì)胞失去接觸抑制作用，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[12-13]。E-cadherin是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的重要標(biāo)志物之一[14]，EMT是指上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞骨架重塑，轉(zhuǎn)變成具有侵襲轉(zhuǎn)移能力的間質(zhì)樣上皮的現(xiàn)象[15]。近年大量研究證實(shí)，EMT存在于上皮性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程。結(jié)直腸癌進(jìn)展過(guò)程中，細(xì)胞間黏附能力減弱，遷移、侵襲能力增強(qiáng)，促使不具侵襲力或者非轉(zhuǎn)移性的上皮性腫瘤獲得侵襲性并最終向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在本實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)E-cadherin在結(jié)直腸癌中低表達(dá)，且結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組中表達(dá)率更低，說(shuō)明E-cadherin表達(dá)程度越低，結(jié)直腸癌的惡性程度越高。E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)陽(yáng)性率與性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置無(wú)關(guān)，而與結(jié)直腸癌的分化程度、是否有淋巴轉(zhuǎn)移、Dukes分期有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與劉娟等[16]的研究結(jié)果相符合。以上研究結(jié)果說(shuō)明，E-cadherin蛋白表達(dá)異常賦予了癌細(xì)胞比較強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移潛能，參與了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的過(guò)程。同時(shí)我們對(duì)WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)情況進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，WAVE3和E-cadherin表達(dá)之間無(wú)明顯相關(guān)，暫未發(fā)現(xiàn)存在相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。

本研究結(jié)果提示：WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者結(jié)直腸癌組織中表達(dá)降低與結(jié)直腸癌侵襲、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。聯(lián)合檢測(cè)WAVE3和E-cadherin在結(jié)直腸癌中的表達(dá)，可能有助于檢測(cè)及預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

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ExpressionofWAVE3andE-cadherinincolorectalcarcinomaanditsrelationshipwithlivermetastasis

NIURuilong1,WANGJiahong2,LIXiaogang2.

(1.GraduateSchool,BaotouMedicalCollege,Baotou014040,China;2.TheDepartmentofGeneralSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou014016,China)

WANGJiahong,Email:522653092@qq.com

ObjectiveTo detect the expression of WAVE3 and E-cadherin in colorectal carcinoma (CRC) and to investigate its correlation with colorectal carcinoma liver metastasis (CRLM).MethodsA total of 48 CRC cases and 48 CRLM cases were selected randomly as research objects. Adjacent normal laryngeal mucosa (>5 cm) of 48 cases from the patients above were randomly selected as the control group. The expressions of WAVE3 and E-cadherin in resection specimens of colorectal cancer tissues and adjacent tissues were assayed by immunohistochemistry staining method. Correlations between of the expressions with liver metastasis were also analyzed.Results①The positive expression rates of WAVE3 protein in CRC and CRLM were significantly higher than that in adjacent normal mucosa tissues (bothP<0.05). The expression of WAVE3 in CRLM was significantly lower than that of CRC (P<0.05). ②The positive expression rates of E-cadherin protein in CRC and CRLM were significantly lower than that in adjacent normal mucosa tissues (bothP<0.05). The expression of E-cadherin in CRLM was significantly lower than that of CRC (P<0.05). ③The positive expression rates of WAVE3 and E-cadherin had no significant correlation in Spearman relative analysis(r=-0.199,P>0.05). ④The expression of WAVE3 was associated with lymph node metastasis and Dukes stage (bothP<0.05). The expression of E-cadherin protein was correlated with the tumor differentiation degree, lymph node metastasis and Dukes staging (allP<0.05).ConclusionsSynchronously low expressions of WAVE3 and E-cadherin in colorectal carcinoma were associated with liver metastasis, which provide a new method for early prevention or early diagnosis of CRLM.

Colorectal neoplasms; Liver neoplasms; Neoplasm metastasis; Cadherins; Immunohistochemistry; WAVE3

014040 內(nèi)蒙古 包頭，內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院 研究生院(牛瑞龍)； 014016 內(nèi)蒙古 包頭，內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 普外二科(王家宏，李小剛)

王家宏， Email:522653092@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.03.007

1674-4136(2017)03-0162-05

2016-11-27][本文編輯：李慶]