閔凡水，佀同花

（棗莊礦業(yè)集團(tuán)公司中心醫(yī)院，山東棗莊277100；棗莊礦業(yè)集團(tuán)滕南醫(yī)院，山東滕州277599）

高血壓早期腎損傷患者多時(shí)段尿白蛋白的監(jiān)測

閔凡水，佀同花

（棗莊礦業(yè)集團(tuán)公司中心醫(yī)院，山東棗莊277100；棗莊礦業(yè)集團(tuán)滕南醫(yī)院，山東滕州277599）

目的探討高血壓病患者不同時(shí)段尿白蛋白的排泄情況及尿白蛋白在診斷早期腎臟損傷的價(jià)值。方法住院高血壓患者及健康對照者3天內(nèi)不同時(shí)間段的尿液比較、不同時(shí)段及時(shí)間點(diǎn)尿與24小時(shí)尿白蛋白的相關(guān)性、診斷特異度及敏感度；評估隨機(jī)尿的診斷特異度及敏感度。應(yīng)用SPSS11.5軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析、t檢驗(yàn)、線性相關(guān)和回歸分析。結(jié)果兩組24小時(shí)尿量變異比較，P＞0.05；兩組24小時(shí)UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較，P均＜0.0005。兩組夜間尿量變異比較，P＞0.05;兩組夜間UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較，P均＜0.0005。兩組晨起尿量變異比較，P＜0.05；兩組晨起UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較，P均＜0.0005。兩組隨機(jī)尿量變異比較，P＞0.05；兩組隨機(jī)尿UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較，P均＜0.0005。兩組二次晨尿尿量變異比較，P＞0.05；兩組二次晨尿UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較，P均＜0.0005。3天內(nèi)不同時(shí)段尿ACR排泌變化，P＜0.0005。尿白蛋白天間變異較大，以尿Cr和尿量分別校正后可降低變異。高血壓組中尿白蛋白使用尿Cr校正后變異系數(shù)（CV）小于尿量校正（CV）分別為（48±22）%、（62±29）%。尿蛋白白天內(nèi)排泌呈節(jié)律性變化。不同尿液留取方式中夜間尿、晨尿、二次晨尿的尿白蛋白/尿Cr與24小時(shí)尿白蛋白總定量相關(guān)性分別為（R2=0.959、0.931、0.924）。以24小時(shí)尿白蛋白總量作為判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行受試者操作特性曲線（ROC曲線）分析顯示，隨機(jī)尿微量白蛋白尿肌酐比值（ACR）的判斷值為28.5 μg/mg尿Cr。最小陰性似然比0.020時(shí)推導(dǎo)隨機(jī)尿ACR的排除判斷值為15.5 μg/mg尿Cr；最大陽性似然比418.000時(shí)推導(dǎo)隨機(jī)尿ACR的確診判斷值為65.5 μg/mg尿Cr。結(jié)論尿Cr較尿量能更好地降低尿白蛋白天內(nèi)變異，但仍無法消除變異。對于高血壓患者，夜尿、晨尿、二次晨尿ACR均與24小時(shí)尿白蛋白定量相關(guān)性較好，都可替代24小時(shí)尿白蛋白定量；以夜尿最優(yōu)，優(yōu)選順序?yàn)橐鼓颉⒊磕?、二次晨尿。如隨機(jī)尿替代24小時(shí)尿白蛋白定量選擇15.5μg/mg尿Cr及65.5μg/mg尿Cr作為隨機(jī)尿ACR的排除判斷值及確診判斷值可以降低漏檢率。

高血壓??；白蛋白尿；尿分析；肌酸酐

我國高血壓人數(shù)已達(dá)1.6億，且絕大部分高血壓患者沒得到良好控制[1]。高血壓可導(dǎo)致靶器官腎臟損傷，引起腎臟小動(dòng)脈硬化，管壁增厚，官腔變窄，進(jìn)而繼發(fā)腎實(shí)質(zhì)缺血性損害。高血壓病患者腎損傷早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，若不通過篩查很難發(fā)現(xiàn)早期腎損傷的患者。等到尿中出現(xiàn)蛋白異常時(shí)，已失去治療的最佳時(shí)機(jī)。尿白蛋白（UA）檢測用于篩查高危患者（高血壓、糖尿病等）早期腎損傷已得到公認(rèn)。白蛋白尿的出現(xiàn)早于腎小球?yàn)V過率的下降，反映了可逆的由腎小球超濾引起的腎功能異常。早期檢測UA，對陽性者及時(shí)盡早進(jìn)行相應(yīng)的治療，可以防止患者腎臟疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

24小時(shí)UA定量是UA檢測的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)[2]。但24小時(shí)尿液標(biāo)本收集耗費(fèi)時(shí)間較長、患者依從性較差等問題導(dǎo)致標(biāo)本收集完整性難以保證，限制了24小時(shí)UA的臨床廣泛應(yīng)用。而隨機(jī)尿標(biāo)本雖然留取簡單，但UA排泄情況在不同時(shí)段標(biāo)本間的變異較大，使檢測結(jié)果的可靠性受到影響。此外，現(xiàn)行的尿微量白蛋白尿肌酐比值（ACR）判斷值（cut-off）30 μg/ mg尿Cr雖被認(rèn)為有較好的敏感度和特異度，對不同病種的高?；颊呷詰?yīng)有具體值，這樣才能最大程度的降低患者的漏檢率或誤檢率。為此，我們對10年以上高血壓患者尿白蛋白排泌情況進(jìn)行檢測?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料高血壓病患者100例，診斷按WHO標(biāo)準(zhǔn)，男61例，女39例，年齡39～74歲，平均年齡60歲。高血壓病程均在10年以上，合并糖尿病者32例，占32%。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎病病史，心力衰竭、發(fā)熱、尿路感染等并發(fā)癥，近期未曾使用過影響腎功能的藥物。正常對照組30例為本院健康體檢者，男18例，女12例，年齡45～73歲。兩組間年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。收集患者24小時(shí)各種不同時(shí)段尿標(biāo)本共3天及健康對照者24小時(shí)內(nèi)各不同時(shí)段尿。

1.2 儀器和試劑尿UA檢測用速率散射比濁法，儀器為美國Backman Array360特定蛋白分析儀及配套試劑。尿Cr用酶法檢測，儀器為日本Olympus AU640全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。

1.3 方法（1）收集健康體檢者24小時(shí)內(nèi)所有尿液標(biāo)本：共3天，計(jì)算每日尿次，分別測量各自隨機(jī)尿量，并檢測尿Cr及UA，混合后測量計(jì)算不同時(shí)段及24小時(shí)尿白蛋白總量及ACR。（2）收集高血壓病患者24小時(shí)內(nèi)所有尿液標(biāo)本：共3天，計(jì)算每日尿次，分別測量各自隨機(jī)尿尿量，將晨6點(diǎn)之后的第一次時(shí)段尿定義為晨尿；第二時(shí)段尿定義為二次晨尿；將20：00時(shí)到次日6：00時(shí)之間的混合尿定義為夜間尿；將6：00時(shí)至次日6：00時(shí)之間的混合尿定義為24小時(shí)尿，按上述方式混合后檢測尿量。并檢測計(jì)算時(shí)點(diǎn)、時(shí)段尿白蛋白總量及ACR。（3）統(tǒng)計(jì)天間變異：分別統(tǒng)計(jì)不同尿液留取方式及使用尿量或Cr校正后的天間變異系數(shù)（CV），比較高血壓患者及健康體檢人群天間變異情況。以8:00時(shí)～11:59時(shí)、12:00時(shí)～15：39時(shí)、16：00時(shí)～19：59時(shí)、20：00時(shí)～次日7:59時(shí)為4個(gè)時(shí)段。比較高血壓患者及健康體檢者個(gè)體內(nèi)隨機(jī)UA校正前后天內(nèi)排泌情況，并按時(shí)段分別統(tǒng)計(jì)兩組人群天內(nèi)變異情況。（4）比較不同尿液留取方法檢測結(jié)果：嘗試使用晨尿、第二次晨尿、隨機(jī)尿、夜間尿UA總量及ACR替代24小時(shí)UA判斷高血壓患者早期腎臟損傷。比較晨尿、第二次晨尿、隨機(jī)尿、夜間尿UA總量、ACR與24小時(shí)UA相關(guān)性及各時(shí)點(diǎn)、時(shí)段尿與24小時(shí)UA診斷符合率。（5）嘗試推導(dǎo)隨機(jī)尿ACR替代24小時(shí)UA判斷高血壓患者早期腎臟損傷的診斷判斷值，推導(dǎo)確認(rèn)判斷值（即陽性似然比最大）及排除判斷值（即陰性似然比最小）用以確認(rèn)或排除腎臟早期損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.5軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析、t檢驗(yàn)、線性相關(guān)和回歸。

2 結(jié)果

2.1 兩組24小時(shí)尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較見表1。

2.2 兩組夜間尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌天間變異比較見表2。

2.3 兩組晨起尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較見表3。

2.4 兩組隨機(jī)尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較見表4。

2.5 兩組二次晨尿尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較見表5。

2.6 不同時(shí)段尿ACR排泌變化見表6。

2.7 不同時(shí)段尿ACR及UA總量與24小時(shí)UA的相關(guān)性及回歸方程見表7。

2.8 隨機(jī)尿ACR不同判斷值診斷特性比較見表8。

表1 兩組24h尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌變異比較（x-±s）

表2 兩組夜間尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌天間變異比較（x-±s）

表3 兩組晨起尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌天間變異比較（x-±s）

表4 兩組隨機(jī)尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌天間變異比較（x-±s）

表5 兩組隨機(jī)尿量、UA濃度、UA總量、UA/尿Cr排泌天間變異比較（x-±s）

表6 不同時(shí)段尿ACR排泌變化(ug/mg尿C（r-x±s）

表7 不同時(shí)段尿ACR及UA總量與24hUA的相關(guān)性及回歸方程

表8 隨機(jī)尿ACR不同判斷值診斷特性的比較

3 討論

由于白蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)相對明確，先天較總蛋白更具優(yōu)勢，故近年來UA正逐漸取代尿總蛋白，成為尿液化學(xué)檢測的主要指標(biāo)[3]。UA被用于高血壓、糖尿病等早期腎損害并發(fā)癥的監(jiān)測已日趨廣泛。高血壓病早期腎損傷時(shí)，常規(guī)的尿蛋白定性檢測多為陰性，但UA的排泄量卻明顯增加，UA被認(rèn)為是腎小球損傷的標(biāo)志性蛋白，能夠作為監(jiān)測高血壓等患者早期腎臟損害程度的重要觀察指標(biāo)[4,5]。美國腎臟病協(xié)會(huì)的腎臟病教育計(jì)劃（NEKDP）更是將UA與腎小球?yàn)V過率一起列為重要的腎臟病的初篩及診斷指標(biāo)[6]。2002年至今已有7個(gè)國際組織發(fā)布的10項(xiàng)指南中將UA作為主要的檢測指標(biāo)[7].但UA受到飲水量、排尿量、運(yùn)動(dòng)情況、飲食及體位等多種因素影響，排泌變化很大[2]，通常檢測24小時(shí)尿液中總白蛋白濃度用以消除變異，并以24小時(shí)UA作為標(biāo)準(zhǔn)。但24小時(shí)UA仍存在一定的天間變異，且留取完整的24小時(shí)尿液標(biāo)本有很大的困難，標(biāo)本會(huì)因?yàn)楦鞣N原因流失，20%的標(biāo)本因留取不完整的棄去[8]。所以選擇有效的標(biāo)本留取方式及UA校準(zhǔn)參數(shù)（如尿Cr或尿量）以降低天間天內(nèi)變異能更好的幫助臨床判斷。本研究結(jié)果顯示，無論何種尿液留取方式，UA濃度均顯示出較大的變異。但通過尿Cr或尿量校正后均有所降低，而Cr的校正效果尤佳。高血壓病組中使用尿Cr校正后UA的天內(nèi)變異明顯小于尿量校正，表明使用尿Cr是更好的校正參數(shù)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，以ACR作為觀測指標(biāo)，尿液白蛋白排泌呈節(jié)律性變化，8：00時(shí)至12時(shí)及16：00時(shí)至20：00時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)UA排泌峰值，提示在此時(shí)檢查可能有助于提高檢出陽性率。

隨機(jī)尿、晨尿、二次晨尿、夜間尿是使用較多的標(biāo)本留取方式。判斷尿液標(biāo)本留取方式的標(biāo)準(zhǔn)是其變異程度及其24小時(shí)UA測定值的相關(guān)性。隨機(jī)尿留取不受時(shí)間限制，標(biāo)本新鮮易得，對于患者而言是最方便留取的尿標(biāo)本，但受影響因素大（如腎血管對直立體位和活動(dòng)等的生理反應(yīng)可能造成UA排泌的變異）。夜間患者靜息平臥，可以相對去除運(yùn)動(dòng)、體位等因素對于UA排泌的影響，因而臨床通常選取晨尿或二次晨尿。如夜尿次數(shù)增多，可把夜間多次尿液收集起來檢測稱夜間尿。以上四種留取方式使用Cr校正后其天間CV均小于24小時(shí)UA濃度天間CV。

晨尿、二次晨尿、夜間尿、隨機(jī)尿與24小時(shí)UA相關(guān)性分析顯示，經(jīng)過尿Cr及尿量校正后，夜間尿（R2=0.959、R2=0.891）,晨尿（R2=0.931、R2=0.851），二次晨尿（R2=0.924、R2=0.845）與24小時(shí)UA的相關(guān)性均較好，都可以代替24小時(shí)UA用于臨床診斷高血壓病早期腎損傷；三者與24小時(shí)UA的相關(guān)性明顯好于隨機(jī)尿（R2=0.785、R2=0.711）。晨尿、二次尿、夜間尿相對于24小時(shí)尿留取方便，都是較好的替代方式，以夜間晨尿最優(yōu)，而對于門診、急診患者隨機(jī)尿的留取方式最為便捷，無法替代。我們的實(shí)驗(yàn)中ROC曲線分析顯示，使用隨機(jī)尿ACR替代24小時(shí)UA最佳判斷值為28.5 μg/mg尿Cr,此時(shí)ROC曲線下面積最大（0.981）。

隨機(jī)尿ACR顯示了較大的天間及天內(nèi)變異，對于此類變異較大指標(biāo)如使用單一判斷值可能存在一定的不確定性，本研究對100例高血壓患者的檢測采用單一判斷值存在19.2%的假陽性和7.5%的假陰性。為尋求最佳確診值及排除值，我們計(jì)算了不同ACR水平在診斷中的似然比，即在患者中得出某一篩檢實(shí)驗(yàn)結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值，這能較全面反映篩檢實(shí)驗(yàn)的診斷價(jià)值。陽性似然比＞10和陰性似然比＜0.1分別是確定及排除實(shí)驗(yàn)令人信服的證據(jù)，陽性似然比數(shù)值越大，提示能夠確診患有該病的可能性越大，陰性似然比數(shù)值越小，提示能夠否定患有該病的可能性越大。本研究的數(shù)據(jù)表明若將隨機(jī)尿ACR的判斷值設(shè)定為15.5 μg/mg尿Cr及65.5 ug/mg尿Cr可分別得到最小陰性似然比（0.020）及最大陽性似然比（418.000），此時(shí)敏感度及特異度分別達(dá)到99.0%和99.7%，假陰性率及假陽性率明顯下降。即15.5 μg/mg尿Cr作為判斷值時(shí)能否定出現(xiàn)蛋白尿的可能性最大，而65.5 μg/mg尿Cr作為判斷值時(shí)能確診患者有白蛋白尿的可能性最大。這兩個(gè)值可作為隨機(jī)尿ARC的排除判斷值和確診判斷值，用以基本排除或確定高血壓患者白蛋白尿的出現(xiàn)，當(dāng)隨機(jī)尿ACR結(jié)果在兩個(gè)判斷值之間，則要進(jìn)行復(fù)查或長期隨訪。

總之，在對于UA檢測尚無統(tǒng)一指南用以規(guī)范UA的檢測及報(bào)告，本研究嘗試對高血壓患者UA標(biāo)本的留取方式及判斷值進(jìn)行研究，對于高血壓患者，晨尿、二次晨尿、夜間尿豆可以替代24小時(shí)尿作為較為方便的留取方式，以夜間尿最優(yōu)；用尿Cr校正后可相應(yīng)減少變異，采用兩個(gè)判斷值可提高檢測敏感度和特異度，減少假陽性和假陰性。本研究的不足之處在于未有對男性、女性單獨(dú)分組，由于男女尿Cr排泄正常值有別，可能對判斷值帶來誤差，但采用兩個(gè)判斷值來篩查高血壓患者早期腎損傷可以使該誤差降到最小程度。

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The Monitoring of Albumin in Patients with Early Renal Injury

Min Fanshui,Si Tonghua

(Zaozhuang Mining Group Tengnan Hospital,Tengzhou 277599,Shandong;Zaozhuang Mining Group Company Center Hospital,Zaozhuang 277100,Shandong)

Objective To investigate the excretion of albumin in patients with hypertension and the value of urinary albumin in the diagnosis of early renal injury.Methods The correlation,diagnosis and sensitivity of urine and 24h albu?min were compared in different time periods and in different time periods in patients with high blood pressure and healthy controls.Assess the diagnostic specificity and sensitivity of random urine.Using SPSS11.5 software,the data obtained was analyzed by variance analysis,t test,linear correlation and regression.Results Two groups of 24h urinary variation were compared,P＞0.05.The two groups of 24h UA concentration,UA total,UA/urine Cr,were compared with P＜0.0005.The variation of nocturnal urine in two groups was compared,P＞0.05.In the two groups,the UA concentration,UA total,UA/ urine Cr and mutation were compared,and P was＜0.0005.Two groups of morning urine volume variation comparison,P＜0.05.In the two groups,the UA concentration,UA total,UA/urine Cr and mutation were compared,and P was＜0.0005. The two groups of random urine variation were compared,P＞0.05.The two groups of random urine UA concentration,UA total,UA/urine Cr,were compared with P＜0.0005.The difference between the two groups of second morning urine urine, P＞0.05.The total amount of UA,UA,UA/urine Cr were compared in the two groups,with P＜0.0005.Changes of urine ACR at different time of day,P＜0.0005.The urine albumin was significantly mutated,and the variation was reduced after correction of urine Cr and urine.The variation coefficient(CV)of urinary albumin in the hypertension group was lower than that of urinary correction(CV),which was(48±22)%and(62±29)%.The urine protein was excrete rhythmically during the day.The total quantitative correlation of urine albumin/urine Cr and 24h urine albumin/urine Cr and 24h urinary albumin were respectively(R2=0.959,0.931,0.924)in different urine.The analysis of the performance curve(ROC curve)of the subjects'performance curve(ROC curve)based on the total of 24h albumin was analyzed and showed that the ratio of microalbuminuria(ACR)in random urine was 28.5 mu g/mg urine.The minimum negative likelihood was 15.5 mu g/mg urine for a random urine ACR at 0.020.The diagnostic value of the random urine ACR was 65.5 mu g/mg urine Cr with the maximum positive likelihood ratio of 418.000.Conclusion The urine content of urine can reduce the varia?tion in albumin day,but it can't eliminate the variation.For hypertensive patients,nocturia,morning urine,and two morn?ing urine ACR were both correlated with the quantitative correlation of 24h urinary albumin.The optimal order of night urine is night urine,morning urine,and second morning urine.In the case of random urine replacement of 24h urine albu?min quantitative selection of 15.5 mu g/mg urine Cr and 65.5 mu g/mg urine Cr as the exclusion judgment value of random urine ACR and the diagnosis value can reduce the leakage rate.

Hypertensive disease;Albuminuria;Urine analysis;Creatinine

R544.1

A

1008-4118（2017）03-0005-05

2017-07-07

10.3969/j.issn.1008-4118.2017.03.002