蔡仁慧 王英

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院皮膚科，福州 350000；2.上海長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

·論著·

新生隱球菌性腦膜炎22例臨床及預(yù)后分析

蔡仁慧1王英2

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院皮膚科，福州 350000；2.上海長海醫(yī)院皮膚科，上海 200433)

目的 分析新生隱球菌性腦膜炎的臨床特點、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析22例患者的臨床資料。結(jié)果 合并基礎(chǔ)疾病者17例 (77.27%)，誤診12例 (54.55%)。隱腦以顱高壓、腦脊液低糖高蛋白為主。22例患者均經(jīng)病原學(xué)確診。先用兩性霉素B (AmB)或脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶 (5-FC)治療者18例，待患者癥狀好轉(zhuǎn)、腦脊液真菌轉(zhuǎn)陰后，改用口服或靜滴氟康唑 (FCZ)鞏固維持治療，1例腦室擴大行側(cè)腦室外引流術(shù)，2例因顱高壓行Ommaya囊植入治療。隨訪觀察治愈6例，好轉(zhuǎn)8例，死亡5例。結(jié)論 AmB+5-FC+ FCZ聯(lián)合治療效果好。

腦膜炎；新生隱球菌；誤診；治療；預(yù)后

隱球菌性腦膜炎 (隱腦)是由新生隱球菌及其變種引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一種深部真菌病。近年來，隱腦的發(fā)病率有明顯上升趨勢，突出表現(xiàn)在長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素者和艾滋病的人群中。本病發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，誤診率高，病情重，治療周期長，藥物不良反應(yīng)大，病死率較高。為提高對本病的診治水平，現(xiàn)對22例經(jīng)病原學(xué)確診[1]的隱腦患者的臨床特點、治療及預(yù)后進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2012年9月～2016年10月間確診的新生隱球菌性腦膜腦炎22例，均為首次確診和治療，其中男13例，女9例；年齡12～76歲，平均46.25±16.55歲，<20歲1例，20～40歲6例，40～60歲10例，60歲以上5例。入院時病程56.65±17.42 d，最短7 d，最長20個月。入院到確診的時間1～24 d,平均4.65 d。誤診:其中誤診為狼瘡性腦病5例，結(jié)核性腦膜炎4例，病毒性腦膜炎1例，肺癌腦轉(zhuǎn)移1例，顱內(nèi)炎性脫髓鞘病變1例。合并有基礎(chǔ)疾?。浩渲邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡5例，艾滋病2例，腔隙性腦梗死5例，慢性鼻竇炎7例，糖尿病5例，慢性乙型肝炎1例，血小板減少癥2例，低蛋白血癥2例，自身免疫性胰腺炎1例，高脂血癥5例，EB病毒感染2例，蕁麻疹1例。有6例入院前曾長時間口服糖皮質(zhì)激素，最長的每日大劑量 (40～80 mg)服用2 a (見表1)。

1.2 臨床表現(xiàn)

見表2。

表1 22例隱腦患者一般情況表 (例)

Tab.1 General conditions in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

項目例數(shù)占比(例數(shù)/總例數(shù))年齡(40～60歲)1045.45%禽類接觸史者1045.45%合并基礎(chǔ)疾病1777.27%誤診1254.55%

表2 22例隱腦患者臨床特征表 (例)

Tab.2 Clinical features in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

臨床表現(xiàn)例數(shù)發(fā)生率(%)亞急性/慢性起病1672.73頭痛2195.45發(fā)熱(中低熱為主)1568.18嘔吐1568.18視乳頭水腫627.27頭暈14.55精神異常14.55意識障礙29.09癲癇發(fā)作14.55肢體無力14.55顱神經(jīng)受累418.18累及腦實質(zhì)418.18累及顱外部位522.73

1.3 初次腦脊液 (CSF)檢查

①常規(guī)：顏色多為無色透明，微黃稍渾濁者1例。顱內(nèi)壓升高者17例 (77.27%)，其中CSF壓力在200～240 mmH2O者2例，240～280 mmH2O者4例，>280 mmH2O者9例 (40.91%)。CSF白細胞計數(shù) (0～100)×106/L者7例，(100～300)×106/L者11例，(300～600)×106/L者2例，>1 000×106/L者2例，其中以淋巴細胞為主的有12例，以中性粒細胞為主的8例。2例因細胞數(shù)太少沒有分類記錄。②生化檢查：葡萄糖0.08～4.46 mmol/L,平均1.57±1.06 mmol/L，降低者 (<2.20 mmol/L)18例 (81.82%)，<0.84 mmol/L者7例；蛋白質(zhì)374～3 868 mg/L,平均1 175.02±356.24 mg/L，升高者 (>450 mg/L)19例 (86.36%)，>1 g/L者7例；氯化物103.4～126 mmol/L,降低者 (<110 mmol/L)3例 (13.64%)。③新生隱球菌檢查：首次涂片墨汁染色陽性者16例，陽性率72.73%，6例在2～3次反復(fù)檢查后確診；CSF離心后涂片墨汁染色陽性者22例，陽性率100%；乳膠凝集試驗檢測隱球菌抗原陽性者22例，陽性率100%；培養(yǎng)陽性者9例，陽性率40.91%。

1.4 影像學(xué)檢查 (CT或MRI)

MRI檢查共有20例 (其中4例疾病早期曾行CT平掃檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常)。MRI檢查異常表現(xiàn)：①散在分布少量斑點狀、短線狀、局灶斑片狀異常信號灶6例，呈長T1、長T2信號，增強后強化不明顯，主要位于大腦半卵圓區(qū)、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦幕。②腦膜強化10例。③腦積水4例。④副鼻竇炎7例。

1.5 累及部位

累及腦膜者22例，累及腦實質(zhì)者4例，累及顱外部位5例 (肺隱球菌病2例，皮膚隱球菌病1例，隱球菌菌血癥3例)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 靜脈藥物治療

2例因艾滋病轉(zhuǎn)院治療，1例診斷明確因經(jīng)濟原因沒有經(jīng)過抗真菌治療即自動出院。顱內(nèi)高壓者予甘露醇、甘油果糖、利尿劑、人血白蛋白降顱壓等對癥治療?？拐婢委煟阂詢尚悦顾谺 (AmB，0.7～1 mg·kg-1·d-1)或脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶 (5-FC,100 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療，誘導(dǎo)期療程達71～149 d，成人AmB從小劑量1 mg、2 mg、5 mg、10 mg逐漸加量至30～40 mg/d，患者最大量用到50 mg/d，避光緩慢靜滴6 h以上，5-FC 100 mg·kg-1·d-1，AmB的平均使用總量為2.6 g，最大劑量達5.618 g，治療期間每7～9 d復(fù)查1次腰穿，每周抽血監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)，待CSF常規(guī)、生化正常后，改用氟康唑 (FCZ)靜滴或口服鞏固維持治療，總療程13周～1 a余。僅1例因隱球菌培養(yǎng)藥敏試驗對FCZ耐藥而全程使用AmB+5-FC聯(lián)合治療，療程98 d。5例因住院時間較短 (腦疝死亡)，用藥量較少。

2.2 鞘內(nèi)注射

AmB (或脂質(zhì)體)鞘內(nèi)注射者7例，0.1 mg/次，最大劑量1 mg/次，每周1次，用3～5 mL生理鹽水稀釋后加入1～3 mg地塞米松緩慢鞘內(nèi)注射，持續(xù)時間15 min，累積最大劑量達17.5 mg。

2.3 腦室外引流

3例患者經(jīng)甘露醇、甘油果糖、利尿劑、人血白蛋白等降顱壓治療效果仍不理想，1例轉(zhuǎn)外科行腦室外引流術(shù)，頭痛和意識狀態(tài)在術(shù)后兩天即明顯改善，治療15 d后，CSF隱球菌涂片由19×106/L減至9×106/L，計數(shù)明顯減少。2例予Ommaya囊植入持續(xù)引流，植入時間1～3個月，3例患者均同時行腦室內(nèi)注射AmB (或脂質(zhì)體)，0.1 mg/次，隔日或每周2～3次給藥。

2.4 藥物不良反應(yīng)

AmB (或脂質(zhì)體)靜滴有17例出現(xiàn)寒顫、高熱；7例出現(xiàn)低鉀血癥，血鉀最低1.8 mmol/L；5例出現(xiàn)肝腎損害，主要表現(xiàn)為肝酶及尿素氮、肌酐升高，ALT一般在48～72 U/L，1例患者最大達187 U/L，尿素氮最高達10.1 mmol/L；4例出現(xiàn)心悸、心律失常，其中3例為竇性或室上性心動過速，1例出現(xiàn)室性早搏，部分呈現(xiàn)二聯(lián)律 (使用AmB)；1例使用脂質(zhì)體總量達3.528 g時出現(xiàn)骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細胞減少。1例在脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射總量達0.5 mg時出現(xiàn)排尿困難、左下肢麻木。

2.5 治療效果

療效評定標準 治愈：臨床癥狀、體征消失，CSF常規(guī)、生化檢查顯示細胞數(shù)、糖、氯化物和蛋白連續(xù)3次正常，CSF隱球菌涂片及培養(yǎng)連續(xù)3次陰性。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征減輕，腦脊液隱球菌計數(shù)明顯減少，隱球菌涂片及培養(yǎng)時有時無。惡化：臨床癥狀加重，隱球菌計數(shù)增加。死亡。療效：治愈6例，最長的療程385 d，最短的27 d，好轉(zhuǎn)8例，死亡5例 (因腦疝死亡)，因艾滋病轉(zhuǎn)院治療2例，因經(jīng)濟原因自動出院1例。

2.6 預(yù)后分析

隱腦起病形式與預(yù)后的關(guān)系 見表3。

急性起病者與亞急性/慢性起病者治愈率、死亡率比較，F(xiàn)isher確切概率法檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值分別為1.000 0，0.100 5)。

CSF常規(guī)、生化的改變與預(yù)后的關(guān)系 見表4。

表3 隱腦起病形式與預(yù)后的關(guān)系 (例)

Tab.3 Relationship between onset form and prognosis in patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

起病形式病例數(shù)治愈數(shù)死亡數(shù)急性623亞急性/慢性1642

表4 隱腦患者CSF改變與預(yù)后的關(guān)系 (例)

Tab.4 Relationship between change of cerebral fluid and prognosis in patients withCryptococcusneoformansmeningitis (cases)

CSF結(jié)果病例數(shù)治愈數(shù)死亡數(shù)顱內(nèi)壓>2.75kPa934中性粒細胞為主825糖<0.84mmol/L725蛋白>2g/L303

顱外隱球菌感染與預(yù)后的關(guān)系 本組有5例合并顱外感染，死亡3例 (3例為血培養(yǎng)陽性的“隱球菌菌血癥”，1例好轉(zhuǎn)，2例死亡；1例為肺隱球菌病合并皮膚隱球菌病，死亡；1例為肺隱球菌病，治愈),與單純顱內(nèi)感染者死亡率相比，F(xiàn)isher確切概率法檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值0.054 9)。

3 討 論

隱球菌在自然界廣泛存在，屬于條件致病菌，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成腦膜、腦實質(zhì)性損害。近年來，隱腦的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。本組資料顯示，合并有基礎(chǔ)疾病者比例高，且多數(shù)曾長時間使用激素，與國內(nèi)報道一致[2-3]。該病起病隱匿，多亞急性或慢性起病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，有頭痛、嘔吐、發(fā)熱、精神異常、意識障礙、癲癇發(fā)作、顱神經(jīng)損害等，癥狀常不典型，誤診率很高。本組資料有5例誤診為狼瘡性腦病，1例誤診為顱內(nèi)炎性脫髓鞘病變在疾病早期曾大劑量使用激素，4例誤診為結(jié)核性腦膜炎 (結(jié)核腦)曾試驗性抗結(jié)核治療，1例誤診為肺癌腦轉(zhuǎn)移曾口服靶向藥物治療數(shù)個月，因此如何提高早期診斷、減少誤診漏診、改善患者預(yù)后成為本次研究的重點。

識別隱腦早期特異的臨床表現(xiàn)、CSF變化、病原學(xué)檢測、MRI影像學(xué)的異常對提高診斷和改善預(yù)后具有重要意義:①早期臨床表現(xiàn)：隱腦極易誤診為結(jié)核性腦膜炎 (結(jié)腦)，常因抗結(jié)核治療及使用激素而延誤病情。從表2可以看出，隱腦發(fā)熱程度通常較低，多為中低熱，且部分患者無發(fā)熱，而絕大多數(shù)以頭痛為首發(fā)癥狀，頭痛程度與發(fā)熱程度不相符。結(jié)腦首發(fā)癥狀多為發(fā)熱，發(fā)熱程度較高，多為高熱，且常伴有明顯的全身中毒癥狀[4]。②明顯的顱內(nèi)壓升高是隱腦較特異的表現(xiàn)，對于頭痛劇烈、視力受損、顱內(nèi)壓明顯升高特別是視乳頭水腫者要高度警惕隱腦的可能，應(yīng)早期行CSF真菌學(xué)檢查。高顱內(nèi)壓 (>350 mmH2O)是隱腦腦疝死亡和療效差的主要原因[5]。本組5例瞳孔不等大者，全部死亡，顯著高于石堯忠的報道[6]，隱腦一旦確診，及早降低顱內(nèi)壓減輕腦實質(zhì)水腫，方可為抗真菌治療贏得時間。③CSF的變化：Tugwell認為，CSF細胞數(shù)在一定程度上反映了機體對感染的應(yīng)答能力[7]，故CSF細胞數(shù)不高但細菌計數(shù)明顯升高者，常預(yù)后不良，本組2例鏡下見滿視野隱球菌的患者CSF白細胞計數(shù)分別僅為2×106/L、6×106/L，后均因腦疝死亡。隱腦引起混合性細胞反應(yīng)，早期中性粒細胞百分率可比淋巴細胞高，隨著疾病發(fā)展，二者比率均會逐漸下降，且中性粒細胞下降比淋巴細胞快，治療有效者淋巴細胞總數(shù)高，中性粒細胞直線下降直至消失，療效差者呈嗜中性粒細胞反應(yīng)，中性粒比例明顯升高。本組CSF細胞以中性為主的8例患者，5例死亡。CSF糖低或者測不出者，預(yù)后欠佳，可能與糖被隱球菌大量酵解有關(guān)。本組CSF糖<0.84 mmol/L者7例，5例死亡。石氏等[6]發(fā)現(xiàn)，CSF蛋白>10 g/L者，預(yù)后較差，本組3例分別為2.62 g/L、2.86 g/L、3.87 g/L，遠低于上訴濃度，均死亡。④病原學(xué)檢測：CSF墨汁染色和計數(shù)是目前最常用的檢測手段，有研究顯示在確診患者中墨染陽性率為50%～85%[8-9]，陽性可以確診，陰性不能排除診斷。本組6例患者在2～3次反復(fù)檢查后方確診，經(jīng)CSF離心后墨染陽性率高，可提高早期診斷率，CSF真菌培養(yǎng)是隱腦診斷的金標準，可作為治療結(jié)束和預(yù)后判斷的監(jiān)測指標，但陽性率不是很高，CSF莢膜多糖抗原檢測已被推薦為確診隱腦的常用方法，其明顯優(yōu)于CSF涂片墨汁染色和CSF真菌培養(yǎng)[10]，有研究[11]認為膠體金免疫層析、乳膠凝集試驗和酶聯(lián)免疫分析3種莢膜抗原檢測方法的敏感度和特異度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對隱腦的及時診治具有重要價值和臨床應(yīng)用前景。⑤MRI影像學(xué)的異常：隱腦主要以彌漫性腦腫脹為主，頭顱CT或MRI表現(xiàn)有腦內(nèi)低密低灶、腦積水、假性囊腫等，由于CT及MRI表現(xiàn)與病程及CSF壓力升高有一定相關(guān)性[12]，對于急性期影像表現(xiàn)正常者應(yīng)復(fù)查CT及MRI，且MRI優(yōu)于CT檢查，特別在顯示腦膜及腦實質(zhì)病變方面更敏感，部分患者早期CT可無明顯異常[13]，本組4例在疾病早期曾行CT平掃檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，與文獻報道一致。

隱腦如不進行治療，常為致死性，除早期診斷外，及時治療對挽救患者生命、提高生存率十分重要。隱腦可伴有肺部或其他播散性感染，本組資料中累及顱外部位5例 (肺隱球菌病2例，皮膚隱球菌病1例，隱球菌菌血癥3例)，但大多數(shù)不伴有其他感染的臨床表現(xiàn)，且不管是否伴發(fā)其他部位感染，其治療選擇都是一樣的[14]。經(jīng)典有效抗隱球菌藥物為多烯類 (兩性霉素B制劑)、唑類和氟胞嘧啶。世界衛(wèi)生組織推薦的最佳治療方案為誘導(dǎo)期2周 (AmB，0.7～1 mg·kg-1·d-1+5-FC,100 mg·kg-1·d-1)，鞏固期8周 (氟康唑400～800 mg/d)和維持期 (氟康唑200 mg/d)。由于AmB的相關(guān)毒性和5-FC價格昂貴，在撒哈拉沙漠以南非洲地區(qū)的患者，多數(shù)在誘導(dǎo)期接受了氟康唑的單藥治療，但死亡率較高[15]。本組病例AmB或脂質(zhì)體+5-FC+氟康唑三聯(lián)聯(lián)合治療，臨床效果好，但誘導(dǎo)期多超過2周，且AmB平均使用總量大于2 g。1例隱球菌培養(yǎng)藥敏試驗對FCZ耐藥 (>64 μg/mL)，全程使用AmB+5-FC聯(lián)合治療，待CSF常規(guī)、生化檢查正常，隱球菌涂片連續(xù)3次陰轉(zhuǎn)后予停藥，國外臨床研究[16]表明，ERG11基因G1885A的點突變引起羊毛甾醇14-α去甲基化酶發(fā)生氨基酸置換，從而導(dǎo)致新生隱球菌對氟康唑的耐藥性，但此突變不影響伊曲康唑和伏立康唑的敏感性。腰池鞘注AmB可迅速提高CSF內(nèi)藥物濃度[17]，但因CSF循環(huán)，腦室內(nèi)難以達到較高濃度而使得隱球菌可能難以被殺滅，且鞘注對局部神經(jīng)根刺激較明顯，如尿潴留、截癱等[18]。本組1例在脂質(zhì)體鞘內(nèi)注射總量達0.5 mg時出現(xiàn)排尿困難、左下肢麻木，停止鞘注后逐漸恢復(fù)。側(cè)腦室外引流因暴露于外界，感染機會多。Ommaya囊植入側(cè)腦室給藥是隱腦治療的新手段，國內(nèi)已有相關(guān)文獻報道[19]，置管時間可達數(shù)月，腦室內(nèi)藥物濃度高，可及時抽取CSF減輕顱高壓，提高治愈率，縮短療程，但應(yīng)遵守嚴格無菌操作，小劑量緩慢給藥以減輕不良反應(yīng)。本組資料中，5例患者因腦疝死亡，結(jié)合表4可示，死亡患者CSF均以中性粒細胞為主，且葡萄糖<0.84 mmol/L，隱球菌濃度較高，4例顱內(nèi)壓較高，大于2.75 kPa，3例累及腦實質(zhì)，死亡時間在入院后1～6 d，均尚未行CSF引流，且兩性霉素B均還在增量階段，病情危重且治療力度不夠是死亡的主要原因，俞沖等[20]學(xué)者認為，對于重癥病例宜早期聯(lián)合使用氟康唑治療兩周，可快速控制病原菌，改善預(yù)后，但具體療效仍有待于臨床大樣本研究。

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[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

Analysis of prognosis and clinical characteristics in 22 patients withCryptococcusneoformansmeningitis

CAI Ren-hui1,WANG Ying2

(1.ProvincialclinicalcollegeofFujianMedicalUniversity,dermatologicaldepartmentofFujianProvincialHospital,Fuzhou350000；2.ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433)

Objective To analyze the clinical characteristics,treatments and prognosis ofCryptococcusneoformansmeningitis.Methods Retrospectively analyzed the clinical data of 22 patients with cryptococcal meningitis.Results There were 17 patients with underlying diseases.The nonspecific clinical and laboratory findings led to misdiagnosis of 12 patients.The main clinical manifestations were intracranial hypertention and low glucose,high protein in the cerebral fluid.The diagnosis were established in 22 patients by the present ofCryptococcus.18 patients were given amphotericin B combination with 5-FC.After their condition improved and cerebral fluid pathogeny test became negative,oral or intravenous FCN were given for maintain therapy.Paraventriculostomy was performed in 1 patient with enlarged ventricle.Ommaya reservoir were given in 2 patients with intracranial hypertension.The outcome of the 22 cases showed that 6 patient were cured,8 improved and 5 died.Conclusions Combination of antifungal therapy could achieve better effect in treatment ofCryptococcusneoformansmeningitis.

meningitis;Cryptococcusneoformans;misdiagnose;therapeutic;prognosis

216-220]

蔡仁慧，女 (漢族)，碩士，主治醫(yī)師.E-mail:crhhzz2@126.com

王英,E-mail:wangying88_2@hotmail.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0216-05

2017-05-13