劉建清 施洪 吳國蘭 陳雨燕

(1.福州總醫(yī)院,福州 350025；2.福建省福州肺科醫(yī)院，福州 350008)

·病例報告·

播散性隱球菌病1例并文獻復習

劉建清1施洪1吳國蘭2陳雨燕2

(1.福州總醫(yī)院,福州 350025；2.福建省福州肺科醫(yī)院，福州 350008)

目的 報道1例播散性隱球菌病 (disseminated cryptococcosis)及相關文獻復習。方法 回顧性分析1例播散性隱球菌病例，檢索外文生物醫(yī)學期刊整合系統(tǒng)、CHKD期刊全文數據庫等近20 a國內外報道的病例，結合文獻復習總結播散性隱球菌病的臨床特點。結果 患者女，16歲，因“咳嗽、發(fā)熱10余天”入院，既往有“特發(fā)性血小板減少性紫癜”并長期口服激素治療。經腰椎穿刺術及血培養(yǎng)等確診為播散性隱球菌病，抗真菌治療后癥狀好轉。數據庫共檢索148例播散性隱球菌病，免疫功能正常宿主59例，男95例，女53例，年齡2～77歲，兒童47例，死亡41例。結論 播散性隱球菌病病死亡率高，應爭取早期診斷和治療，提高治愈率，減少致殘率。

新生隱球菌；播散性隱球菌病；免疫功能低下

播散性隱球菌病 (disseminated cryptococcosis)是由新生隱球菌經血行播散導致中樞神經系統(tǒng)、肺、腦等多器官感染的深部真菌病。播散性隱球菌病起病隱匿，病程較長，臨床表現無特異性，早期不易發(fā)現，誤診率高，治療困難，預后較差，死亡率高。本文報道1例播散性隱球菌病患者的臨床資料，并回顧分析近年來國內外報道的播散性隱球菌病病例，總結其臨床特點，以期更好地認識此病，及早診斷和治療。

1 臨床資料

患者女性，16歲，學生，以“咳嗽、發(fā)熱10余天”為主訴于2012年10月19日入院。既往5 a前因“卵黃囊瘤”行子宮、雙附件切除術，術后化療4個療程。4個月前于外院診斷為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，長期口服激素治療。家中未飼養(yǎng)鴿子等家禽。入院查體：體溫37.1℃，脈搏96次/min，呼吸21次/min，血壓118/85 mmHg。神志清楚，滿月臉，全身皮膚見多發(fā)暗紅色瘀斑，腹壁及下肢見紫紋，全身淺表淋巴結未觸及腫大。頸軟，雙肺呼吸音稍弱，雙肺未聞及干濕性啰音。心腹體檢未見異常。病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。入院診斷為：雙肺多發(fā)結節(jié)性質待查：結核？轉移瘤？感染性病變？入院后反復低熱，體溫波動于37.5℃，查血常規(guī)：白細胞13.67×109/L，中性粒細胞89.9%；血結核抗體陽性，痰涂片檢真菌陽性，血沉、全程C反應蛋白及腫瘤血清學指標均正常，PPD (-)，真菌 (1-3)-β-D葡聚糖、TORCH及自身免疫抗體全套均正常，痰檢抗酸桿菌、痰結核DNA、痰液基找瘤細胞均陰性。

入院后行氣管鏡檢查，鏡下雙側支氣管未見明顯異常，查灌洗液TB-DNA陽性 (1.89×103拷貝/mL)，灌洗液未檢出抗酸桿菌、真菌、瘤細胞。氣管鏡術后第2天起出現高熱，體溫達39℃左右，午后為主，復查胸部CT示：雙肺彌漫性病變，多數病灶內可見透亮影，較舊片明顯增大增多 (見圖1)；顱腦增強CT未見明顯實質性異常，同日行腰穿術，測定顱內壓為160 mmH2O，腦脊液無色，清，白細胞32×106/L，潘氏球蛋白定性陰性，葡萄糖3.11 mmol/L，蛋白458.3 mg/L，氯化物115.39 mmol/L，抗酸染色陰性，墨汁染色見大量隱球菌 (見圖2)；腦脊液細胞學：以淋巴細胞為主的混合性細胞學反應 (中性粒細胞比例明顯增高)，腦脊液離心涂片檢出較多隱球菌，并發(fā)現2%處于分裂狀態(tài)。腦脊液培養(yǎng)隱球菌陽性，另多次全血培養(yǎng)及骨穿骨髓液培養(yǎng)均見新生隱球菌生長，尿、糞培養(yǎng)未見致病菌生長。

診斷為播散性隱球菌病，予氟康唑、兩性霉素B脂質體靜滴及氟胞嘧啶口服等抗真菌治療后癥狀好轉，體溫降至正常。聯合抗真菌治療6周余后復查胸部CT見病灶較前吸收，部分空洞較前縮小，復查腰穿，腦脊液1.2 mL離心涂片檢出隱球菌3個/片，腦脊液及血培養(yǎng)多次均未見致病菌生長，期間出現嚴重胃腸道反應，先后停用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質體，予氟康唑序貫治療約半年后連續(xù)復查腰穿3次，腦脊液離心涂片未檢出隱球菌，復查胸部CT見病灶較前明顯吸收，空洞基本閉合。

2 文獻復習

檢索國內外近20 a外文生物醫(yī)學期刊整合系統(tǒng)、CHKD期刊全文數據庫及維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)關于播散性隱球菌病的個案報道，檢索英文檢索詞為“cryptococcus，disseminated cryptococcosis”，中文檢索詞為“隱球菌，播散性隱球菌病，全身性隱球菌病”，設定檢索時間為1996年12月1日～2016年12月1日，共搜索到74篇相關文獻，其中報道了148例播散性隱球菌病，免疫功能正常宿主59例，獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)46例，腎病綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)各2例，臟器移植術后9例 (其中心臟移植術后4例，肝臟移植術后4例，腎移植術后1例)，糖尿病5例，肺結核4例，還有合并紅皮病、原發(fā)性血小板減少性紫癜、特發(fā)性CD4+T淋巴細胞減少、多發(fā)性骨髓瘤、T細胞淋巴瘤、白血病、類風濕性關節(jié)炎等基礎疾病。其中男95例，女53例，年齡2～77歲，兒童患者47例，死亡41例，國外文獻中報道的28例均為成人。

圖1 2012.10.29胸部CT，雙肺病灶增多增大，多數病灶內見透亮影 圖2 腦脊液離心涂片墨汁染色，鏡檢見有帶有寬厚莢膜的較圓的菌體，初步判定為新生隱球菌

Fig.1 Increased lung lesions and translucent shadows seen in most lesions was shown in 2012.10.29 CT chest Fig.2 Cerebrospinal fluid ink smear staining show the roundfungal cells with thick capsule,preliminary identified asCryptococcusneoformans

3 討 論

新生隱球菌屬酵母樣菌，廣泛分布于自然界中，尤其是鴿糞更易污染，鴿糞中帶菌陽性率可達70%[1]。新生隱球菌可經呼吸道或破損的皮膚、黏膜侵入人體。當機體免疫功能障礙時，新生隱球菌可表達硅酸和莢膜多聚糖，合成黑素以及分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶等逃逸機體的防御反應[2]，引起局部感染或播散性隱球菌病。隱球菌屬于條件致病菌，但在沒有基礎疾病的正常人群也可能發(fā)生播散型感染。臨床多見隱球菌侵犯中樞神經系統(tǒng)引起隱球菌性腦膜炎 (可達80%),其次為皮膚和肺，也可發(fā)生在淋巴結、骨及其他臟器，單獨侵犯肺僅占20%[3]，而全身性隱球菌感染較少 (10%)。

播散性隱球菌病因侵犯臟器廣泛，多有多系統(tǒng)癥狀，臨床表現有發(fā)熱、與胸片不相符的咳嗽、咳白痰、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀或體征、中樞神經系統(tǒng)精神癥狀同時顱內壓升高明顯，肝脾淋巴結腫大及肝功能損害。約有10%～20%可出現皮膚損害[4]，表現形式多樣化，如丘疹、痤瘡樣皮疹、結節(jié)、水皰、膿皰、壞死、潰瘍、竇道形成、傳染性軟疣樣皮損等。侵犯骨骼尤其是椎骨時表現為患部腫痛,關節(jié)活動受限,X線表現為局限性溶骨性病變,干骺端多見。本病還可引起胰腺和胃腸道的病變。

近年來由于抗生素、免疫抑制劑、激素的廣泛應用，致使條件致病菌的感染機會增多。本病例患者有“卵黃囊瘤”“血小板減少性紫癜”基礎疾病并長期服用激素，機體免疫功能低下，臨床癥狀無特異性，經血培養(yǎng)、腰椎穿刺術、骨髓穿刺術等檢出新生隱球菌，考慮該病例新生隱球菌系經血傳播感染全身多器官。結合患者肺部、腦部、血液、骨髓均有累及,從臨床與病原學檢出支持播散性隱球菌病的診斷。本病的確診需病原學檢查,其中墨汁染色最簡便可靠。

該病例相比國內外報道的免疫功能低下人群發(fā)生隱球菌病的特點，有其特殊性，中樞神經系統(tǒng)感染大多有頭痛、精神狀態(tài)改變和神經系統(tǒng)癥狀[5]，該患者雖免疫功能低下，全身多器官受累，肺、血、腦、骨髓均被感染，且菌量大，但臨床癥狀輕，主要表現為午后發(fā)熱，咳嗽不重，無頭痛、嘔吐等神經系統(tǒng)癥狀及腦膜刺激征。該病例提示：(1)不明原因發(fā)熱者，特別是患免疫功能低下的各種疾病及長期使用廣譜抗生素和糖皮質激素，排除其他疾病時，要考慮真菌感染可能。(2)痰液、腦脊液等體液在早期檢查時可能為陰性，容易造成漏診，故考慮本病時應做真菌培養(yǎng)、抗原檢測、墨汁染色等各種體液聯合檢查，反復多次以提高檢出率；血培養(yǎng)無陽性結果時應適當延長血培養(yǎng)時間。(3)對于不明原因發(fā)熱，腰穿不失為一項重要的檢查手段。

臨床上全身播散性隱球菌病少見，故早期極易誤診誤治，誤診率達90%，死亡率和嚴重病殘率分別高達25%～60%和20%以上[6]。特別對合并HIV陽性、患血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、器官移植術后等高危因素者，需警惕此病可能。臨床醫(yī)生應提高該病的認識，爭取早期診斷和治療，提高治愈率，減少致殘率。

[1] 吳紹熙,郭寧如,劉維達,等.新生隱球菌的生態(tài)學、流行病學、分子生物學及臨床研究[J].真菌學報,1996,15(2):114-120.

[2] 郭秀軍,廖萬清.新生隱球菌的致病機制和宿主的防御反應研究進展[J].醫(yī)學綜述,2003,9(6):346-348.

[3] 易祥華，張容軒，高文，等.臨床酷似肺癌的肺隱球菌病12例臨床病理分析[J].診斷病理學雜志，2001，8(6)：33.

[4] Rajpal S,Dwivedi S,Chaudhary C.Disseminated cryptococcosis in an HIV negative patient[J].Trop Doct,2009,39(2):114-115.

[5] Papps PG，Perfect JR，Cloud GA，et al.Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy[J].Clin Infect Dis,2001,33(5):690-698.

[6] 廖萬清，姚志榮，顧菊林，等.隱球菌性腦膜炎的診斷與治療[J].傳染病信息，2000,13(2)：86.

[本文編輯] 施 慧

A case of disseminated cryptococcosis and literature review

LIU Jian-qing1，SHI Hong1，WU Guo-lan2,CHEN Yu-yan2

(1.FuzhouGeneralHospital,Fuzhou350025;2.FuzhouPulmonaryHospitalofFujian,Fuzhou350008)

Objective To report a case of disseminated cryptococcosis and review of the related literature.Methods Retrospective analysis of a case of disseminated cryptococcosis,case retrieval of Foreign Medical Journal CHKD journal full-text database integration system and nearly 20 years as reported at home and abroad,combined with literature review summarized clinical characteristics of disseminated cryptococcosis.Results A 16-year-old female presented with a over 10-day history of a cough and fever.She was originally diagnosed with idiopathic thrombocytopenic purpura and had been treated with oral corticosteroids for a long time.Disseminated cryptococcosis was diagnosed by lumbar puncture and blood culture.A total of 149 cases of disseminated cryptococcosis were collected from the database,including male 95 cases and female 53cases,aged from 2 to 77 years old,with a total of 47 children,with a mortality of 41 cases.And there were 59 patients with normal immune function.Conclusion The mortality rate of disseminated cryptococcosis is high,so we should strive for early diagnosis and treatment,improve the cure rate and reduce the disability rate.

Cryptococcusneoformans;disseminated cryptococcosis;immunocompromise

225-227]

劉建清，女 (漢族)，本科，主治醫(yī)師.E-mail:ljq12211661@163.com

施洪,E-mail:270537514@qq.com

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0225-03

2017-01-02