戚海軍，杜廣清

奧美沙坦與氯沙坦治療輕中度原發(fā)性高血壓患者的療效與安全性比較

戚海軍1，杜廣清2

（1.北京水利醫(yī)院 組織人事處，北京 北京 100036；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京 北京 100144）

目的 比較奧美沙坦與氯沙坦治療輕中度原發(fā)性高血壓8周的療效和安全性。方法 采用隨機(jī)雙盲雙模擬活性藥對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將符合入選要求的180例輕中度原發(fā)性高血壓患者分為奧美沙坦組和氯沙坦組，各90例，奧美沙坦組患者給予奧美沙坦酯片20 mg和氯沙坦鉀安慰劑50 mg治療，氯沙坦組患者給予氯沙坦鉀片50 mg和奧美沙坦酯安慰劑20 mg治療。研究對(duì)象服藥前測(cè)量坐位血壓、進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查；治療期間每間隔2周測(cè)量坐位血壓，根據(jù)患者血壓水平調(diào)整藥物劑量；8周治療完成后，再次進(jìn)行坐位血壓測(cè)定、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、心電圖以及實(shí)驗(yàn)室檢查；分析治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓變化。定義8周治療結(jié)束后患者收縮壓＜140 mmHg且舒張壓＜90 mmHg，或收縮壓下降≥20 mmHg且舒張壓下降≥10 mmHg為治療有效。結(jié)果 從服藥第2周起，奧美沙坦組和氯沙坦組患者坐位收縮壓和舒張壓較基線均有明顯下降（P＜0.05）。與氯沙坦組相比，奧美沙坦組收縮壓和舒張壓降低更明顯（P＜0.01）。治療8周結(jié)束后，奧美沙坦組治療有效率為91.1%（82/90），氯沙坦鉀組治療有效率為88.9%（80/90），兩組沒(méi)有明顯差異（P=0.619）。動(dòng)態(tài)血壓分析結(jié)果顯示，每天口服1次奧美沙坦酯片20～40 mg，降壓作用可持續(xù)24 h，藥物降低收縮壓和舒張壓的谷峰比值均良好。奧美沙坦組和氯沙坦組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且無(wú)顯著性差異。結(jié)論 與每天口服50～100 mg氯沙坦鉀比較，每天口服奧美沙坦酯20～40 mg治療輕中度高血壓降壓效果顯著，耐受性良好，有較高的谷峰比值，能24小時(shí)平穩(wěn)降壓。

奧美沙坦酯；氯沙坦鉀；原發(fā)性高血壓；有效性；安全性

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）是一類新型降壓藥物，主要與血管緊張素Ⅱ受體1型（AT1）結(jié)合，抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）介導(dǎo)的血管收縮、鈉水潴留、心室重構(gòu)等作用，現(xiàn)以廣泛應(yīng)用于高血壓病、腎病、心力衰竭等疾病的治療。1985年，首個(gè)ARB類藥物——氯沙坦鉀（Losartan Potassium）（美國(guó)默沙東公司研發(fā)）在美國(guó)上市，1999年氯沙坦引進(jìn)我國(guó)，目前臨床應(yīng)用廣泛。奧美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil）是最新上市的ARB類藥物，由日本第一三共公司開(kāi)發(fā)，2002年在美國(guó)上市，2006年引進(jìn)我國(guó)，目前臨床應(yīng)用逐漸增多。本研究旨在比較奧美沙坦酯與氯沙坦鉀治療輕中度原發(fā)性高血壓患者的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年1月期間在北京水利醫(yī)院門(mén)診及病房治療的輕中度原發(fā)性高血壓患者180例，進(jìn)行隨機(jī)雙盲雙模擬活性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，分為奧美沙坦組和氯沙坦組，兩組90例。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較結(jié)果Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≤30 kg/m2；②按照《2011年中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，初次診斷為輕中度高血壓，即未使用降壓藥物情況下，非同日測(cè)量3次血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg且＜180 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg且＜110 mmHg；③患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠以及哺乳期階段的女性；繼發(fā)性、惡性及急進(jìn)性高血壓患者；肝、腎臟等嚴(yán)重臟器疾??；嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥；血清鉀濃度＞5.5 mmol/L；試驗(yàn)期間，同時(shí)服用可能影響血壓的其他藥物；對(duì)血管緊張素受體拮抗劑有過(guò)敏或超敏的患者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：因藥物不良反應(yīng)而終止藥物；依從性差，不能按時(shí)服藥的患者；服用禁用藥物，影響療效判斷等患者。

終止標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間（非同日）2次SBP≥180 mmHg和（或）DBP≥110 mmHg；出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重臨床事件；患者受孕，需立即終止試驗(yàn)。

1.2 藥品、試劑與儀器 奧美沙坦酯[生產(chǎn)批號(hào)SR054OA國(guó)藥準(zhǔn)字H20060371，第一三共制藥(上海)有限公司][1]，規(guī)格：每片20 mg；氯沙坦鉀（生產(chǎn)批號(hào)M027668,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030564,杭州默沙東制藥有限公司）[2]，規(guī)格：每片50 mg。安慰劑：無(wú)藥理活性的物質(zhì)，為奧美沙坦酯模擬片和氯沙坦鉀模擬片，由北京雙鶴藥業(yè)有限公司提供。主要儀器有水銀血壓計(jì)、心電圖機(jī)等。

1.3 治療方法 研究過(guò)程：①實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均每天早餐后服藥1次，療程8周。②對(duì)滿足本次入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按1︰1的比例進(jìn)行分組，奧美沙坦組和氯沙坦組各90例。開(kāi)始試驗(yàn)前測(cè)定坐位血壓、進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、心電圖以及實(shí)驗(yàn)室檢查。治療期間，奧美沙坦組患者口服奧美沙坦酯20 mg和氯沙坦鉀安慰劑50 mg治療，氯沙坦組患者口服氯沙坦鉀50 mg和奧美沙坦酯安慰劑20 mg治療。4周后，若DBP＜90 mmHg，則維持原定劑量；若DBP≥90 mmHg，則劑量成倍增加；加量到治療藥奧美沙坦酯40 mg+對(duì)照藥安慰劑2片或治療藥安慰劑2片+對(duì)照藥氯沙坦鉀100 mg，直到療程結(jié)束。在治療階段，每間隔2周（±3 d）進(jìn)行隨訪，對(duì)藥物進(jìn)行發(fā)放，并根據(jù)患者血壓水平對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整。8周治療完成后，再次測(cè)定坐位血壓、進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查；分析治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓分析，觀察動(dòng)態(tài)血壓每小時(shí)平均讀數(shù)，以服藥后4～6 h、包含血壓最大下降值的2 h血壓下降值的平均值為峰值（P），以下次服藥前2小時(shí)血壓下降值的平均值為谷值（T），計(jì)算谷峰比值（T/P值）。

1.4 血壓測(cè)量 ①選擇符合計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱血壓計(jì)。②測(cè)血壓前，受試者至少坐位安靜休息5 min，30 min內(nèi)禁止吸煙或飲咖啡，排空膀胱。③受試者取坐位，上臂與心臟在同一水平。④應(yīng)相隔1～2 min重復(fù)測(cè)量，取2次讀數(shù)的平均值記錄，如果收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，應(yīng)再次測(cè)量，取3次讀數(shù)的平均值記錄。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療有效：定義為經(jīng)過(guò)方案規(guī)定的治療后，受試者血壓下降到正常水平，即SBP＜140 mmHg且DBP＜90 mmHg，或SBP下降≥20 mmHg且DBP下降≥10 mmHg。治療無(wú)效：定義為未達(dá)上述水平者。

1.6 藥物不良反應(yīng) 每次隨訪時(shí)，進(jìn)行常規(guī)查體，監(jiān)測(cè)和記錄藥物不良反應(yīng)，治療前后進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖的檢查。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用“x±s”或 M（Q25,Q75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示；計(jì)量資料組間差異性比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitny U檢驗(yàn)，組內(nèi)差異性比較（基線與治療過(guò)程比較）采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間差異性比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪期間監(jiān)測(cè)血壓情況 治療第2、4、6、8周，奧美沙坦組和氯沙坦組患者的坐位SBP和DBP較基線水平均有明顯下降（P＜0.05），并且，奧美沙坦組坐位SBP和DBP降低程度較氯沙坦組更加明顯。見(jiàn)表2、圖1。

2.2 動(dòng)態(tài)血壓比較 治療8周后，奧美沙坦組治療有效患者82例，有效率為91.1%；氯沙坦組治療有效患者80例，有效率88.9%，兩組治療有效率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.619）。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：奧美沙坦組24 h平均降壓幅度：SBP降低18.36 mmHg，DBP降低14.96 mmHg。治療降壓峰值約出現(xiàn)在服藥后5～7 h，服藥后22～24 h仍保持降壓作用。每天服用1次奧美沙坦酯片，降低SBP的谷峰比值（T/P值）為79.4%，降低DBP的T/P值為84.4%，平均T/P值為81.9%。

圖1 兩組患者治療過(guò)程中收縮壓和舒張壓水平的變化情況Figure 1 Changes in systolic and diastolic blood pressure levels during treatment

2.3 安全性評(píng)價(jià) 奧美沙坦組治療過(guò)程中，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)3例，其中2例為頭暈，1例為干咳，發(fā)生率為3.33%；氯沙坦組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)4例，其中2例為干咳，1例為胃腸道不適，1例頭暈，發(fā)生率為4.44%。兩組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯差異。

3 討論

奧美沙坦酯為一種取代的咪唑類藥物，是一種前體藥物，具有獨(dú)特的藥代和特性，口服奧美沙坦酯后，藥物在胃腸道內(nèi)完全去酯轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，不需要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素CYP450進(jìn)行酶代謝，也不影響P450酶的活性，因此與細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的阻斷劑或誘導(dǎo)劑通常不會(huì)發(fā)生相互作用，與心血管系統(tǒng)的常用藥物可安全地合并使用[1-3]。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，每天服用奧美沙坦酯片20～40 mg的降壓效果，優(yōu)于氯沙坦50～100 mg，且2種藥物耐受性相當(dāng)，每天1次口服奧美沙坦酯片，藥物血液中的半衰期可以長(zhǎng)達(dá)13小時(shí)[4]，在血漿谷濃度水平時(shí)仍然為50%[5]?；谝陨咸卣鳎ＷC了奧美沙坦酯口服用藥后，在22～24小時(shí)仍達(dá)到穩(wěn)態(tài)降壓的效果[6]，降低收縮壓和舒張壓谷峰比均較高。

藥物對(duì)AT1受體的親和力關(guān)系到藥物與AT1受體的特異性結(jié)合，進(jìn)而影響到藥物降壓效果。對(duì)AT1以及AT2受體選擇性中，ARB類藥物存在顯著差異性。其中，氯沙坦對(duì)AT1受體的選擇性僅比AT2受體高1 000倍，而奧美沙坦對(duì)AT1受體的親和力比AT2受體高12 500倍，這也可能是奧美沙坦酯降壓效果更優(yōu)的原因。

在本次研究中，試驗(yàn)期間較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)有干咳、頭暈及胃腸道癥狀，大部分輕微，能夠耐受，不影響繼續(xù)用藥。對(duì)兩組安全性效果對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，與氯沙坦鉀比較，奧美沙坦酯片治療輕中度高血壓患者效果顯著，耐受性好，有較高的谷峰比值，能24小時(shí)平穩(wěn)降壓，值得深入進(jìn)一步研究。

[1] 金驍琦,盛曉東,朱天哲,等.奧美沙坦酯治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效分析[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,8(4):448-451.

[2] 王成恒,劉云軍,羅琴,等.奧美沙坦治療老年輕中度原發(fā)性高血壓患者的效果及安全性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,11(6):65-68.

[3] 楊璇,李長(zhǎng)江,武越,等.奧美沙坦酯與氨氯地平或氫氯噻嗪聯(lián)合治療原發(fā)性高血壓的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)藥,2013,8(2):159-161.

[4] 徐靜雯,王楠.銀杏葉提取物聯(lián)合奧美沙坦酯治療原發(fā)性高血壓的療效及其對(duì)血清蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥房,2016,27(23):3257-3260.

[5] 高紅兵.拉西地平治療糖尿病并發(fā)高血壓及單純高血壓的療效[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21(13):144-145.

[6] 李菁,秦廷莉,姜紅,等.奧美沙坦酯對(duì)輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓療效及血壓變異的影響[J].中華內(nèi)科雜志,2014,53(10):788-792.

Comparison of efficacy and safety between Olmesartan and Losartan in the treatment of mild and moderate essential hypertension

Qi Hai-jun1,Du Guang-qing2
（1.Beijing Water Conservancy Hospital,Beijing,100036,China;2.Beijing Rehabilitation HospitalAffiliated with Capital Medical University,Beijing,100144,China）

Objective To evaluate the efficacy and safety of olmesartan and losartan in the treatment of mild and moderate essential hypertension for 8 weeks.Methods A randomized double-blind,active drug control,parallel group method was used and a total of 180 enrolled patients with mild to moderate essential hypertension was divided into olmesartan group(n=90)and losartan group(n=90).After randomization,patients in olmesartan group were administered olmesartan medoxomil 20 mg and losartan placebo 50 mg while patients in losartan group were administered losartan potassium 50 mg and olmesartan placebo 20 mg.Sitting blood pressure(BP)was measured and ambulatory blood pressure monitoring(ABPM),electrocardiogram(ECG)and laboratory examination was performed before taking the medicine among all subjects.During the period of treatment,dosage of the medicine was titrated according to the level of sitting BP measured repeatedly at intervals of 2 weeks.After completion of treatment for 8 weeks,sitting BP was measured and ABPM,ECG and laboratory examination was performed again and the changes of ABPM was analyzed.Effective treatment was defined as systolic BP(SBP)＜140 mmHg and diastolic BP(DBP)＜90 mmHg,or the decrease in SBP≥20 mmHg and the decrease in DBP≥10 mmHg after completion of treatment for 8 weeks.Results In comparison with baseline levels,both patients with olmesartan and losartan showed significant decrease in sitting SBP and DBP from 2 weeks of treatment(P＜0.01).Furthermore,patients with olmesartan demonstrated significantly greater decline in sitting SBP(P＜0.01)and sitting DBP(P＜0.05)compared to those with losartan.Nevertheless,after therapy for 8 weeks,the effective rate treated with olmesartan was 91.1%(82/90),which was similar to that of 88.9%(80/90)in patients treated with losartan(P=0.619).Analysis of ABPM showed that the anti-hypertensive effect of olmesartan 20-40mg administered once daily can sustain for 24 hours with a favorable trough-peak ratio(T/P ratio)in decreasing both SBP and DBP.Moreover,frequency of adverse events was relatively low in both groups with no significant difference between them.Conclusion Compared with losartan potassium 50-100 mg once daily,olmesartan medoxomil 20-40 mg once daily can effectively decrease BP among patients with mild to moderate essential hypertension with a favorable T/P ratio which was well tolerated and could sustain for 24 hours.

Olmesartan;Losartan;Essential hypertension;Efficacy;Safety

表2 兩組患者治療期間血壓變化情況（x±s）Table 2 Changes in blood pressure during treatment in both groups（x±s）

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.27.004

戚海軍，E-mail：qhj7612@163.com