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黑升麻提取物治療更年期綜合征的臨床應(yīng)用及市場(chǎng)情況

2017-10-10 21:48安泳潼柯櫻趙亞紅
上海醫(yī)藥 2017年17期
關(guān)鍵詞:更年期綜合征臨床研究藥理作用

安泳潼+柯櫻+趙亞紅

摘 要 更年期綜合征患者在逐年增多,嚴(yán)重影響她們的身體健康及生活質(zhì)量。黑升麻提取物為治療該疾病的代表藥物,值得深入研究開(kāi)發(fā)。本文對(duì)黑升麻提取物治療更年期綜合征的藥理作用、臨床應(yīng)用及有效性、不良反應(yīng)及安全性、市場(chǎng)銷售及上市競(jìng)爭(zhēng)品種的情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 更年期綜合征 黑升麻提取物 藥理作用 臨床研究 市場(chǎng)銷售

中圖分類號(hào):R282.71 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2017)17-0075-04

Clinical application and market situation of black cohosh extract for the treatment of menopausal syndrome*

AN Yongtong**, KE Ying, ZHAO Yahong***

(Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd., Shanghai 201203, China)

ABSTRACT The number of patients with menopausal syndrome has been increased year by year, which has seriously affected their health and quality of life. Black cohosh extract, as a representative drug for the treatment of this disease, is worthy to be further studied and developed. The pharmacological effects, clinical application and efficacy, adverse reactions and safety and market sales of black cohosh extract and its listed competitive varieties are reviewed.

KEy WORDS menopausal syndrome; black cohosh extract; pharmacological effects; clinical application; market sales

黑升麻(black cohoch)亦稱總狀升麻,學(xué)名Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.,是一種生長(zhǎng)在北美東部的毛莨科毛莨屬植物[1],目前未被中國(guó)藥典收錄。曾被美洲印地安土著居民用于治療婦科疾病。在德國(guó),它被用作更年期綜合征的傳統(tǒng)治療藥物。歐洲植物療法中用該草藥根的制劑治療絕經(jīng)癥狀已有50多年[2]。

黑升麻的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不完全清楚,但從黑升麻根莖已分離出50多種化學(xué)成分,包括:三萜苷、27-脫氫升麻烴、升麻苷及脂肪酸等成分,而作為升麻屬植物中廣泛存在的特征性活性成分三萜苷,我國(guó)學(xué)者詳細(xì)闡明的就有200余種。黑升麻的異丙醇或乙醇提取物主要成分為三萜皂苷類及植物甾醇、異阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水楊酸、糖、鞣酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸等, 但不含芒柄花黃素、山萘酚和木黃酮[3], 因此它不是植物雌激素。市售產(chǎn)品為黑升麻的根莖提取物,目前認(rèn)為其主要活性成份是萜烯糖苷。黑升麻可產(chǎn)生類雌激素樣效果,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌平衡,從而有助于緩解更年期失眠、潮熱、背部疼痛及情緒失控等不適癥狀[4]。黑升麻迄今已在超過(guò)3 800例更年期婦女身上研究過(guò)其治療更年期癥狀的有效性和安全性,其液體或片劑產(chǎn)品的臨床研究已被美國(guó)草藥典收錄,市售藥品有莉芙敏片(remifemin tablets)[5],由德國(guó)夏菩天然藥物制藥公司生產(chǎn)銷售,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):Z20080002。該公司已于2016年7月申請(qǐng)獲得加合莉芙敏片在中國(guó)銷售的批文。目前莉芙敏片已進(jìn)入廣東省和內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)保目錄,最高零售價(jià)為346元/盒,醫(yī)藥公司中標(biāo)價(jià)區(qū)間為270~310元/盒(0.28 g×30片/盒)。

1 黑升麻提取物的藥理作用

實(shí)驗(yàn)表明,黑升麻提取物確實(shí)能改善圍絕經(jīng)期癥狀,但是沒(méi)有顯示出雌激素樣作用,其作用于5-羥色胺受體,這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機(jī)制。黑升麻也可以通過(guò)調(diào)整下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞來(lái)糾正體溫調(diào)節(jié)紊亂,來(lái)改善機(jī)體的不適狀態(tài)[6]。研究認(rèn)為黑升麻的大部分藥理和臨床特性,可能與其需雌激素受體介導(dǎo)的同時(shí)還兼有( 組織選擇性) 雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑的屬性有關(guān),也可能與其通過(guò)受體介導(dǎo)或受體調(diào)控(涉及5-羥色胺、g-氨基丁酸和多巴胺受體) 作用于中樞系統(tǒng)有關(guān),如藥物可增強(qiáng)通過(guò)g-氨基丁酸A型受體[GABA(A)]的氯離子電流, 從而對(duì)g-氨基丁酸( GABA ) 起到調(diào)釋作用[4,7]。

通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)了解到,大量動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)黑升麻提取物對(duì)機(jī)體生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)具有正調(diào)節(jié)作用,有益于緩解圍絕經(jīng)期綜合征,同時(shí)具有預(yù)防骨質(zhì)疏松(抑制破骨的骨質(zhì)重吸收)和抑制腫瘤(誘導(dǎo)外源性和內(nèi)源性半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡)的作用, 并能減少心血管疾患(通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶及蛋白激酶C信號(hào)途徑)[8-9]。

2 黑升麻提取物的臨床應(yīng)用

2.1 臨床應(yīng)用與有效性

黑升麻提取物具有中樞阿片樣活性,在嚙齒動(dòng)物身上觀察到抗抑郁作用,作用機(jī)制可能為激活血清素和去甲腎上腺素,同時(shí)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸 [10],對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁可能有一定的改善作用[11],對(duì)圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松有良好的療效[8]。

2012年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組提出:對(duì)于尚不適合使用激素替代治療、不愿接受或存在禁忌證婦女,可選擇其他非激素制劑治療絕經(jīng)癥狀,例如植物類藥物:黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物[12]。對(duì)照臨床研究證明黑升麻提取物治療絕經(jīng)期綜合征尤其是熱潮紅癥狀安全有效,可作為激素替代療法藥物[13]。一項(xiàng)8周臨床試驗(yàn)表明,黑升麻提取物改善了女性的植物神經(jīng)功能紊亂癥狀,如血管舒縮功能障礙、精神抑郁、失眠多夢(mèng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病高發(fā)等,肯定了替代激素治療的可能性[14]。endprint

一項(xiàng)與經(jīng)皮雌激素 (TTSE2)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn):通過(guò)評(píng)估激素參數(shù),脂類與內(nèi)膜厚度等,同時(shí)觀察記錄其他更年期癥狀(血管舒縮和泌尿生殖器癥狀)和焦慮抑郁次數(shù)。結(jié)果認(rèn)為黑升麻提取物有效性優(yōu)于低劑量的經(jīng)皮雌激素 (TTSE2)。對(duì)于不能給予或拒絕傳統(tǒng)療法的更年期婦女,可以成為低劑量的TTSE2的有效替代藥物[15]。

與化藥替勃龍(tibolone)相比,黑升麻提取物在治療圍絕經(jīng)期綜合征的同時(shí),對(duì)子宮肌瘤也顯示出了很好的療效,這是替勃龍未能體現(xiàn)的[16]。

一項(xiàng)與激素制劑替勃龍隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn):在中國(guó)5個(gè)研究基地進(jìn)行了隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn),評(píng)價(jià)藥物治療中國(guó)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女更年期綜合征的有效性。治療12周后, 受試組和對(duì)照組的庫(kù)珀曼指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(反應(yīng)率相似,分別為84%和85%),認(rèn)為療效非劣于替勃龍,包括中重度的癥狀,藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率更低[17]。黑升麻提取物發(fā)生的腹部疼痛、乳房不適、陰道癥狀等等婦科不良事件發(fā)生率明顯少于替勃龍[18],此項(xiàng)研究首次在中國(guó)證實(shí)了莉芙敏對(duì)圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期婦女更年期癥狀的療效,而且效應(yīng)-風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)于替勃龍。綜上認(rèn)為,黑升麻提取物治療圍絕經(jīng)期綜合征比替勃龍有更明顯的優(yōu)勢(shì)。

2.2 不良反應(yīng)與安全性

對(duì)黑升麻提取物的安全性回顧表明,黑升麻是安全的,幾乎沒(méi)有不良反應(yīng),即使有也很輕微并可逆轉(zhuǎn)。

其對(duì)乳腺組織和子宮內(nèi)膜沒(méi)有發(fā)生常見(jiàn)的不良影響,不存在通常的安全性問(wèn)題,它甚至可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡,抑制乳腺癌復(fù)發(fā)[19]。臨床應(yīng)用時(shí),莉芙敏片的副作用小于替勃龍,不良反應(yīng)發(fā)生率約為5.4%,其中97%為輕微不良反應(yīng),多為過(guò)敏、胃腸道不適、肌無(wú)力。偶見(jiàn)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、肝毒性等嚴(yán)重副作用。無(wú)致畸、致突變和致癌作用[20]。

其在國(guó)外罕見(jiàn)皮疹、瘙癢、胃腸不適、水腫。極少數(shù)情況下,肝酶可能升高。但與安慰劑比較并未出現(xiàn)有臨床意義的改變。同時(shí)各項(xiàng)報(bào)告顯示肝病與藥物無(wú)因果關(guān)系。但仍然建議在黑升麻的臨床研究中繼續(xù)監(jiān)控肝功能[21]。

目前的研究證明,在正常劑量下使用黑升麻6個(gè)月,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。黑升麻的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃部不適,但是隨著時(shí)間的延續(xù)會(huì)減退。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入,黑升麻也許能更長(zhǎng)時(shí)間地使用[22]。

3 黑升麻提取物的應(yīng)用前景

3.1 更年期綜合征市場(chǎng)情況

隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高,中國(guó)婦女目前的平均年齡已達(dá)75歲,而中國(guó)婦女的絕經(jīng)年齡城市婦女平均為49.5歲、農(nóng)村婦女為47.5歲。換句話說(shuō),中國(guó)婦女的一生有近30年、近三分之一的時(shí)間是在絕經(jīng)后度過(guò)的。據(jù)統(tǒng)計(jì):我國(guó)目前50歲以上的婦女人數(shù)為2億左右,每年進(jìn)入更年期的婦女約有500萬(wàn)左右,到2030年全世界將有12億更年期婦女,我國(guó)則要占到25%,并且隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加快,更年期綜合征患者基數(shù)不斷擴(kuò)大[23]。原來(lái)認(rèn)為,更年期婦女出現(xiàn)癥狀的才有使用更年期藥物的必要,但現(xiàn)在認(rèn)為,女性超過(guò)35歲就開(kāi)始出現(xiàn)體內(nèi)雌激素水平的下降,因此用藥年齡可以提前到更年期早期。更年期用藥市場(chǎng)從10年前的化學(xué)藥占?jí)艛嗟匚?,到現(xiàn)在向分散型格局轉(zhuǎn)變,激素與中藥藥物的市場(chǎng)份額在不斷增長(zhǎng)。

近年來(lái),隨著人們觀念的改變,使用藥物緩解各種更年期癥狀的人越來(lái)越多,這導(dǎo)致更年期藥物市場(chǎng)的迅猛增長(zhǎng)。適當(dāng)使用雌激素藥物或補(bǔ)充植物雌激素以及保健品可以美容、延緩衰老等說(shuō)法也開(kāi)始盛行,在大眾媒體上的強(qiáng)勢(shì)宣傳對(duì)產(chǎn)品的銷售起到了推波助瀾作用。但有關(guān)雌激素和孕激素聯(lián)合治療的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題及激素補(bǔ)充時(shí)不同的治療方案對(duì)乳腺的影響曾引起深度關(guān)注,一系列臨床和觀察研究已經(jīng)表明,應(yīng)用于絕經(jīng)后婦女的激素替代治療和非絕經(jīng)婦女的避孕藥物治療均會(huì)引起乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加,長(zhǎng)期更多暴露于激素作用下其本身發(fā)生乳腺癌的傾向性更大,雌孕激素聯(lián)合治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了它所帶來(lái)的益處[24-25]。與雌激素類藥物相比,黑升麻提取物的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)在于,它不僅不會(huì)增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn),而且具有抗癌作用。這個(gè)特點(diǎn)使許多更年期患者放棄服用激素,而尋求天然草藥的幫助。從往年更年期用藥銷售規(guī)模上看,植物藥市場(chǎng)份額逐步增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)用藥市場(chǎng)總量在未來(lái)仍會(huì)有持續(xù)穩(wěn)定的增長(zhǎng),市場(chǎng)前景廣闊。

3.2 更年期綜合征治療情況及競(jìng)爭(zhēng)品種

目前治療更年期綜合征的藥物類別主要有化學(xué)藥、植物雌激素和中藥。據(jù)中康CMH監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,2015年度我國(guó)更年期用藥市場(chǎng)總體規(guī)模為13.5億元,較2014年度同比增長(zhǎng)14.8%。其中,中西藥市場(chǎng)占比各約一半?;瘜W(xué)藥主要是雌激素類似物雌二醇類藥物,占據(jù)了該市場(chǎng)Top 10品牌六席,目前尚維持在50%以上,但近年呈逐年下降趨勢(shì)。中成藥占比逐年增長(zhǎng),隨著植物藥概念的普及,預(yù)計(jì)中成藥的份額將會(huì)進(jìn)一步提升,發(fā)展?jié)摿薮?。從市?chǎng)集中度來(lái)看,更年期用藥市場(chǎng)是一個(gè)集中度非常高的市場(chǎng)。中康CMH監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,2015年度Top 10品牌合計(jì)份額高達(dá)87.3%,與2014年同期比較,降低了1.1個(gè)百分點(diǎn),可見(jiàn)市場(chǎng)正在逐步走向分散,市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)逐步加劇,正逐步向分散型競(jìng)爭(zhēng)格局轉(zhuǎn)變。

根據(jù)前瞻咨詢的《2014—2018年中國(guó)更年期用藥市場(chǎng)前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報(bào)告》,目前市場(chǎng)上用于更年期治療的前十大中成藥依次為:坤泰膠囊、莉芙敏片、坤寶丸、婦寧康片、佳蓉片、更年安片、更年寧心膠囊、女珍顆粒、希明婷片和地貞顆粒。另外靜心口服液(深圳太太藥業(yè)有限公司)以“純天然中藥成分安全無(wú)副作用,且能有效改善女性更年期植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀”為主要宣傳賣點(diǎn),近年來(lái)在市場(chǎng)份額上也顯示出絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)增長(zhǎng)。

以上中成藥主要分為兩大類,一類為以坤泰膠囊、靜心口服液為代表的復(fù)方中藥,一般由熟地黃、黃連、白芍等含有補(bǔ)血滋陰,益精填髓的中藥成分構(gòu)成。相比化學(xué)藥,更能明顯改善潮熱、出汗等圍絕經(jīng)期癥候群,且安全性高、效果明顯;另一類為黑升麻提取物,包括德國(guó)進(jìn)口莉芙敏片及山東綠葉的升麻總皂苷希明婷片,主打宣傳“植物萃取,取自天然”,由于不含雌激素,不影響體內(nèi)激素水平,故安全性更高,非常易于患者接受[26]。endprint

市場(chǎng)上治療更年期綜合征的藥物多數(shù)為中藥復(fù)方,售價(jià)均顯著低于莉芙敏片。而山東綠葉制藥有限公司生產(chǎn)的希明婷片為升麻提取總皂苷,定價(jià)明顯高于一般的復(fù)方中藥,提示黑升麻有效部位提取物可能具有更大的利潤(rùn)空間。

但同時(shí),近年來(lái)有多家藥廠申請(qǐng)治療更年期綜合征的新藥獲批,其中位于銷售榜前十的品種,如更年安片目前有桂龍藥業(yè)、亞寶藥業(yè)等13家藥廠在生產(chǎn)銷售,婦寧康片有遼寧億邦制藥等5家,而坤寶丸有北京同仁堂、吉林東豐藥業(yè)等10家。同時(shí)尚有其他藥品公司的此類相關(guān)品種也正處于藥品注冊(cè)與受理過(guò)程中。提示圍絕經(jīng)綜合征治療藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。

隨著中成藥在更年期綜合征藥物市場(chǎng)的占比逐年提高,預(yù)計(jì)開(kāi)發(fā)新型的中藥治療藥物具有良好的市場(chǎng)前景。同時(shí)與復(fù)方中藥相比,有效部位提取物更容易研究產(chǎn)品藥理學(xué)基礎(chǔ),利于學(xué)術(shù)推廣,值得深入研究開(kāi)發(fā)。

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