宋煥秋 劉元生

·心血管急診·

J波綜合征發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

宋煥秋 劉元生

目的 J波綜合征是引起自發(fā)性室顫導(dǎo)致心臟性猝死的一個(gè)重要原因。雖然J波綜合征有多種表型，但其發(fā)生機(jī)制與心電圖表現(xiàn)具有相似性。J波是動(dòng)作電位1相復(fù)極的結(jié)果，主要由Ito介導(dǎo)的瞬時(shí)外向鉀電流產(chǎn)生。由于心內(nèi)膜與心外膜Ito通道密度不同，構(gòu)成了J波產(chǎn)生的生理基礎(chǔ)。除了Ito外，其它離子通道如INa、Ica、Ik也參與J波的形成，這提示任何一種離子通道異常都可產(chǎn)生J波。其中，最常見(jiàn)的離子通道病變是基因突變。已有大量實(shí)驗(yàn)表明J波綜合征與多種離子通道基因突變相關(guān)，如SCN5A、CACNA1C、CACNB2、SCN1B、KCNE3。這些突變的離子通道影響心外膜復(fù)極，產(chǎn)生2相折返而引發(fā)室顫。因此，充分了解J波綜合征的發(fā)生機(jī)制，有助于臨床診斷和治療，降低死亡率。

J波綜合征； ERS； BrS； 離子通道； 基因突變

J波綜合征是指心電圖上有J波出現(xiàn)的臨床癥候群，包含多種表型，具有發(fā)生室顫等心臟猝死性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。J波綜合征包括早復(fù)極綜合征（ERS）、Brudaga綜合征（BrS）、先天性室顫（IVF）伴下壁導(dǎo)聯(lián)（Ⅱ、Ⅲ、aVF）J波。已有研究證明，J波綜合征不同分型之間的心電圖表現(xiàn)有差異，但其產(chǎn)生J波的離子與細(xì)胞機(jī)制以及危險(xiǎn)因素是相同的［1-2］。本文針對(duì)J波綜合征相關(guān)離子、分子以及基因?qū)W病理機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

一、J波綜合征的離子通道機(jī)制

1.J波綜合征與瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）：心電圖上記錄的電活動(dòng)是對(duì)心肌細(xì)胞膜離子通道動(dòng)態(tài)變化所產(chǎn)生的動(dòng)作電位的一種描述，這些離子通道激活使細(xì)胞膜去極化，隨后通道恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞膜復(fù)極，這兩種變化相對(duì)應(yīng)于心肌細(xì)胞的收縮與舒張過(guò)程。心肌細(xì)胞膜動(dòng)作電位由五部分組成，即0～4相。0相為除極相，由快鈉通道介導(dǎo)的內(nèi)向鈉離子電流（INa）產(chǎn)生；1～4相為復(fù)極相，涉及多種離子通道，主要由鉀通道所產(chǎn)生的外向鉀離子流（IK）與鈣通道內(nèi)向鈣離子流（ICa）。1相連接除極與復(fù)極，在心電圖上的表現(xiàn)就是J波，因此J波為心肌細(xì)胞除極與復(fù)極的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，心電圖上相對(duì)應(yīng)的位置是緊隨QRS波之后的一正向波［3］。

1相的快速?gòu)?fù)極主要是Ito所產(chǎn)生的外向鉀離子流的作用。此通道為快通道，激活與失活時(shí)間短，對(duì)膜電位變化敏感［4］。心臟的除極順序是從心內(nèi)膜到心外膜，而復(fù)極順序則相反，由心外膜到心內(nèi)膜。實(shí)驗(yàn)證明心外膜Ito通道的密度大于心內(nèi)膜，因此在除極過(guò)程中從心外膜到心內(nèi)膜產(chǎn)生了電壓梯度，這在心電圖上就表現(xiàn)為J波，因此J波是心外膜1相除極的結(jié)果［5］。凡影響Ito通道性能以及心室除極順序的因素，都可導(dǎo)致J波的產(chǎn)生。除此之外，鈉通道與L型鈣通道異常引起內(nèi)向INa與Ica電流減弱以及其他外向Ik電流增強(qiáng)也會(huì)影響J波［6-8］。在正常心臟，從心外膜到心內(nèi)膜的正常順序除極將J波隱藏于QRS波之中，因此心電圖上無(wú)J波出現(xiàn)。有時(shí)J波不能被完全遮蓋，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波尾端的頓挫或拖尾，類(lèi)似預(yù)激波形態(tài)［9］（圖1）。J波的產(chǎn)生與Ito通道的狀態(tài)密切相關(guān)，因此心率可明顯影響J波的產(chǎn)生，心率減緩時(shí)J波明顯，幅度增大，心率加快時(shí)J波幅度減小甚至消失［10］。

作者單位：100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科

2.2相折返機(jī)制引發(fā)室顫：如果1相Ito電流使心外膜動(dòng)作電位切跡足夠深時(shí)，以至于達(dá)到L型鈣通道開(kāi)放閾值，使心外膜動(dòng)作電位圓頂可能完全消失。但在心外膜動(dòng)作電位圓頂消失之前首先表現(xiàn)出圓頂出現(xiàn)延遲，從而引起動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，呈現(xiàn)下斜型ST段抬高，這其實(shí)是一巨大的J波，并伴有T波倒置（圖2）。隨后，心外膜動(dòng)作電位圓頂完全消失，動(dòng)作電位時(shí)程縮短。但心外膜動(dòng)作電位圓頂?shù)南Р⒎且恢?，一些區(qū)域的圓頂消失，另一些區(qū)域圓頂還處于延遲階段，使跨室壁復(fù)極離散度增強(qiáng)［11-12］。由于不同區(qū)域動(dòng)作電位時(shí)程不同，圓頂消失區(qū)域復(fù)極速度快，類(lèi)似于早后除極（EAD）發(fā)生機(jī)理，因此在電壓差作用下低電位區(qū)域可產(chǎn)生一個(gè)新的動(dòng)作電位，形成短-偶聯(lián)異位搏動(dòng)，從而引發(fā)室顫。心外膜動(dòng)作電位圓頂形成于2相時(shí)期，因此稱為2相折返機(jī)制［13］。

二、J波綜合征相關(guān)基因突變

1.Brudaga綜合征心電圖特點(diǎn)及突變基因：Brudaga綜合征的心電圖特點(diǎn)是J波增高伴有右側(cè)胸導(dǎo)聯(lián)（V1～V3）完全或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（通常稱為拱形ST段抬高）以及T波倒置，拱形抬高形態(tài)的ST段具有很高心臟猝死率［14-15］。Brudaga綜合征是一種常染色體遺傳病，包括12個(gè)基因突變?nèi)毕?，這些突變導(dǎo)致多種離子通道功能異常，包括Ito、IL-ca、INa、Ik（表 1）。

2.早復(fù)極綜合征心電圖特點(diǎn)及突變基因：早復(fù)極綜合征（ERS）心電圖特點(diǎn)是出現(xiàn)明顯的J波伴有R波尾端頓挫或拖尾，ST段抬高。根據(jù)不同導(dǎo)聯(lián)的表現(xiàn)，將ERS分為3種亞型：Ⅰ型：早復(fù)極形態(tài)心電圖出現(xiàn)在側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)，常見(jiàn)于健康運(yùn)動(dòng)員；Ⅱ型：早復(fù)極形態(tài)心電圖出現(xiàn)在下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)，可見(jiàn)于正常人，也可見(jiàn)于先天性室顫患者；Ⅲ型：早復(fù)極形態(tài)心電圖出現(xiàn)在下側(cè)壁以及右側(cè)胸導(dǎo)聯(lián)，具有發(fā)展為惡性心律失常的高風(fēng)險(xiǎn)［15］。ERS也存在基因突變，相關(guān)突變基因有6個(gè)（表2）。

表1 BrS相關(guān)突變基因

表2 ERS相關(guān)突變基因

圖1 J波的產(chǎn)生

圖2 心外膜動(dòng)作電位切記加深，圓頂延遲出現(xiàn)，心電圖表現(xiàn)出下斜形ST段抬高（箭頭處）以及動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)；Epi：心外膜；Endo：心內(nèi)膜；ECG：心電圖

（1）SCN5A-Nav1.5α亞基：SCN5A基因編碼心臟鈉離子通道 Nav1.5的 α亞基孔道，其突變與BrS1相關(guān)［16］。SCN5A位于染色體3p21位點(diǎn)，突變達(dá)100多種。與BrS1相關(guān)突變多屬于功能缺失性突變，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致INa電流減弱，包括電壓與時(shí)間依賴性的INa通道在激活、失活以及再激活之間轉(zhuǎn)換的相關(guān)基因表達(dá)減弱；INa通道進(jìn)入失活的中間狀態(tài)后復(fù)蘇減慢；加速I(mǎi)Na通道失活［17］。G351V就是與BrS1相關(guān)一個(gè)典型的突變例子，其突變結(jié)果使INa電流衰減加速，從而減弱了 INa電流的密度［18］。Nav1.5具有3個(gè)門(mén)控過(guò)程，分別為激活、快速失活、緩慢激活。因此，BrS1的電生理表型取決于影響的門(mén)控過(guò)程以及程度［19］。實(shí)驗(yàn)證明，SCN5A基因突變的電生理表型具有溫度依賴性，這與兒童發(fā)熱后出現(xiàn) BrS的表現(xiàn)相一致［20］。（2）GPD1L：GPD1L基因編碼3磷酸甘油脫氫酶-1相關(guān)蛋白，其突變與BrS2相關(guān)。GPD1L位于染色體3p22-p24位點(diǎn)，主要表達(dá)于心肌細(xì)胞。GPD1L基因上的A280V突變可能通過(guò)減少鈉通道到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)而影響SCN5A表面膜蛋白密度以及功能通道數(shù)量，但具體機(jī)制不清［21］。（3）SCN1B-Nav1.5β1亞基：SCN1B基因編碼鈉離子通道Nav1.5β1和β1b輔助亞基，起調(diào)節(jié)INa電流強(qiáng)度的作用。SCN1B基因位于染色體19q13.1位點(diǎn)，其突變與 BrS5相關(guān)［22］。β1和β1b蛋白由N端細(xì)胞外功能域（此為跨膜功能域，類(lèi)似免疫球蛋白功能域）和C端細(xì)胞內(nèi)功能域兩部分組成［23］。SCN1B基因有3種突變亞基：p.Glu87 Glnβ1、p.Glu87Glnβ1B、 p.Trp179X β1B。 p.Trp179Xβ1B突變亞基蛋白缺乏細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外功能域，不能與肌膜和Nav1.5通道發(fā)生作用，使INa電流減弱，但Nav1.5通道激活與失活的電壓依賴性卻與野生型相似。另一種突變亞基p.Glu87Gln，具有細(xì)胞內(nèi)功能域，能調(diào)控Nav1.5通道的門(mén)控特性（電壓依賴性失活的轉(zhuǎn)變），產(chǎn)生明顯的負(fù)性作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，β1和β1b輔助亞基對(duì)Nav1.5通道正常調(diào)控取決于細(xì)胞外功能域［24］。綜上所述，由于突變亞基缺失細(xì)胞外功能域，不能對(duì)Nav1.5通道發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致 INa減弱。（4）SCN3B-Nav1.5β3亞基：SCN3B基因編碼鈉離子通道Nav1.5β3亞基，其結(jié)構(gòu)和功能與β1相似，基因突變也引起INa電流減弱。SCN3B基因位于染色體 11q23位點(diǎn)［25］，L10P為發(fā)生于SCN3B上一段高度保守殘基序列的錯(cuò)義突變。此突變減弱β3亞基與Nav1.5通道相互作用以及Nav1.5到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響鈉離子通道功能及在細(xì)胞膜上表達(dá)，使INa電流減弱［26］。（5）CACNB2-Cav1.2β2亞基：CACNB2基因編碼 L型電壓門(mén)控鈣通道（Cav1.2）的β2亞基，其突變與BrS4相關(guān)［27］。β2亞基調(diào)節(jié) Cav1.2通道門(mén)控，增強(qiáng)ICa電流［28］。CACNB2基因位于染色體10p12位點(diǎn)，其發(fā)生的錯(cuò)義突變S481L，干擾β2亞基對(duì)Cav1.2通道的刺激作用，引起 ICa電流減弱［19］。6）CACNA1C-Cav1.2α1亞基：CACNA1C基因編碼 L型電壓門(mén)控鈣通道（Cav1.2）的α亞基孔道，其突變與 BrS3相關(guān)［29］。CACNA1C基因位于染色體12p13.33位點(diǎn)，G490R和 A39V為發(fā)生于CACNA1C上的兩個(gè)錯(cuò)義突變，突變干擾 Cav1.2通道β亞基的結(jié)合，從而使去極化內(nèi)向ICa電流減弱［19］。（7）KCNE3—MiRP2多肽：KCNE3基因編碼氨基酸多肽MiRP2—電壓門(mén)控鉀通道的5個(gè)β亞基之一，其突變與BrS6相關(guān)［30］。KCNE3基因位于染色體11q13-q14位點(diǎn)，R99H是發(fā)生于KCNE3上的錯(cuò)義突變。KCNE多肽是一種跨膜多肽，其跨膜功能域是調(diào)節(jié)鉀離子通道的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)KCNE多肽與Kv4.3相互作用時(shí)，Ik幅度減小，說(shuō)明KCNE多肽對(duì)心臟Kv4.3（心室負(fù)責(zé)Ito電流的主要通道）通道起抑制作用；而R99H突變轉(zhuǎn)染后，Ik電流幅度增強(qiáng)，說(shuō)明R99H突變解除了這種抑制作用，對(duì) Kv4.3通道產(chǎn)生了正向效應(yīng)［31］。因此，R99H獲得功能性突變使Ik增強(qiáng)引起了BrS6表型的產(chǎn)生。（8）KCNJ8—Kir6.1亞基：KCNJ8基因編碼 ATP敏感性鉀通道（IK-ATP）孔道亞基—Kir6.1，S422L為發(fā)生在KCNJ8上的錯(cuò)義突變，與ERS以及BrS相關(guān)。IK-ATP通道活性受細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的調(diào)控，正常ATP濃度下，僅有極少量 IK-ATP通道處于開(kāi)放狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)證明開(kāi)放率達(dá)到1.2%足以導(dǎo)致動(dòng)作電位縮短50%［32］。IK-ATP通道的結(jié)構(gòu)具有不均一性，其中Kir6.1主要在心外膜表達(dá)。S422L突變是一種功能獲得性突變，由于突變導(dǎo)致IK-ATP通道對(duì)ATP敏感性降低，在正常ATP濃度下開(kāi)放率增加，IK電流增大［33］。因此，Kir6.1在心肌的表達(dá)特點(diǎn)以及功能獲得性突變構(gòu)成了ERS的發(fā)生基礎(chǔ)。

三、獲得性J波綜合征

J波綜合征除了先天性基因突變以外，也具有后天獲得性。后天獲得性J波綜合征與遺傳性J波綜合征具有相似的特性，包括心電圖表現(xiàn)與室顫?rùn)C(jī)制。最早發(fā)現(xiàn)低體溫可誘導(dǎo)心電圖出現(xiàn)明顯J波以及室顫發(fā)生。當(dāng)體溫低于32℃時(shí)，心電圖可出現(xiàn)J波，這是由于Ito和ICa通道的激活溫度系數(shù)不同引起的。低體溫狀態(tài)下，ICa通道激活變緩慢，與Ito通道的對(duì)抗作用就減弱，使動(dòng)作電位1相復(fù)極化程度增強(qiáng)，心外膜動(dòng)作電位切記加深，于是心電圖出現(xiàn)明顯的J波。進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)動(dòng)作電位圓頂消失，2相折返，可引發(fā)室顫的機(jī)制與J波綜合征的電生理機(jī)制是相同的［34］。

另一個(gè)更常見(jiàn)類(lèi)型的獲得性J波綜合征是心肌缺血誘發(fā)J波綜合征。實(shí)驗(yàn)證明急性心肌缺血可引起Ito介導(dǎo)的心外膜動(dòng)作電位圓頂消失，其誘發(fā)心電圖ST段抬高的機(jī)制在某種程度上與J波綜合征是相似的。更重要的是Ito介導(dǎo)的心外膜動(dòng)作電位圓頂消失的不均一性促進(jìn)了2相折返機(jī)制的發(fā)生，從而在心電圖上表現(xiàn)出R-on-T偶聯(lián)的室性期前收縮以及室顫［35］。當(dāng)突發(fā)冠脈供血不足時(shí)，心肌細(xì)胞缺氧，代謝減弱，能量供應(yīng)不足，離子通道功能降低，導(dǎo)致內(nèi)向電流INa和 ICa減弱，而外向電流IK-ATP增強(qiáng)，從而打破了正常動(dòng)作電位1相和2相的電流平衡，引發(fā)心律失常［36］。另一方面，局部性缺血使缺血區(qū)與非缺血區(qū)形成了缺血性邊界，Ito介導(dǎo)的心外膜動(dòng)作電位圓頂消失的不均一性在缺血性邊界部位更加嚴(yán)重，促進(jìn)了2相折返，產(chǎn)生局部再興奮。緊鄰缺血性邊界發(fā)生的2相折返以及透壁性擴(kuò)散導(dǎo)致了心電圖R-on-T偶聯(lián)性室性期前收縮以及室顫的發(fā)生［37］。

四、總結(jié)

經(jīng)過(guò)多年的研究，對(duì)J波綜合征相關(guān)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展，同時(shí)也揭示了與室顫等致死性心律失常的關(guān)系，促進(jìn)了臨床對(duì)心臟性猝死的預(yù)防與治療，降低了死亡率。但在其機(jī)制與早期診斷方面仍然存在疑惑，需要進(jìn)一步的研究來(lái)解決。

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Research progress on mechanism s of J wave syndrome

Song Huanqiu，Liu Yuansheng.Emergency Department of Peking University People′s Hospital，Peking 100044，China

Jwave syndrome has emerged as a significant cause of idiopathic ventricular fibrillation（IVF）responsible for sudden cardiac death.Although J-wave syndrome involves a variety of types，but its mechanism and ECG performance are similar.The Jwave is the result of the 1-phase repolarization of the action potential，which ismainly generated by the Ito-mediated transient outward potassium flow.Because of the heterogeneity of Itodensity between the endocardium and epicardium，its heterogeneity constitutes the physiological basis of Jwave.In addition to Ito，other ion channels such as INa，Ica，Ikare also related to the generation of Jwaves.So any of anomalies of these ion channels can cause Jwaves appearing.The most common lesion of ion channel is gene mutation.A large number of experiments have shown that J wave syndrome is associated with a variety of ion channel genemutations such as SCN5A，CACNA1C，CACNB2，SCN1B，KCNE3 and so on.Themutation affects the epicardium repolarization，resulting in 2-phase reentry，triggering ventricular fibrillation.Therefore，a full understanding the pathomechanism of Jwave syndrome，contributing to clinical diagnosis and treatment，reducing themortality asmuch as possible.

J-wave syndrome； ERS； BrS； Ion channel； Genemutation

Correspondence author：Liu Yuansheng，Email：lyspku＠126.com

10.3877／cma.j.issn.2095-6568.2017.02.001

劉元生，Email：lyspku＠126.com

宋煥秋，劉元生.J波綜合征發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展［J／CD］.中華心臟與心律電子雜志，2017，5（2）：65-69.