王亮 曾勇

·全身疾病與心臟·

高敏肌鈣蛋白對(duì)心肌梗死診斷的意義

王亮 曾勇

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對(duì)心肌梗死的定義包括臨床表現(xiàn)、心電圖異常、心臟標(biāo)志物升高及影像學(xué)證據(jù)。2012年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）／美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology Foundation，ACCF）／美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）／世 界 心 臟 聯(lián) 盟 （World Heart Federation，WHF）聯(lián)合發(fā)布的第3次心肌梗死定義專家共識(shí)中，將急性心肌梗死定義為存在急性心肌缺血的臨床癥狀，同時(shí)心臟標(biāo)志物要達(dá)到健康人群參考范圍上限的第99百分位值［1］。

一、肌鈣蛋白

心肌梗死的病理機(jī)制是心肌細(xì)胞持續(xù)缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷。當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，可以在血液中檢測(cè)到的心臟標(biāo)志物，其中心肌肌鈣蛋白（Cardiac Troponin，cTn），是目前臨床上可檢測(cè)到的敏感性或特異性最好的心臟標(biāo)志物，包括cTnI和cTnT。cTnI和cTnT是心肌細(xì)胞中參與收縮功能的結(jié)構(gòu)蛋白成分，特異性的存在于心臟中。雖然這些心臟標(biāo)志物的升高提示心肌細(xì)胞的損傷，但是還有一些其他機(jī)制可導(dǎo)致這些心臟標(biāo)志蛋白的釋放，如心肌細(xì)胞的正常調(diào)亡、轉(zhuǎn)化，細(xì)胞膜通透性增加，肌鈣蛋白降解產(chǎn)物釋放等［2］。而只有心肌缺血直接引起的心肌損傷被定義為心肌梗死。

cTn對(duì)心肌損傷具有很高的敏感度和特異性，已經(jīng)成為急性心肌梗（Acute Myocardial Infarction，AMI）診斷的首選心臟標(biāo)志物。根據(jù)最新心肌梗死定義的要求，心臟標(biāo)志物cTn的參考范圍上限應(yīng)達(dá)到健康人群參考范圍上限的第99百分位值。近年來(lái)，新一代高敏感方法檢測(cè)cTn的試劑相繼問(wèn)世，高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)較傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)低限低10～100倍，能在超過(guò)50%的健康人群中檢出cTn，同時(shí)滿足在參考健康人群第99百分位值時(shí)檢測(cè)不精密度≤10%的分析精密度要求，能夠完全滿足最新心肌梗死定義的要求。

二、AMI的早期診斷

早期診斷急性心肌梗死并盡早開(kāi)始治療能夠顯著提高患者生存率［3］。相比傳統(tǒng)cTn檢測(cè)技術(shù)，高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)能夠更快更準(zhǔn)確的檢測(cè)出血清中微量肌鈣蛋白，臨床上能夠使心肌損傷的診斷進(jìn)一步提前（包括 AMI）［4］。有些患者在起病早期，應(yīng)用傳統(tǒng)cTn檢測(cè)技術(shù)還不能診斷為AMI，但是應(yīng)用高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)就能更早被診斷為AMI，從而更早得到治療。Keller［5］和 Reichlin［6］的研究表明，高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)能夠?qū)MI確診時(shí)間應(yīng)提早至胸痛癥狀發(fā)生后2 h。另外，一部分以前在傳統(tǒng)cTn檢測(cè)技術(shù)下被診斷為不穩(wěn)定心絞痛的患者，在高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)下就有可能被診斷為AMI。

高敏感檢測(cè)技術(shù)帶來(lái)cTn檢測(cè)敏感度增高的同時(shí)，必然導(dǎo)致AMI診斷特異性降低，因?yàn)樵S多非心梗因素也會(huì)導(dǎo)致cTn水平輕度升高，如心力衰竭、肺栓塞、腎功能衰竭等。如何進(jìn)一步提高AMI診斷的特異性，是臨床醫(yī)生需要面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。研究表明，對(duì)于急性心肌梗死的確診，至少需要連續(xù)兩次高敏心肌肌鈣蛋白（High-sensitivity cTn，hs-cTn）水平檢測(cè)，動(dòng)態(tài)觀察兩點(diǎn)間的變化率有助于提高h(yuǎn)s-cTn對(duì)AMI的診斷價(jià)值［7］。臨床觀察到心電圖改變不足以診斷AMI而hs-cTn僅略高于參考范圍上限，可3 h后復(fù)查hs-cTn，若相鄰兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)值的變化＜20%，可基本排除AMI等；若變化≥20%，可考慮非 ST段抬高型心肌梗死（non-ST Segment Elevated Myocardial Infarction，NSTEMI）的診斷。若心電圖改變不足以診斷AMI，hs-cTn也未高于參考范圍上限，3 h后復(fù)查hs-cTn，若相鄰兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)值變化≥50%，可考慮NSTEMI的診斷。若3 h后復(fù)查hs-cTn，若相鄰兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)值變化＜50%，且疼痛已緩解，GRACE評(píng)分＜140，鑒別診斷除外相關(guān)疾病后可出院［8-9］（圖1）。對(duì)于臨床仍高度懷疑AMI的患者，建議6 h后再次復(fù)查hs-cTn。如今，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)hs-cTn水平被證明能夠安全而有效地診斷或除外AMI。但是也有研究顯示，心包炎患者cTn水平的動(dòng)態(tài)演變模式與AMI類似［10］。

作者單位：北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 （Email：zengyong1999＠m(xù)edmail.com）

圖1 高敏感心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）診斷AMI流程圖

三、非AMI病因引起cTn升高

高敏感cTn檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)提高了cTn的檢出率，但是臨床上僅有hs-cTn的陽(yáng)性，并不能足夠診斷AMI。除了AMI外，臨床上還有其他很多因素導(dǎo)致cTn升高。2012年的最新心肌梗死定義中將心肌損傷引起cTn升高的臨床情況分為4類（表1）：（1）心肌缺血直接引起心肌損傷；（2）供需失衡相關(guān)心肌缺血損傷；（3）與心肌缺血無(wú)關(guān)的心肌損傷；（4）混雜或不明原因心肌損傷。

第1類心肌缺血直接引起心肌損傷即為AMI。第2類供需失衡引起的心肌缺血損傷，往往是各種慢性病理機(jī)制對(duì)心肌細(xì)胞造成持續(xù)慢性損傷，導(dǎo)致cTn輕度升高。第3類心肌損傷與心肌缺血無(wú)關(guān)。第4類是具有多重因素或原因不明心肌損傷。在此類情況中，心肌缺血機(jī)制往往對(duì)心肌損傷起到間接作用。Latini R的研究顯示，92%的穩(wěn)定慢性心衰患者的hs-cTn呈陽(yáng)性［11］。Dubin RF的研究表明，在患有慢性腎功能不全的非心血管疾病患者中，約81%的患者 hs-cTnT水平呈陽(yáng)性［12］。一項(xiàng)meta分析顯示，腦卒中患者的cTn陽(yáng)性率為0%～34%［13］。

四、hs-cTn的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估

多項(xiàng)研究表明，hs-cTn升高是AMI患者不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子［14］。而在非AMI患者中，hs-cTn水平也與危險(xiǎn)分層或預(yù)后評(píng)估密切相關(guān)。有研究表明，慢性心衰患者的hs-cTn水平與其死亡率和心血管事件發(fā)生率相關(guān)［15］，而在長(zhǎng)期透析的腎衰患者中也有類似發(fā)現(xiàn)［16］。急性肺栓塞患者h(yuǎn)s-cTn的升高預(yù)示著并發(fā)癥或遠(yuǎn)期死亡率升高。感染性休克患者中，hs-TnT水平是死亡率的預(yù)測(cè)因素之一［17］。而非心臟手術(shù)的患者術(shù)后hs-cTn水平與術(shù)后死亡率密切相關(guān)［18］。對(duì)于非AMI患者，hs-cTn升高預(yù)示著其死亡及發(fā)生心血管事件的中遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)增高。這是因?yàn)樵诖祟惢颊咧?，hs-cTn水平的升高意味著心臟負(fù)荷和心肌脆弱性的增加，可能進(jìn)一步加重心肌壞死，從中遠(yuǎn)期來(lái)說(shuō)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。另外，hs-cTn升高也往往導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)或者預(yù)示著中遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生。一項(xiàng)包含3 546名30～65歲人群的隊(duì)列研究表明，hs-cTn升高的人群往往合并較多的危險(xiǎn)因素，如左室肥厚、糖尿病、冠脈鈣化積分＞100，同時(shí)長(zhǎng)期隨訪表明，hs-cTn是人群全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19］。在這些患者中，hscTn水平可以被用來(lái)指導(dǎo)危險(xiǎn)分層和制定進(jìn)一步監(jiān)測(cè)及隨診策略，但是目前對(duì)于此類患者的監(jiān)測(cè)策略仍然沒(méi)有共識(shí)，相關(guān)的臨床研究和指南十分缺乏。

表1 心肌損傷引起cTn升高的四類臨床情況

五、hs-cTn檢測(cè)技術(shù)的假陽(yáng)性及假陰性

高敏感技術(shù)檢測(cè)cTn出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性的情況確實(shí)存在。hs-cTn檢測(cè)技術(shù)是化學(xué)發(fā)光酶免疫法，而微血栓、嗜異性抗體、自身抗體等均有可能影響hs-cTn檢測(cè)結(jié)果。嗜異性抗體是導(dǎo)致cTn假陽(yáng)性的最常見(jiàn)因素，一些人接觸某些動(dòng)物或動(dòng)物產(chǎn)品后，可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生抗動(dòng)物嗜異性抗體。而抗動(dòng)物嗜異性抗體可與試劑中的抗肌鈣蛋白抗體結(jié)合，模擬肌鈣蛋白的作用，產(chǎn)生發(fā)光效應(yīng)，出現(xiàn)cTn假陽(yáng)性結(jié)果。類風(fēng)濕因子對(duì)肌鈣蛋白測(cè)定的影響類似于嗜異性抗體，可導(dǎo)致cTn假陽(yáng)性升高［20］。血清纖維蛋白也可能導(dǎo)致cTnI測(cè)定的假陽(yáng)性，可能機(jī)制為血凝塊中的纖維蛋白可結(jié)合一些非特異性抗體［21］。另外堿性磷酸酶增高、巨肌鈣蛋白免疫復(fù)合物形成等因素均可導(dǎo)致肌鈣蛋白假陽(yáng)性。有文獻(xiàn)報(bào)道，溶血可能導(dǎo)致cTn測(cè)定的假陽(yáng)性或者假陰性［22］。

目前，高敏感心肌肌鈣蛋白檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的一項(xiàng)有力武器，它能夠使我們更早的診斷AMI，更好的對(duì)患者的進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估等。但是與許多檢測(cè)技術(shù)一樣，高敏感心肌肌鈣蛋白檢測(cè)技術(shù)也有其局限性。在臨床工作中，臨床醫(yī)生需要充分理解高敏感心肌肌鈣蛋白檢測(cè)技術(shù)的特性，綜合各項(xiàng)臨床信息，才能給出最佳的診斷和治療策略，給患者帶來(lái)最大的獲益。

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10.3877／cma.j.issn.2095-6568.2017.02.007

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