張瀟雨

摘要：糖尿病是目前比較多發(fā)的一類慢性疾病，其多數(shù)是由于患者體內(nèi)胰島素分泌缺陷或者胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的疾病。對(duì)于病程時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、身體抵抗能力差的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，其很有可能會(huì)伴有其他的并發(fā)癥發(fā)生，比如糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥。臨床上對(duì)糖尿病并發(fā)癥病發(fā)機(jī)制尚沒(méi)有統(tǒng)一定論，只能推測(cè)其可能與氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)非酶糖基化等因素有關(guān)，以此還提出了關(guān)于糖尿病并發(fā)癥的靶點(diǎn)治療?；诖耍疚膶?duì)近些年來(lái)關(guān)于糖尿病并發(fā)癥靶點(diǎn)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病并發(fā)癥；靶點(diǎn)治療；研究進(jìn)展

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，近些年來(lái)，我國(guó)糖尿病患者的數(shù)量有不斷上升的趨勢(shì)，且其中有絕大多數(shù)患者為2型糖尿病。一般來(lái)說(shuō)，2型糖尿病患者指的是以慢性高血壓為特征的代謝紊亂，其在長(zhǎng)期不治或者治療不當(dāng)后極有可能會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生其他的并發(fā)癥，對(duì)患者的生命安全將有極大的威脅[1]。這使得對(duì)糖尿病并發(fā)癥患者的靶點(diǎn)治療研究變得迫在眉睫。

1.氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激，即人體體內(nèi)氧化與抗氧化作用發(fā)生失衡，傾向于氧化，而使得中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，最終產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物的過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，氧化應(yīng)激被認(rèn)為是導(dǎo)致人體衰老和疾病的主要因素之一。有研究表明，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制與氧化應(yīng)激有很大的關(guān)系，在NADPH氧化酶、線粒體電子傳遞鏈等因素的刺激下，高糖會(huì)產(chǎn)生活性氧[2]。因此，這些酶可作為是治療糖尿病并發(fā)癥的靶點(diǎn)。

1.1NADPH氧化酶

NADPH氧化酶，作為活性氧產(chǎn)生的關(guān)鍵性因素，在發(fā)生催化反應(yīng)后會(huì)產(chǎn)生毒性物質(zhì)，對(duì)人體有重大的損害影響。就目前來(lái)說(shuō)，對(duì)NADPH氧化酶的抑制方法主要為4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，其可以在人體血管中充當(dāng)是抗氧化劑，有減小氧化應(yīng)激、抑制NADPH氧化酶催化的作用。

1.2線粒體電子傳遞鏈

線粒體作為細(xì)胞有氧化呼吸的重要場(chǎng)所，可以啟動(dòng)化學(xué)氧化的過(guò)程，且可能會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧。對(duì)糖尿病患者來(lái)說(shuō)，由于其體內(nèi)存在的過(guò)多葡萄糖會(huì)通過(guò)線粒體進(jìn)行氧化代謝，而使得線粒體膜電位在不斷升高的過(guò)程中產(chǎn)生大量的活性氧，以此進(jìn)一步加深患者的身體損傷。目前的研究漸漸證實(shí)，在一些諸如維生素E、過(guò)氧化酶類似物等天然抗氧化劑下，可以對(duì)線粒體進(jìn)行有效保護(hù)而不受氧化反應(yīng)的損傷。然而，鑒于天然抗氧化劑對(duì)線粒體的保護(hù)作用十分有限，因此研發(fā)以線粒體為靶點(diǎn)的抗氧化藥物作為糖尿病并發(fā)癥控制的手段，具有一定的現(xiàn)實(shí)性意義。

2.蛋白質(zhì)非酶糖基化

蛋白質(zhì)非酶糖基化作為一項(xiàng)復(fù)雜的非酶促反應(yīng)，在過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生Amadori糖化產(chǎn)物、AGES、二羰基化合物等產(chǎn)物。

2.1Amadori糖化產(chǎn)物

有研究表明，Amadori糖化產(chǎn)物與糖尿病患者的內(nèi)皮以及血管功能有著非常緊密的關(guān)系。比如，糖尿病患者的腎小球Amadori白蛋白的染色程度就與患者身體組織損傷程度有很大的關(guān)系。還有研究表明，Amadori糖化產(chǎn)物可能還與糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變有直接關(guān)系。目前已有研究顯示，將Amadori糖化產(chǎn)物作為靶點(diǎn)治療糖尿病并發(fā)癥疾病的化合物有EXO-226、GLY-230，其可以在修改或者抑制Amadori白蛋白的過(guò)程中，使患者的腎小球蛋白得以恢復(fù)[3]。

2.2AGES產(chǎn)物

AGES既可以在改變基質(zhì)-基質(zhì)、基質(zhì)-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞的作用關(guān)系上破壞血管壁與基底膜結(jié)構(gòu)的完整、又可以在增加活性氧和抗擊氧化防御功能下使糖尿病氧化應(yīng)激上升。此外，由于AGES與NO可以發(fā)生直接性的作用，且NO又具備著擴(kuò)張血管的作用，而最終會(huì)使得糖尿病患者的微血管會(huì)發(fā)生閉塞。目前來(lái)說(shuō)，氨基胍是直接可以用于抑制AGES產(chǎn)物的方法。另外，臨床上也已經(jīng)研究出了諸如ALT-711化合物作為是AGES抑制藥，其可以有效將AGES的合成減小，進(jìn)而減小對(duì)人體的損傷。

2.3二羰基化合物

二羰基化合物，作為一種高反應(yīng)性的糖基化因子，具有誘導(dǎo)肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激等細(xì)胞毒性，是目前糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的重要原因之一。氨基胍、苯磷硫胺等藥物是目前臨床上較為常用的抑制二羰基化合物生成的藥物。然而近些年來(lái)，漸漸發(fā)現(xiàn)了此類藥物在抑制二羰基化合物過(guò)程中，同樣帶著毒副作用、且制藥成本較高。因此，以二羰基化合物作為靶點(diǎn)的治療糖尿病并發(fā)癥藥物研究，需要進(jìn)一步的探索和改進(jìn)。

3 蛋白激酶C

蛋白激酶C屬于G蛋白偶聯(lián)受體效應(yīng)物，在非活動(dòng)狀態(tài)下，處于水溶性狀態(tài)，是游離在患者體內(nèi)的，在激活之后，會(huì)轉(zhuǎn)化為膜結(jié)合酶，該種酶能夠有效激活靶酶，調(diào)控生化反應(yīng)，還可以對(duì)細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生作用，其調(diào)控基因與細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)因素有關(guān)。

3.1 DAG-PKG通路

研究顯示，二酰甘油（DAG）會(huì)參與到PKC的活性調(diào)節(jié)過(guò)程中，可以有效提高PKG與磷脂、Ca2+的親和力，研究顯示，在糖尿病患者體內(nèi)，很多因素會(huì)導(dǎo)致DAG增加，DAG的合成，可以有效激活DAG-PKC通路，在通路被激活之后，底物會(huì)出現(xiàn)磷酸化，參與到蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞因子活性、基因表達(dá)活動(dòng)中，加速并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。臨床試驗(yàn)顯示，糖尿病激活PKC亞型在糖尿病并發(fā)癥，尤其是視網(wǎng)膜病變活動(dòng)中，起了重要的影響，特別是PKC βII在其中的影響尤為顯著。

3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子屬于糖蛋白的一種類型，實(shí)驗(yàn)顯示，在糖尿病患者體內(nèi)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量高于正常人，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在傷口的愈合過(guò)程中起著重要作用。如果過(guò)量分泌，會(huì)影響毛細(xì)血管通透性，加深患者視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重性，導(dǎo)致新生血管光凝程度下降，目前臨床上應(yīng)用眼內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑有針對(duì)性的治療一種方法，避免對(duì)全身的不利影響。3 種藥物目前在臨床的設(shè)置進(jìn)行了研究：加他尼鈉（Pegaptanib），ranizumab和安維?。˙evacizumab）。

4.結(jié)語(yǔ)

綜上所述，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生是目前臨床上比較常見(jiàn)的問(wèn)題，對(duì)于進(jìn)一步有效治療患者來(lái)說(shuō)，有不利影響。在近些年來(lái)不斷的研究下發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)非酶糖基化等因素有很大的關(guān)系。本文基于氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)非酶糖基化這兩點(diǎn)，對(duì)現(xiàn)階段有關(guān)糖尿病并發(fā)癥的靶點(diǎn)治療研究進(jìn)展做了總結(jié)，希望能啟發(fā)更多相關(guān)行業(yè)人士的思考探索，為今后臨床上糖尿病并發(fā)癥患者的治療提供幫助。

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