徐欣++徐人杰

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)蘇黃止咳膠囊治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床療效與安全性。 方法 檢索主要中英文數(shù)據(jù)庫從建庫至2015年8月20日蘇黃止咳膠囊治療小兒咳嗽變異性哮喘隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，篩選合格研究。應(yīng)用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，Jadad評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析顯示，對(duì)比治療組及對(duì)照組，兩組臨床療效總有效率比值比（odds ratio，OR）為5.70，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）[2.95，11.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；臨床療效愈顯率OR為3.38，95% CI[2.04，5.60]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。 結(jié)論 蘇黃止咳膠囊治療小兒咳嗽變異性哮喘有顯著臨床療效，但仍需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 蘇黃止咳膠囊；小兒；咳嗽變異性哮喘；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R562.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）26-0007-04

Systematic evaluation of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children's cough variant asthma

XU Xin1 XU Renjie2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou First People's Hospital， Hangzhou 310056， China； 2.Department of Pharmacy， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of Suhuang Zhike capsule in the treatment of children's cough variant asthma. Methods Randomized controlled trials on Suhuang Zhike capsule in the treatment of children's cough variant asthma were searched in the Chinese and English databases from the establishment of database to August 20th， 2015， and qualified studies were screened. The Cochrane Reviewer's Manual was applied to perform bias risk evaluation， and Jadad score method was applied for quality evaluation. Meta-analysis was performed via RevMan 5.3 software. Results Meta-analysis of five articles complying with the inclusion criteria showed that the odds ratio（OR） of the total effective rate of clinical efficacy was 5.70 in the comparison between the treatment group and the control group， and the 95% confidence interval （CI） was [2.95，11.01]. The difference was statistically significant （P<0.001）； OR of clinical efficacy and the cured and markedly effective rate was 3.38， 95%CI[2.04，5.60]， and the difference was statistically significant（P<0.001）. Conclusion Suhuang Zhike capsule has a significant clinical curative effect in the treatment of children's cough variant asthma. However， more large samples of high-quality clinical researches are needed for further verification.

[Key words] Suhuang Zhike capsule； Children； Cough variant asthma； System evaluation； Meta-analysis

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）任何年齡均可發(fā)病，慢性咳嗽是其最主要臨床表現(xiàn)，氣道高反應(yīng)性參與是其主要病因機(jī)制。小兒因抵抗力差、呼吸道防御系統(tǒng)發(fā)育不完全等原因，該病在小兒呼吸道疾病中比較常見[1]。CVA是特殊類型的哮喘，以持續(xù)氣道慢性炎癥與氣道高反應(yīng)性為其主要病理生理改變[2，3]，且調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及其調(diào)控基因減低[4]。蘇黃止咳膠囊包括牛蒡子、麻黃、地龍、枇杷葉、紫蘇葉、前胡、蟬蛻、五味子等中藥?，F(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究表明蘇黃止咳膠囊具有止咳、消炎、平喘、祛痰等功能[5，6]。已有臨床研究表明蘇黃止咳膠囊結(jié)合西藥治療小兒CVA臨床療效顯著[7，8]，筆者收集了近期相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

對(duì)Pubmed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等主要中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。

采取相應(yīng)的檢索策略和檢索詞，限定為小兒咳嗽變異性哮喘。英文檢索詞為“Suhuang Zhike capsule”或“Suhuang cough capsule”和“cough variant asthma”。中文檢索詞為“蘇黃止咳膠囊”和“咳嗽變異性哮喘”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

按照Cochrane手冊(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則[9]制定標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究為隨機(jī)對(duì)照分組；②患者年齡16歲以下；③治療組采用蘇黃止咳膠囊或蘇黃止咳膠囊結(jié)合西藥治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究為半隨機(jī)分組；②對(duì)照組包含中藥或中成藥。

1.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）治療結(jié)束后1周內(nèi)咳嗽消失，隨訪無復(fù)發(fā)為顯效；在治療結(jié)束后1周內(nèi)減輕，在半個(gè)月后消失，隨訪無復(fù)發(fā)為有效；癥狀無明顯變化為無效?；颍?）咳嗽癥狀完全緩解為臨床治愈；主癥分值總體下降兩個(gè)等級(jí)為顯效；主癥分值總體下降一個(gè)等級(jí)，或一個(gè)主癥下降兩個(gè)等級(jí)，下降一個(gè)等級(jí)為有效；咳嗽癥狀無緩解或加重為無效[7，8]。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并參照制定的質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)不能確定評(píng)分的研究進(jìn)行討論。評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)按照Cochrane手冊(cè)進(jìn)行[9]，評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量按照J(rèn)adad質(zhì)量計(jì)分法進(jìn)行[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

描述性定性分析不能進(jìn)行meta分析的納入研究。若能meta分析，用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析[11，12]。比值比（odds ratio，OR）表示計(jì)數(shù)資料，均數(shù)差（mean difference，MD）表示連續(xù)變量，均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。若無異質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），則用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若研究間存在異質(zhì)（P<0.1，I2≥50%），尋找原因后采用亞組分析，若未找到原因，則用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 研究概述

按照檢索策略30篇中文文獻(xiàn)被檢出，初步排除15篇文獻(xiàn)。仔細(xì)分析15篇文獻(xiàn)，納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)完成系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7，8，13-15]。無臨床多中心協(xié)作研究，均明確療程。見表1。

2.2 研究的方法學(xué)質(zhì)量

兩項(xiàng)研究[14，15]用隨機(jī)數(shù)字表分組，三項(xiàng)研究[7，8，13]沒有介紹隨機(jī)方法；所有研究都沒有分配隱藏；一項(xiàng)研究[14]對(duì)照組使用安慰劑，余研究都沒有采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)性均完整；沒有選擇性報(bào)告結(jié)果。四項(xiàng)研究[7，8，13，15]得分1～2分，1項(xiàng)研究[14]得分4分。見表2。

2.3 指標(biāo)

所有研究[7，8，13-15]都對(duì)總有效率、愈顯率進(jìn)行了比較；1項(xiàng)研究[14]比較了中醫(yī)證候單項(xiàng)癥狀復(fù)常率（咳嗽、咽癢、氣急、咯痰）；1項(xiàng)研究[7]比較了治療后患者各項(xiàng)癥狀評(píng)分改善情況（咳嗽次數(shù)、咳嗽程度、氣急、咳痰）；1項(xiàng)研究[7]比較了支氣管激發(fā)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰率；1項(xiàng)研究[15]比較了中醫(yī)癥候改善總有效率、中醫(yī)癥候改善愈顯率；1項(xiàng)研究[15]比較了臨床癥狀改善時(shí)間（咳嗽改善起效時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣喘消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間）。見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效總有效率 五項(xiàng)研究經(jīng)Meta分析，Chi2=3.15，P=0.53，I2=0%。研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；OR=5.70（95%CI 2.95-11.01，Z=5.19，P<0.001），臨床療效總有效率治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

2.4.2 臨床療效愈顯率 五項(xiàng)研究經(jīng)Meta分析，Chi2=3.19，P=0.53，I2=0%。研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；OR=3.38（95% CI 2.04～5.60，Z=4.74，P<0.001），臨床療效愈顯率治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

3 討論

CVA表現(xiàn)為慢性咳嗽，1970年由Stanescu首次提出，1981年Irwin等正式提出了CVA的名稱，是小兒常見呼吸道疾病，呼吸道感染常常是誘發(fā)CVA的主要原因。多種因素導(dǎo)致的氣道慢性炎癥以及氣道高反應(yīng)性參與其主要病理過程。因小兒免疫功能低下，提高小兒免疫力在治療CVA中是很重要的[16-18]。

蘇黃止咳膠囊根據(jù)風(fēng)邪致病理論組方，包括紫蘇葉、紫蘇子、麻黃、地龍、枇杷葉、前胡、蟬蛻、五味子、牛蒡子等中藥。蘇黃止咳膠囊方中紫蘇葉、炙麻黃宣散肺氣、止咳平喘；五味子收斂肺氣、止咳化痰；前胡加強(qiáng)升降，助麻黃疏風(fēng)之力；牛蒡子利咽止癢，去除風(fēng)邪，減少咳嗽次數(shù)，減輕咳嗽程度；舒解氣道痙攣，改善通氣?，F(xiàn)代藥學(xué)實(shí)驗(yàn)表明蘇黃止咳膠囊亦具有止咳、抗炎、抗過敏及免疫調(diào)節(jié)作用[5，6，19]。

Meta分析結(jié)果顯示，臨床療效總有效率治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），臨床療效愈顯率治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。單項(xiàng)研究比較咳嗽復(fù)常率、治療后患者各項(xiàng)癥狀評(píng)分改善情況、支氣管激發(fā)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰率、中醫(yī)癥候改善總有效率、中醫(yī)癥候改善愈顯率、臨床癥狀改善時(shí)間，與對(duì)照組比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩項(xiàng)研究報(bào)道不良反應(yīng)，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），余三項(xiàng)研究均未報(bào)道不良反應(yīng)。

通過Meta分析結(jié)果顯示蘇黃止咳膠囊治療小兒咳嗽變異性哮喘臨床療效顯著，分析原因總結(jié)，首先咳嗽變異性哮喘以突然發(fā)作性陣咳為主，癥狀伴有咽癢、連續(xù)咳難以抑制，易受冷風(fēng)、氣味刺激誘發(fā)等為主要癥狀，均符合祖國醫(yī)學(xué)風(fēng)邪的特點(diǎn)；其次，咳嗽變異性哮喘中醫(yī)發(fā)病機(jī)制方面，認(rèn)為風(fēng)邪襲肺所致肺絡(luò)阻塞造成肺氣不宣而導(dǎo)致氣道痙攣，其病位在氣管及肺絡(luò)；最后，上述中醫(yī)理論，治療原則應(yīng)以疏風(fēng)宣肺、解痙止咳、利咽為主，如前描述蘇黃止咳膠囊正符合上述中醫(yī)理論[20-22]。故Meta分析所得出的臨床結(jié)果與基礎(chǔ)理論符合，臨床意義顯著。但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)有一定局限性，首先部分研究未明確隨機(jī)方法；只有1項(xiàng)研究采用盲法；統(tǒng)計(jì)學(xué)方法沒有更好地進(jìn)行可信區(qū)間估計(jì)，導(dǎo)致單項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)分較低，偏倚較大。其次各研究臨床療效標(biāo)準(zhǔn)不同，各研究療程及使用藥物不統(tǒng)一，都可對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響[23-24]。endprint

綜上所述，蘇黃止咳膠囊結(jié)合西藥治療小兒咳嗽變異性哮喘臨床療效顯著。由于納入研究數(shù)量以及樣本量偏低，加之研究的質(zhì)量偏低，仍需更多高質(zhì)量、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Johnson D，Osborn LM. Cough variant asthma areview of clinical literature[J]. Asthma，1991，28：85.

[2] Wasserman SI. Basic mechanism in asthma[J].Ann Allergy，1980，60：477.

[3] 樊東升，崔麗英，劉曉華.咳嗽變異型哮喘的研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2006，38（2）：145-147.

[4] Kinoshita T，Baatjes A，Smith SG，et al.Natural regulatory T cells in isolated early responders compared with dual responders with allergic asthma[J]. Allergy Clin Immunol，2014，133（3）：696-703.

[5] 陳文文，張煒.中醫(yī)藥治療咳嗽變異性哮喘臨床研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī)，2012，34（4）： 620-622.

[6] 晁恩祥. 咳嗽變異性哮喘證治[J].世界中醫(yī)藥，2006，1（1）：37-40.

[7] 代育中，范愛紅.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西藥治療嬰幼兒咳嗽變異性哮喘150例[J].陜西中醫(yī)，2013，34（7）：790-791.

[8] 甘璐，徐娜，李茜.蘇黃止咳膠囊治療小兒咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22（1）：138-139.

[9] Higgins JPT，Altman DG，Sterne JAC. Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies. In：Higgins JPT，Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0（updated March 2011）. The Cochrane Collaboration，2011[M]. Available from www.cochrane-handbook.org.

[10] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[11] Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ，2003，327（7414）：557-560.

[12] Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med，2002，21（11）：1539-1558.

[13] 李鋒，向梅，閆孝永.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合酮替芬治療兒童咳嗽變異性哮喘24 例[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20（6）：957-958.

[14] 歷曄，王有鵬.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異型哮喘30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2012，53（11）：945-947.

[15] 韓淑慧.蘇黃止咳膠囊治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床療效觀察[J].臨床肺科雜志，2013，18（7）：1254-1255.

[16] 陳倫，祁佳，張宇鋒，等.黃芪細(xì)辛湯治療咳嗽變異性哮喘的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（1）：155-158.

[17] 許芳.孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014， 52（7）：68-69.

[18] 曲瑛琦，張曉.支氣管激發(fā)實(shí)驗(yàn)前后肺功能改變對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒診斷價(jià)值的探討[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（6）：39-41.

[19] 劉云.蘇黃止咳膠囊在咳嗽變異性哮喘中的應(yīng)用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（10）：137-138.

[20] 張蓉芳，楊輝，郭麗，等.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療兒童咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J].西部中醫(yī)藥，2017，30（5）：92-94.

[21] 章海峰，沈佩雷.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療咳嗽變異型哮喘80例臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（10）：34-37.、

[22] 胡海濤.枸地氯雷他定聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療變應(yīng)性咳嗽的臨床療效和安全性分析[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（9）：1650-1651.

[23] 柴守范，郭騰飛，馮學(xué)武.蘇黃止咳膠囊治療急性咽喉炎療效觀察[J]. 西部中醫(yī)藥，2015，28（11）：84-86.

[24] 劉偉.蘇黃止咳膠囊對(duì)咳嗽變異性哮喘患者的療效及免疫因子的影響[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（26）：59-62.

（收稿日期：2017-06-15）endprint