胡德榮

越來越多的證據(jù)表明，復(fù)雜的腸道菌群在大腸腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。

大腸癌患者手術(shù)、化療后復(fù)發(fā)，可能是具核梭桿菌惹的禍。這項(xiàng)由上海市消化疾病研究所所長、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任房靜遠(yuǎn)領(lǐng)銜的研究，不久前發(fā)表在國際著名期刊《細(xì)胞》雜志上。美國麻省理工學(xué)院兩位教授在當(dāng)期雜志發(fā)表述評，稱該研究為大腸癌治療找到了靶點(diǎn)。

腸道里的菌群看似微小，作用卻如此巨大？在大腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腸道菌群呈現(xiàn)出怎樣的變化？對腸道菌群的人為干預(yù)，如何更好地造福人類健康？帶著這些問題，記者采訪了房靜遠(yuǎn)教授。

腸道菌群與人體“互利共生”

人類許多腫瘤被報道與微生物感染直接相關(guān)，如胃癌與幽門螺桿菌、宮頸癌與人類乳頭狀瘤病毒、肝細(xì)胞癌與乙型肝炎病毒等。

在世界范圍內(nèi)，大腸癌的發(fā)病率和死亡率均居各種惡性腫瘤前三位，對人類健康構(gòu)成巨大威脅。無論是遺傳性還是散發(fā)性大腸腫瘤（包括腺瘤和腺癌），環(huán)境因素均是影響其發(fā)生的重要因素。

房靜遠(yuǎn)介紹說：“環(huán)境因素如飲食、生活方式、肥胖、糖尿病等被認(rèn)為對大腸腫瘤的發(fā)病有重要影響，而這些很大程度上是通過人體腸道菌群的代謝活動造成的?！?/p>

腸道菌群的代謝活化作用與人體的健康密切相關(guān)，目前已證實(shí)其主要機(jī)制是參與致癌物、共致癌物或致癌物前體及DNA損傷因子的產(chǎn)生，直接影響結(jié)直腸上皮代謝，在大腸腫瘤發(fā)生的起始階段發(fā)揮作用。

人類胃腸道蘊(yùn)藏著一個復(fù)雜而豐富的微生物群落，在結(jié)腸中種植有約500種、數(shù)量多達(dá)10的13次方以上的微生物。腸道菌群與人體本身并不僅僅是簡單的共同存在，而是“互利共生”關(guān)系。

雖然在腸道不同的解剖位置，菌群的構(gòu)成是相對穩(wěn)定的，但菌群的絕對數(shù)量變化很大。胃及小腸由于腸腔內(nèi)的酸、膽汁及胰腺分泌液等可殺死多數(shù)腸道微生物，僅定植少量細(xì)菌；大腸是菌群生態(tài)系統(tǒng)極其復(fù)雜的寄居場所，其細(xì)菌分布密度很高，數(shù)量可達(dá)10的10次方；糞便團(tuán)塊也主要由細(xì)菌組成，約占糞便固體的60%。

人體在健康情況下，腸道菌群保持相對穩(wěn)定。這種平衡狀態(tài)可由應(yīng)用抗生素、飲食干預(yù)、感染、外科手術(shù)、腫瘤、免疫功能低下等打破，表現(xiàn)為細(xì)菌組成種類、數(shù)量、比例、定位和代謝特征的變化。腸道菌群與固有免疫及適應(yīng)性免疫、新陳代謝、營養(yǎng)獲得、胃腸學(xué)及體內(nèi)平衡均有關(guān)聯(lián)，細(xì)菌改變與大腸腫瘤、炎癥性腸病、腸易激綜合征乃至慢性代謝性疾病如肥胖、糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有非常密切的聯(lián)系。房靜遠(yuǎn)說，常駐腸道菌群在人體主腸道內(nèi)構(gòu)成一道生物屏障，抵抗外襲致病菌的入侵、定居，對阻擋病原菌侵犯人體組織起到重要作用。常駐菌群種類與數(shù)量的平衡可為個體腸道微生物群落提供穩(wěn)定的狀態(tài)。

人體和細(xì)菌在黏膜表面的相互作用似乎在免疫系統(tǒng)的發(fā)展中扮演了重要角色。正常的腸道菌群能夠調(diào)節(jié)一系列廣泛的、功能各異的免疫相關(guān)基因的激活或關(guān)閉，誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，從而幫助人體抵御外來病原菌的侵害。

益生菌的活動影響癌前病變

越來越多的證據(jù)表明，復(fù)雜的腸道菌群在大腸腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在無菌條件下比常規(guī)微生物環(huán)境中有大腸腫瘤易感基因的突變小鼠腫瘤發(fā)生顯著減少。然而，與大腸腫瘤具有直接因果關(guān)系的微生物感染（細(xì)菌或病毒）尚未確定，可能的病原體包括致病性大腸桿菌、擬桿菌屬、牛鏈球菌、多瘤病毒、人乳頭瘤病毒和巨細(xì)胞病毒等。

房靜遠(yuǎn)說，大腸腫瘤是腸道微生態(tài)相關(guān)性疾病。法國一位教授將大腸腫瘤患者糞便移植到無菌的小鼠腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這只小鼠腸黏膜出現(xiàn)異常隱窩灶和細(xì)胞增殖，應(yīng)用化學(xué)誘癌劑，則較之對照組更容易出現(xiàn)大腸腫瘤。

大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大腸癌高發(fā)地區(qū)與低發(fā)地區(qū)人群的腸道菌群組成有很大差異，其結(jié)構(gòu)和特性在大腸癌、癌前病變病人和高危人群中也發(fā)生了顯著改變。許多研究表明，大腸癌患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康個體相比具有明顯差異，主要表現(xiàn)為有害菌的增加和有益菌的減少。

短鏈脂肪酸是人體腸道內(nèi)最重要的一類細(xì)菌代謝終產(chǎn)物，是由腸道菌群分解食物中的膳食纖維而產(chǎn)生的含2個～6個碳鏈的小分子內(nèi)源性代謝產(chǎn)物。丁酸鹽是短鏈脂肪酸的一種，是結(jié)腸上皮能量的最重要來源。除了能量代謝之外，丁酸鹽還具有一些益于腸道健康的重要功能，如維持腸黏膜完整性、調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)、幫助腸神經(jīng)元成熟等。另外，丁酸鹽還可以降低腸道上皮細(xì)胞的DNA氧化損傷，誘導(dǎo)DNA損傷的細(xì)胞發(fā)生分化凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖，以及降低具有促癌作用的酶的活性，從而抑制腸道炎癥和大腸腫瘤等疾病。

“上海交通大學(xué)趙立平教授的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌患者的擬桿菌門數(shù)量減少，而變形菌門數(shù)量增多，特別是丁酸鹽產(chǎn)生菌的顯著降低和條件致病菌的顯著升高，可能是大腸癌患者腸道菌群結(jié)構(gòu)變化的主要特點(diǎn)?！狈快o遠(yuǎn)說。

所謂益生菌，是指在臨床實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)投入后通過改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高人體健康水平和健康狀態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物。目前，大部分益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡和宿主-菌群的共代謝來發(fā)揮作用。益生元則是指能夠在人體內(nèi)被腸道菌群利用，從而激發(fā)有益菌（包括益生菌）的生長和代謝的食物成分。目前在臨床中應(yīng)用最為廣泛的益生元，包括果寡糖、寡聚半乳糖、乳酮糖和菊粉等。益生菌和益生元一起使用時，稱為合生元。

益生菌的活動更有可能影響癌前病變的形成或腫瘤發(fā)生的早期過程，而乳果糖、乳鐵蛋白等益生元和膳食纖維的添加劑則更有助于抑制腫瘤的發(fā)展過程。基于動物模型獲得的數(shù)據(jù)，益生菌和益生元的使用已被證明可以通過對病原體的抑制、優(yōu)化消化過程、提供免疫刺激以及抗腫瘤活性具有局部和全身作用。在人群中，其干預(yù)預(yù)防和治療效果因人而異。

構(gòu)建新平衡可造福人類健康

大腸腫瘤的發(fā)生是一個漫長的過程，腸道上皮細(xì)胞經(jīng)歷了“正?！^度增生—腺瘤—腺癌”的演變過程。在此過程中，腸道菌群有可能呈現(xiàn)動態(tài)變化，反復(fù)出現(xiàn)新的平衡。endprint

健康狀態(tài)下，腸道菌群與人體和腸道微環(huán)境保持著平衡狀態(tài)。當(dāng)腸道菌群受到體內(nèi)外的各種刺激時，平衡狀態(tài)被打破，可復(fù)性使菌群組成結(jié)構(gòu)具有向平衡狀態(tài)改變的傾向。在某些條件下，如遺傳、飲食、環(huán)境等多方面因素導(dǎo)致腸道中易誘發(fā)大腸腫瘤發(fā)生的致病菌占優(yōu)勢，其作用增強(qiáng)。這些腸道致病菌發(fā)揮主動性致癌作用而進(jìn)一步誘發(fā)腫瘤。

與此同時，腫瘤的生長使結(jié)腸黏膜的屏障功能改變，結(jié)腸上皮細(xì)胞損傷，腸道局部微環(huán)境發(fā)生變化，原有的菌群平衡被打破，而菌群自身的可復(fù)性使整體腸道菌群不斷傾向于新的腸道微環(huán)境平衡態(tài)。在此過程中，較適合此環(huán)境的腸道細(xì)菌不斷繁殖，不適于在此環(huán)境中存活的細(xì)菌便不斷減少甚至消滅，由此所形成的新的平衡態(tài)反映了腸道菌群對大腸腫瘤的作用。若具有促腫瘤作用的細(xì)菌占優(yōu)勢，則菌群推動腫瘤的發(fā)生發(fā)展。反之，若具有抑制腫瘤作用的細(xì)菌占優(yōu)勢，則菌群對腫瘤的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮保護(hù)作用。然而，腸道微環(huán)境的改變?nèi)绾?、腸道菌群平衡態(tài)的具體構(gòu)成以及二者之間存在何種關(guān)系，仍待進(jìn)一步研究探討。

房靜遠(yuǎn)說，總而言之，腸道是一個由腸道菌群和人體共同維持的微生態(tài)系統(tǒng)，這一系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定對于互利共生的雙方都具有重大的意義。大腸腫瘤作為影響人類健康的一種重大疾病，長期以來一直是臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。而腸道細(xì)菌可以通過影響人體的代謝和免疫過程來影響結(jié)直腸乃至整個消化系統(tǒng)的正常生理狀態(tài)和功能，進(jìn)而對大腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險造成影響。因此，需要更進(jìn)一步的研究來認(rèn)識腸道細(xì)菌、代謝物和腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系。隨著這些問題的解決，我們將更加全面深刻地認(rèn)識人體腸道菌群對大腸腫瘤的作用機(jī)制以及菌群在腫瘤影響下自身的發(fā)展變化，這將會為臨床預(yù)防及治療大腸腫瘤提供有力的理論指導(dǎo)。

據(jù)房靜遠(yuǎn)介紹，上海兒童醫(yī)院早在2014年就建立了“腸道菌群銀行”，將健康人糞便中的功能菌群移植到需要的小病人胃腸道內(nèi)，糾正腸道微生態(tài)失調(diào)狀態(tài)，恢復(fù)腸道功能?？梢?，腸道菌群是人體的密切伙伴，腸道微生態(tài)是人體的“功能器官”，用好了可造福人類健康。

腸道微生態(tài)有望預(yù)測患病風(fēng)險，檢測試劑盒可精準(zhǔn)預(yù)測大腸癌。這次房靜遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在大腸癌復(fù)發(fā)患者中腸菌具核梭桿菌含量明顯升高，并明確了該菌誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬而導(dǎo)致化療耐藥與腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制，從而引起大腸癌患者五年生存率降低。該團(tuán)隊(duì)科研人員正在研發(fā)基于腸菌的相關(guān)檢測試劑盒，未來可用于大腸癌的精準(zhǔn)預(yù)測和靶向治療。然而房靜遠(yuǎn)坦言，從研究成果到大量的臨床試驗(yàn)，再到推向市場真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化以造福人類，還需要一個漫長的過程。

房靜遠(yuǎn)，國家二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院副院長、消化科主任兼大內(nèi)科主任，上海市消化疾病研究所所長。上海市消化內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)中心主任，上海市消化內(nèi)科臨床質(zhì)控中心主任，衛(wèi)生部內(nèi)科消化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會副會長、中國醫(yī)促會消化病學(xué)分會主任委員、中華消化學(xué)會常委兼副秘書長和腫瘤組長、上海市消化學(xué)會前任主任委員。endprint