任連杰+劉涓+馬駿威+閆佳辰+尹莉芳

[摘要] 口腔膜劑（oral films）為一種新型的口服制劑，輕便、工藝簡單、順應(yīng)性好等特點(diǎn)使其近年來受到關(guān)注和重視，近年來口腔膜劑也逐步應(yīng)用于中藥制劑的開發(fā)。該文結(jié)合近年來國內(nèi)外口腔膜劑的申報(bào)和批準(zhǔn)情況，從基本概念、處方工藝和質(zhì)量控制等方面對口腔膜劑的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，關(guān)注了口腔膜劑在中藥制劑中的研究進(jìn)展和開發(fā)前景。結(jié)合藥品監(jiān)管法規(guī)的具體要求，對相關(guān)技術(shù)評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)提出建議，為口腔速溶膜劑的開發(fā)和評(píng)價(jià)提供若干參考。中藥成分的復(fù)雜性和中藥制劑的特殊性，對口腔膜劑在中藥制劑中的開發(fā)和申報(bào)提出了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

[關(guān)鍵詞] 口腔膜劑； 產(chǎn)品開發(fā)； 評(píng)價(jià)

[Abstract] Oral film is a new type of oral preparation. Due to portability， simple preparation process and good clinical compliance， oral films have become the focus of novel drug delivery system in recent years. Meanwhile， oral films have been gradually used in the development of Chinese medicine preparations. According to the application and approval situation of different types of oral films both at home and abroad in recent years， their research and development status was analyzed， including the basic concept， formulation， manufacturing process and quality control， as well as related progress and development prospects of oral films applied in traditional Chinese medicine. Some suggestions on the technical evaluation of oral films were put forward by considering specific requirements from regulatory agencies. This paper could provide some references for the development and evaluation of oral films. Due to the complexity of the drug substances and the particularity of the drug product， the development and application of oral films in traditional Chinese medicine are still faced with opportunity and challenges.

[Key words] oral film； research and development； evaluation

口服制劑給藥方便，生產(chǎn)成本低，是大多數(shù)人的首選用藥途徑，其中固體口服制劑主要以片劑和膠囊為主。然而吞咽困難等問題是導(dǎo)致患者依從性差的主要原因^[1]。尤其兒童在服用固體制劑時(shí)，吞咽困難可能會(huì)產(chǎn)生吐藥現(xiàn)象或窒息危險(xiǎn)^[2]，隨著兒童用藥在國內(nèi)關(guān)注度的提高，解決兒童不愿吞咽、依從性差等問題也成為制劑開發(fā)的重點(diǎn)^[3]。此外，一些自主行為不受控制的精神系統(tǒng)障礙的患者，同樣存在傳統(tǒng)口服制劑給藥困難大、服用風(fēng)險(xiǎn)高的情況。為了解決這些問題，最初開發(fā)了口腔崩解片（oral disintegrating tablets，ODTs），其在口腔內(nèi)能快速溶化和崩解。但是大部分口腔崩解片存在易碎、抗折性差等缺點(diǎn)，對于包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸都具有相對嚴(yán)苛的要求。故在此基礎(chǔ)上進(jìn)行劑型改良，進(jìn)一步開發(fā)了口腔膜劑^[4-5]。由于具備易于攜帶、口腔中迅速溶解等優(yōu)點(diǎn)，口腔膜劑得到了快速發(fā)展，國內(nèi)外已有多種口腔膜劑的上市產(chǎn)品。本文從處方工藝、質(zhì)量控制等多方面對口腔膜劑的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并對相關(guān)技術(shù)評(píng)價(jià)的關(guān)注點(diǎn)提出建議。

1 口腔膜劑的基本概況

1.1 名稱及分類

《中國藥典》1985年版即開始收載了膜劑各論，1990年版新增訂了膜劑通則（films），并將其定義為藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用^[6]?！睹绹幍洹罚║SP） 40中也收載了膜劑（films），簡單描述其為置于口腔內(nèi)的薄片，可能含有1層或多層，層中可能含有原料藥。膜劑通常是由聚合物構(gòu)成的薄膜材料，通過快速釋放到口腔給藥。歐洲藥典（EP）在口腔黏膜制劑（oromucosal preparations）中收載了口腔黏膜制劑，其中包含了口腔分散膜（orodispersible films），對其定義為單層或多層膜狀制劑，放入口中可迅速分散^[7]。該劑型描述是在2012年EP7.4版才新增訂入歐洲藥典中。

目前國內(nèi)外對口腔膜劑的稱謂尚無明確統(tǒng)一的叫法，國外文獻(xiàn)中出現(xiàn)過的名稱包括“Orodispersible Films”，“Oral ThinFilms”，“Wafers”，“Thin Strips”，“Oral Dissolving Films”，“Flash Release Wafers”，“Quick Dissolve Films”，“Melt-away Films”。在我國，對該類產(chǎn)品的名稱也是多種多樣，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)申請人提交到國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE，CFDA）的申請中，涉及的口腔膜劑名稱包括有口腔分散膜劑、口腔藥膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶膜、口腔膜、口溶膜等，其中口溶膜和口腔速溶膜使用頻率較多。endprint

根據(jù)《中國藥典》的定義，實(shí)際上將膜劑按照給藥途徑分為了2種，即供口服用和供黏膜用。而USP中則對膜劑按照藥物釋放位置進(jìn)行了分類，包括直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收的“口腔膜 oral films”、便于通過近端黏膜吸收以避免受過代謝或在胃腸道降解而快速起效的“頰膜buccal films”或“舌下膜sublingual films”。也有根據(jù)膜劑在口腔中的溶解速度將其分為“速溶膜”、“黏膜黏附溶蝕膜”、“黏膜的黏附控釋膜”^[8]。本文所述的口腔膜劑，是化學(xué)藥品制成的應(yīng)用于口腔的膜劑的總稱。

1.2 特點(diǎn)

口腔膜劑一般具有以下優(yōu)點(diǎn)：①體積小、質(zhì)量輕，方便攜帶、貯存和運(yùn)輸。②劑量準(zhǔn)確，制備工藝簡單，成本較低，性質(zhì)穩(wěn)定。③無需用水送服，置于舌尖即可溶解，可隨時(shí)隨地服用。④在服用后可快速溶解，釋藥迅速^[9]，且一部分藥物可通過黏膜直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，避免首關(guān)效應(yīng)^[10]。⑤良好的順應(yīng)性，尤其適合兒童、老年人和具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者服用，且放入口中立即溶解，可防止兒童吐藥。上述特點(diǎn)決定了口腔膜劑日益成為特殊制劑的開發(fā)選擇。

口腔膜劑發(fā)揮作用，既可以是通過將藥物釋放到口腔局部位置發(fā)揮作用，也可能藥物隨唾液進(jìn)入胃腸道被吸收。另外還可能制劑通過黏膜吸收進(jìn)入血管，直接發(fā)揮作用，如舌下黏膜，唇內(nèi)側(cè)黏膜、頰黏膜多為未角化細(xì)胞，藥物在這些部位易于滲透，且這些黏膜厚度較薄，血管豐富，是藥物吸收的最佳部位。

但是，口腔膜劑一般因體積小、質(zhì)量輕，故其載藥量偏低。加之形態(tài)柔軟，并具有一定的吸濕性，故往往對包裝要求比較高，且由于其直接接觸口腔黏膜，故對苦味藥物的味道掩蔽具有較高要求^[11]。

1.3 國內(nèi)外已批準(zhǔn)品種及申報(bào)情況

已經(jīng)收載在《中國藥典》2015年版二部（ChP 2015年版二部）中的膜劑包括“哈西奈德涂膜”、“克霉唑口腔藥膜”、“克霉唑藥膜”、用于陰道的“壬苯醇醚膜”、“復(fù)方炔諾酮膜”?，F(xiàn)行版EP和USP均尚未有膜劑品種收載。

此外，國內(nèi)外還有多個(gè)品種已經(jīng)獲批上市，主要集中在精神、神經(jīng)系統(tǒng)用藥見表1。

2 口腔膜劑的開發(fā)

2.1 產(chǎn)品處方

口腔膜劑一般由主藥、成膜材料、增塑劑、矯味劑、著色劑、緩沖劑（如檸檬酸鈉、枸櫞酸等）、穩(wěn)定劑（如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚BHT）、溶劑組成，還可根據(jù)具體情況的不同加入崩解劑、潤濕劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、填充劑等。通常情況下主藥占比在30%以下，增塑劑約占20%以下。

成膜材料是口腔膜劑的關(guān)鍵組分，它可以由一種或多種不同性質(zhì)的水溶性高分子聚合物組成，成膜材料在處方中的占比約為40%～50%。其性質(zhì)直接影響到膜劑的載藥率，脫膜性、崩解時(shí)間、機(jī)械強(qiáng)度等^[16]。水溶性高分子材料可分為天然和人工合成2類，其中天然高分子材料無毒無刺激、但易滋生細(xì)菌，包括殼多糖、透明質(zhì)酸、明膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉、支鏈淀粉、普魯蘭多糖等。人工合成高分子材料生產(chǎn)成本較低，具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故應(yīng)用較為廣泛，其中主要包括聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。

增塑劑可降低薄膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的降低，從而降低膜劑的拉伸強(qiáng)度，增加膜劑的伸長率，從而改善膜劑的機(jī)械性能，有利于膜劑的分裝切割^[17]。常用的增塑劑有甘油、聚乙二醇（PEG400）、山梨醇、丙二醇等，常見的上市品種中多以甘油和PEG400聯(lián)用作為增塑劑，用量一般在20%以下。

根據(jù)口腔膜劑的劑型特點(diǎn)，制備過程中還可能加入其他添加劑，如選擇果膠、纖維素衍生物等作為增稠劑^[18]，溶劑則常根據(jù)需求選用水或乙醇等。另外，常以羧甲基淀粉鈉（CMSNa）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMCNa）等作為崩解劑，選用二氧化鈦或食用色素作為著色劑，以聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫80）和十二烷基硫酸鈉（SDS）作為表面活性劑等。

2.2 掩味技術(shù)

根據(jù)活性藥物成分（API）在口腔膜中的狀態(tài)，如分散或溶解，以及其在唾液中的溶解度，可以采用不同的掩味技術(shù)，主要包括加入矯味劑或?qū)υ线M(jìn)行包衣。由于膜劑中藥物一般可快速釋放，且直接接觸口腔黏膜，對于藥物苦味的掩蔽，矯味劑的加入是最為簡單的方法，它可極大地改善患者的依從性。常用的矯味劑有三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷和食用香精等，其中三氯蔗糖甜度較高，且不增加血糖濃度。同時(shí)，將藥物制成樹脂復(fù)合物，或制成微囊也可掩蔽藥物的苦味^[19]。

2.3 生產(chǎn)工藝

2.3.1 涂膜法（溶劑涂布法）

2.3.1.1 藥液的配制 藥液的制備通常是將水溶性高分子材料分散于溶劑中，制備成均勻的高分子液體后，加入增塑劑、矯味劑等溶解，然后將藥物分散于高分子溶液中，攪拌得到均勻的黏稠藥液。藥液的黏度適當(dāng)，以防止涂膜不均勻或者氣泡無法除盡。

2.3.1.2 脫泡 藥液在制備過程中需要不停攪拌，必然會(huì)產(chǎn)生大量氣泡，常用的脫泡方式有靜置脫泡法、加熱脫泡法和真空脫泡等。靜置脫泡法不適用于放置時(shí)間過長產(chǎn)生分層或沉淀的藥液，加熱脫泡法不適用于對熱不穩(wěn)定的藥物，真空脫泡法需使用真空脫泡機(jī)。

2.3.1.3 涂布干燥 實(shí)驗(yàn)室常用表面光滑的玻璃板進(jìn)行涂布，并于烘箱中烘干，烘干溫度不宜過高，一般不超過60 ℃，也可室溫晾干，或由低溫逐漸升至較高溫度。必要時(shí)可在玻璃板鋪好平整的背襯材料，以增加膜劑的脫膜性能。大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)可采用涂膜機(jī)進(jìn)行涂膜，可較好地控制涂膜厚度及均勻性，從而得到劑量準(zhǔn)確的膜劑。國內(nèi)外都已有商業(yè)化的涂膜機(jī)械設(shè)備銷售，國外較大品牌包括德國HarroHoefliger（翰輝）、英國Elcometer，德國Optimags等。國產(chǎn)涂膜機(jī)品牌眾多，多稱為熱熔膠涂布機(jī)，主要用于電子行業(yè)、汽車業(yè)、生活用品制造等行業(yè)。endprint

2.3.1.4 裁剪/包裝 根據(jù)劑量計(jì)算藥膜面積，裁剪出合適大小，進(jìn)行包裝。基于膜劑易吸濕和形態(tài)柔軟的特點(diǎn)，包裝材料需具備防水和機(jī)械保護(hù)功能。通常采用聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜或紙/鋁/聚乙烯復(fù)合膜等材料進(jìn)行包裝。

2.3.2 熱熔擠出法

該方法是一種無溶劑的制膜方法，藥物與輔料混勻后加熱，將熱溶物通過?？讛D出，形成棒狀物，再用冷卻滾筒壓成膜即可。該方法適用于對熱穩(wěn)定的藥物和輔料，制得的膜不會(huì)很薄，故不能快速溶解^[20]。這種方法不用溶劑，不用干燥，但熔融過程影響主藥、矯味劑和高聚物的穩(wěn)定性。一般情況下，熱熔擠出法不能制備很薄和快速溶化的膜，較適宜緩釋膜。

目前國內(nèi)申報(bào)的口腔膜劑，尚未見使用該方法制備的品種。

2.4 質(zhì)量控制

人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH）質(zhì)量指南Q9中說明質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)該貫穿于整個(gè)產(chǎn)品的生命周期^[21]。應(yīng)結(jié)合口腔膜劑的基本特點(diǎn)，從產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)、放行、使用等各個(gè)方面加強(qiáng)質(zhì)量控制。從終端產(chǎn)品來說，常規(guī)的控制項(xiàng)目主要包括口腔膜劑的通用要求以及涉及主藥成分特點(diǎn)的個(gè)性化要求。一般應(yīng)從以下項(xiàng)目進(jìn)行考慮：

2.4.1 厚度與外觀

膜劑外觀應(yīng)完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡。膜劑的厚度通?？刂圃?0～100 μm，以保證良好的機(jī)械強(qiáng)度和溶解性。膜劑通常采用數(shù)顯千分尺來測定厚度：即測定膜劑4個(gè)角和中間的5個(gè)點(diǎn)的厚度，取平均值即可得到膜劑的厚度。

2.4.2 崩解時(shí)限（溶化時(shí)間）和溶解度

崩解時(shí)限和溶出度是體現(xiàn)口腔膜劑特點(diǎn)的特征性體外檢查方法，也是該類制劑質(zhì)量控制中必須的檢測項(xiàng)目，但目前尚無公認(rèn)的通用方法。

一般來說，崩解時(shí)間通常控制在30～120 s。崩解時(shí)限的主要測定方法包括：①常規(guī)崩解方法運(yùn)用崩解測試儀，介質(zhì)為1 L pH 6.8磷酸鹽緩沖液（PBS），溫度為（37±0.5） ℃，使樣品在介質(zhì)中每分鐘升降29～32次，記錄完全通過0.57～0.66孔徑篩網(wǎng)所需要的時(shí)間，即為崩解時(shí)間。②單側(cè)崩解法采用振動(dòng)水浴裝置，將樣品的一面用膠棒貼在聚乙烯板上，放置在溫度為（37±0.5） ℃的裝有20 mL pH 6.8 PBS的培養(yǎng)皿中，搖動(dòng)速度為70 r·min-1，記錄樣品完全溶解的時(shí)間，即為崩解時(shí)間。③雙側(cè)崩解法采用振動(dòng)水浴裝置，使樣品置于溫度為（37±0.5） ℃的裝有20 mL pH 6.8 PBS的培養(yǎng)皿中，搖動(dòng)速度為70 r·min-1，記錄樣品完全溶解的時(shí)間即為崩解時(shí)間^[22]。

溶出度測定方法一般采用口服制劑的藥典方法，槳法更為常見。而在USP<1004>黏膜制劑性能檢查（products-Performance Tests）中，針對膜劑的性能測試建議采用Drug Release<704>設(shè)備5（槳碟法）測定釋放度，可采用小轉(zhuǎn)籃mini-basket進(jìn)行測定^[23]。另外，由于口腔膜劑與口腔崩解片的相似性，很多品種是將口腔崩解片作為參比制劑來進(jìn)行開發(fā)的，故也會(huì)參照口腔崩解片的溶出度方法進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制。溶出介質(zhì)根據(jù)品種的溶解特性有所不同，一般的溶出介質(zhì)體積在500 mL，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1。取樣時(shí)間為5～15 min。

溶出度檢查需要結(jié)合品種特點(diǎn)，篩選具有區(qū)分力的方法進(jìn)行合理的開發(fā)及質(zhì)控。如在利培酮口腔膜的開發(fā)中，經(jīng)多種介質(zhì)的篩選最終選擇的是以水為溶出介質(zhì)^[24]。在氫溴酸右美沙芬口腔膜溶出度測定中，則選擇0.4 mol·L-1氯化鉀溶液為溶出介質(zhì)^[25]。此外，還有報(bào)道有使用流通池法、藥典溶出儀器改良法等特別針對某些單個(gè)品種的溶出度方法。如伏格列波糖口腔膜，采用自制的漏槽式膜劑溶出儀^[26]參照美國藥典溶出度測定法第四法（漏槽式溶出度測定法，速釋制劑）進(jìn)行溶出度測定，將篩網(wǎng)（1.0 mm）固定在樣品池中（2.7 cm×1.8 cm×0.2 cm），通過注射器將溶出介質(zhì)（水）進(jìn)行推注（伺服電機(jī)控制推注速度）。該方法旨在模擬膜劑黏貼于口腔中，只由少量液體流過膜劑表面的狀態(tài)^[27]。在苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜的測定中，對槳法進(jìn)行改良，在溶出儀釋放杯底部加上了自制的、用來固定膜劑的不銹鋼網(wǎng)碟^[28]。

2.4.3 機(jī)械性能

2.4.3.1 耐折度 耐折度代表了膜的脆性，即在同一位置折疊后斷裂或出現(xiàn)明顯折痕的折疊次數(shù)，次數(shù)越少，說明膜劑脆性越高?？疾旆椒椋涸跍囟?7 ℃，濕度29%的環(huán)境下將口腔膜劑折疊后置于聚乙烯板上，其上加500 g的重量2 s，反復(fù)多次折疊至其斷裂（n=5）。

2.4.3.2 百分伸長率 百分伸長率是指膜受外力拉伸，斷裂時(shí)增加的長度與原始長度的比值。使用萬能材料試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行測定，2個(gè)夾子夾住薄膜并保持垂直狀態(tài)，以2 kg力300 mm·min-1的速度進(jìn)行拉伸?？疾爝^程應(yīng)由恒溫恒濕箱控制濕度為37%，溫度為26 ℃。計(jì)算公式：百分伸長率=長度增加量/原長×100。

2.4.3.3 抗拉強(qiáng)度 抗拉強(qiáng)度也叫強(qiáng)度極限，是指拉斷口腔膜劑時(shí)所用的最大的力。使用萬能材料試驗(yàn)機(jī)，方法同2.4.3.2項(xiàng)。計(jì)算公式為：抗拉強(qiáng)度=外加應(yīng)力/橫截面積。

2.4.3.4 彈性模量 彈性模量是指在彈性變形階段內(nèi)，外加應(yīng)力和應(yīng)變力的比值。使用萬能材料試驗(yàn)機(jī)，方法同2.4.3.2項(xiàng)，計(jì)算公式：彈性模量=外加應(yīng)力/應(yīng)變力/橫斷面積^[29]。endprint

此外，根據(jù)《中國藥典》的膜劑制劑通則要求，除另有規(guī)定外，均要進(jìn)行重量差異和微生物限度檢查。在EP中對口腔分散膜要求必須進(jìn)行溶出度檢查。由于口腔膜劑一般對微生物限度有一定的限度要求，所以一般也會(huì)對產(chǎn)品的水分進(jìn)行控制。USP40<1151>藥物劑型中對膜劑的質(zhì)量要求，除了遵循一般制劑規(guī)定，另外強(qiáng)調(diào)膜劑必須有保持完整性的能力，以便于生產(chǎn)、包裝和病人服用；并且由于溶出較快，膜劑的味道和口感也非常重要^[30]。所以在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)，膜劑味道和口感的要求是對處方篩選特別需要關(guān)注的方面。

3 口腔膜劑的評(píng)價(jià)

3.1 立題依據(jù)

從國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的口腔膜劑來看，多數(shù)集中在精神疾病、嚴(yán)重疼痛、急性發(fā)作性疾病上。對于該類適應(yīng)癥，口腔膜劑往往在保證患者服藥依從性方面體現(xiàn)出特別的優(yōu)勢。

但是，并非所有適應(yīng)癥產(chǎn)品都適合開發(fā)口腔膜劑。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第47條^[31]的規(guī)定，對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。同樣，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)）^[32]，按照注冊分類2.2申報(bào)的品種為含有已知活性成分的新劑型，同時(shí)必須具有明顯的臨床優(yōu)勢。對于無法證實(shí)臨床優(yōu)勢的申請很難獲得批準(zhǔn)。例如伏格列波糖口腔速溶膜，臨床擬用于治療糖尿病，眾所周知糖尿病屬于慢性疾病，糖尿病患者通常表現(xiàn)為代謝綜合征，多數(shù)患者合并高血壓、高血脂、冠心病等多種疾病，需要同時(shí)服用多種藥物。因此，僅僅將服用藥物中的一種開發(fā)為口腔膜劑，對于患者而言，并未解決服藥依從性問題。而且，已有伏格列波糖片劑上市銷售，口服速溶膜與普通片劑相比，未見安全性、有效性等方面有明顯臨床優(yōu)勢，也未能解決普通片劑尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求。因此認(rèn)為開發(fā)伏格列波糖口腔膜劑不具有臨床優(yōu)勢，該品種也未獲得批準(zhǔn)。

還有一類品種，雖然不屬于針對精神類疾病、嚴(yán)重疼痛、急性發(fā)作性疾病具有特殊適用性的情況，但從患者使用角度具有一定優(yōu)勢。例如他達(dá)拉非臨床用于治療男性勃起功能障礙，已上市的制劑類型為片劑。有申請人申請他達(dá)拉非口腔膜，主要考慮劑型上更易于被患者接受，有利于隱私保護(hù)。該類品種最終獲批臨床，但臨床批件中明確說明批件并不表示已完全認(rèn)可所改劑型。請申請人繼續(xù)慎重考慮改劑型的合理性與必要性，并結(jié)合是否能夠通過設(shè)計(jì)合適的研究（藥學(xué)方面和臨床方面）充分證明所改劑型與已上市的原劑型比較具有明顯的臨床優(yōu)勢，以決定是否繼續(xù)本品的研發(fā)。同時(shí)，進(jìn)一步明確進(jìn)行上市申請時(shí)，需一并提供完整規(guī)范的全部藥學(xué)研究資料與臨床試驗(yàn)資料，以最終確認(rèn)所申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性、質(zhì)量可控性、劑型選擇合理性。

3.2 處方工藝評(píng)價(jià)

應(yīng)結(jié)合擬開發(fā)口腔膜劑的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，進(jìn)行完整的處方工藝開發(fā)。特別關(guān)注API的基本性質(zhì)，明確對原料藥的要求，如晶型、粒度等。根據(jù)申請人定義的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）和制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）來進(jìn)一步評(píng)價(jià)原輔料的種類和用量選擇，結(jié)合原輔料相容性試驗(yàn)，確認(rèn)處方合理性。評(píng)價(jià)上關(guān)注處方開發(fā)的考察因素，包括抗拉強(qiáng)度、黏度測定、柔韌性試驗(yàn)等膜條性質(zhì)，以及含量均勻度、崩解溶出、黏著性等其他物理化學(xué)特性。必要時(shí)結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)處方。對生產(chǎn)工藝的評(píng)價(jià)，重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模到商業(yè)規(guī)模的合理銜接，包括關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)、過程控制、中間體控制等合理性。在理解常規(guī)膜劑生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，結(jié)合品種特點(diǎn)關(guān)注藥液配制順序、攪拌參數(shù)、放置時(shí)間、涂膜速度、襯層選擇、干燥溫度、終點(diǎn)控制等。對于相同品種不同規(guī)格產(chǎn)品的處方和工藝適用性、注冊批量等也要予以特別關(guān)注。

3.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對于口腔膜劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)，在對其作為藥用產(chǎn)品基本質(zhì)量特性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，還要針對口腔膜劑的制劑特點(diǎn)，對特別的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性上進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.3.1 外觀及理化特性

3.3.1.1 外觀 對性狀的描述，包括顏色、大小、形狀等。

3.3.1.2 理化特性 包括膜劑特點(diǎn)決定的機(jī)械性能指標(biāo)，如耐折度、斷裂強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度等。另外還可能對晶型、水分等進(jìn)行控制。特別是原料藥屬于難溶性物質(zhì)時(shí)，晶型穩(wěn)定性與膜劑質(zhì)量密切相關(guān)，則需關(guān)注制劑過程中是否有轉(zhuǎn)晶發(fā)生。如果口腔膜劑中使用了抗氧劑，應(yīng)酌情對添加抗氧劑進(jìn)行含量控制，并明確提供限度合理的依據(jù)。其他涉及安全性和有效性的質(zhì)控指標(biāo)，如有關(guān)物質(zhì)、含量測定等，均應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.3.2 生物學(xué)特性：

常見的生物學(xué)特性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括崩解時(shí)限、溶出度、刺激性、黏附特性等。對于崩解時(shí)限（溶化時(shí)限）和溶出度，除評(píng)價(jià)其體外方法的代表性和準(zhǔn)確性，還需特別關(guān)注方法合理性，應(yīng)該考慮溶出方法和介質(zhì)的選擇與人體生理特點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的相似性。必要時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床使用方法，制訂能有效模擬臨床使用的測定方法，并對限度確定依據(jù)進(jìn)行科學(xué)合理的評(píng)估。

口腔膜劑并非都需要快速崩解溶化，對于使用時(shí)需要黏附在口腔黏膜或舌下等部位，并需保持一定時(shí)間才能發(fā)揮透過黏膜給藥、控釋給藥等作用的制劑，不同的溶化時(shí)限可能對生物利用度產(chǎn)生較大的影響。比如枸櫞酸芬太尼雙層口腔膜（ONSOLIS），內(nèi)層是載藥層，外層控制溶化速率并影響藥物在口腔內(nèi)停留的時(shí)間，故需要控制該制劑在口腔內(nèi)停留約30 min，使其達(dá)到約70%黏膜吸收，30%吞咽后吸收，其生物利用度與口服芬太尼相比約增加了36%^[33]。

3.4 其他

制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，與品種基本特征、處方工藝、包裝材料、貯存條件等均密切相關(guān)，應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)穩(wěn)定性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化情況。

口腔膜劑的申報(bào)，往往是以仿制藥和改良型新藥的形式進(jìn)行提交。評(píng)價(jià)時(shí)除關(guān)注與原研制劑的質(zhì)量一致對比研究外，還應(yīng)關(guān)注臨床的等效性研究，必要時(shí)還可能需要進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)比較研究和隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。此外，臨床試驗(yàn)時(shí)，需根據(jù)口腔膜劑的劑型特點(diǎn)，采用合適的給藥方式，制定特異性的臨床觀察指標(biāo)，詳細(xì)考察和記錄給藥后本品在口腔內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化特征，同時(shí)考察和記錄本品在受試者口腔中溶化時(shí)間、口感等相關(guān)主訴癥狀等。因此，對于口腔膜劑這種特殊劑型的開發(fā)，首先要明確選擇該劑型的合理性，然后再確保產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的前提下，該類品種才有獲批上市的可能。endprint