（1.遼寧省本溪市桓仁畜產(chǎn)品安全監(jiān)察所，桓仁 117200；2.河北省唐山市樂(lè)亭縣畜牧獸醫(yī)局，樂(lè)亭 063600）

宮 婷1，張英海2

·綜述·

蝙蝠在冠狀病毒傳播中的作用

（1.遼寧省本溪市桓仁畜產(chǎn)品安全監(jiān)察所，桓仁 117200；2.河北省唐山市樂(lè)亭縣畜牧獸醫(yī)局，樂(lè)亭 063600）

嚴(yán)重性急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（severe acute respiratory syndrome，SARS），又名非典型性肺炎，雖爆發(fā)已經(jīng)10年過(guò)去了，恐懼依舊籠罩在人們心中，近日，中東呼吸系統(tǒng)綜合癥（middle east respiratory syndrome，MERS）又強(qiáng)勢(shì)來(lái)襲，再次引發(fā)了人們對(duì)冠狀病毒的強(qiáng)烈關(guān)注。近年來(lái)研究證明，蝙蝠在冠狀病毒的傳播中具有重要作用。本文對(duì)冠狀病毒的多樣性和蝙蝠在冠狀病毒傳播中作用進(jìn)行了比較系統(tǒng)綜述。

冠狀病毒；蝙蝠；病毒傳播

宮 婷1，張英海2

Abstract:Despite severe acute respiratory syndrome (SARS, also known as atypical pneumonia) has passed for more than a decade,worries caused by this disease still exist. What’s worse, the middle east respiratory syndrome (MERS) also broke out recently,which causes a strong concern for coronavirus again. Recent studies have shown that bats play an important role in the transmission of coronavirus. In this paper, the diversity of coronavirus and the role of bats in the transmission of coronavirus are systematically summarized and analyzed by reviewing relative literatures.

Key words:Coronavirus; bats; virus transmission

2013年10月30日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《Nature》發(fā)表了一篇關(guān)于成功分離鑒定到使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（Angiotensin cinverting enzymeⅡ，ACE 2）作為受體的蝙蝠源SARS樣冠狀病毒的文章[1]，該工作由中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室完成，而《Nature reviews microbiology》于2013年11月11日再次對(duì)該研究成果進(jìn)行了報(bào)道[2]。盡管在此之前，蝙蝠已經(jīng)被認(rèn)為是嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus，MERSV-CoV）的天然宿主[3]，但從蝙蝠中分離冠狀病毒始源病毒的嘗試一直沒(méi)有成功，該研究成果在世界上首次報(bào)道了使用VERO E6細(xì)胞成功分離到活的SARS樣冠狀病毒（bat SLCoV-WIV1），該病毒使用ACE 2受體，為菊頭蝠是SARS-CoV天然宿主而且人感染SARS-CoV可能不需要中間宿主提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，也再次引發(fā)了人們對(duì)于蝙蝠在冠狀病毒傳播中作用的關(guān)注。

SARS是21世紀(jì)發(fā)生的第一個(gè)世界范圍內(nèi)流行的傳染病。該病在2012年11月爆發(fā)于華南地區(qū)，并迅速傳播至超過(guò)33個(gè)國(guó)家和地區(qū)，共計(jì)引起了8096人感染，并造成774人死亡，致死率高達(dá)9.6%，并造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失[4]。SARS的病原體SARSCoV最先由德國(guó)人Drosten C等[5]于2003年發(fā)現(xiàn)，并于2003年4月10日在《The New England Journal of Medicine》雜志上發(fā)表。為了追尋SARS-CoV的來(lái)源，多個(gè)研究小組開(kāi)展了分子流行病學(xué)研究，并于2003年從廣東省野生動(dòng)物交易市場(chǎng)的果子貍和其他兩種動(dòng)物體內(nèi)分離到了SARS-CoV，中國(guó)SARS分子流行病學(xué)協(xié)作組認(rèn)為早期的SARS-CoV毒株可能來(lái)自于野生動(dòng)物[6]。2005年，包括香港大學(xué)和中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所的研究小組先后從菊頭蝠中發(fā)現(xiàn)了SARS樣冠狀病毒，為蝙蝠是SARS-CoV自然宿主的觀點(diǎn)提供了證據(jù)[7,8]。這一發(fā)現(xiàn)與當(dāng)時(shí)從非洲狐蝠中發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒一起引發(fā)了研究人員對(duì)于蝙蝠作為新出現(xiàn)病原體宿主這一課題的巨大興趣。這也導(dǎo)致了自SARS爆發(fā)之后，Genbank中蝙蝠源冠狀病毒序列信息的持續(xù)增加，尤其是二代測(cè)序技術(shù)的成熟及Genbank對(duì)于提交序列要求的變化，導(dǎo)致了2009年之后蝙蝠源冠狀病毒序列信息劇增（圖1）。而蝙蝠源冠狀病毒相關(guān)文章的數(shù)量也在SARS之后猛增至每年700多篇（圖2）。隨著SARS-CoV影響的減退，蝙蝠源冠狀病毒的序列信息增加有所放緩，而且相關(guān)文章數(shù)量也有所減少，但2012年中東地區(qū)MERSCoV的出現(xiàn)及其后續(xù)研究證明其可能來(lái)源于蝙蝠[9,10]，讓許多研究小組重新意識(shí)到了蝙蝠在冠狀病毒傳播中的重要性，蝙蝠源冠狀病毒的序列信息和文章數(shù)量開(kāi)始了新一輪的劇增[11]，同時(shí)也讓人們開(kāi)始重新審視蝙蝠這一古老而又龐大的物種在冠狀病毒傳播中作用。

圖1 截止2017年3月26日Genbank數(shù)據(jù)庫(kù)中冠狀病毒相關(guān)的序列信息數(shù)量Fig.1 The numbers of coronavirus-related sequence information in Genbank database as of March 26, 2017

圖2 截止2013年7月16日PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)冠狀病毒相關(guān)的文章數(shù)量Fig.2 The numbers of coronovirus-related articles in PubMed database as of July 16, 2013

1 冠狀病毒的特征及研究進(jìn)展

冠狀病毒在系統(tǒng)分類(lèi)上屬于套式病毒目、冠狀病毒科的成員，病毒表面有囊膜，囊膜表面覆有纖突，纖突末端呈球形，由于囊膜纖突規(guī)則的排列成皇冠狀，冠狀病毒的名稱(chēng)由此而來(lái)。冠狀病毒的基因組為不分節(jié)段的單股正鏈RNA，基因組大小為26.4～31.7 kb，是所有RNA病毒中最大的。在其結(jié)構(gòu)蛋白中，刺突蛋白（S，180～200 kDa）是構(gòu)成病毒表面冠狀結(jié)構(gòu)的主要成分，也是病毒與宿主細(xì)胞受體結(jié)合并介導(dǎo)包膜與細(xì)胞膜融合引起病毒入侵的主要結(jié)構(gòu)蛋白。冠狀病毒的自然宿主范圍廣泛，從鳥(niǎo)類(lèi)到人都可以感染冠狀病毒[12,13]，甚至有報(bào)道白鯨也感染冠狀病毒[14]。根據(jù)國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)（ICTV）2013年3月5日公布的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，冠狀病毒亞科分為4個(gè)屬：阿爾法冠狀病毒屬，包括阿爾法冠狀病毒1、人冠狀病毒229E（HCoV 229E）、人冠狀病毒NL63（HCoV NL63）、長(zhǎng)翼蝙蝠冠狀病毒1、長(zhǎng)翼蝙蝠冠狀病毒HKU8、豬流行性腹瀉病毒、菊頭蝠冠狀病毒HKU2和黃蝠屬蝙蝠冠狀病毒512；貝塔冠狀病毒屬，包括貝塔冠狀病毒1、人冠狀病毒HKU1、小鼠冠狀病毒、伏翼蝙蝠冠狀病毒HKU5、果蝠冠狀病毒HKU9、SARS相關(guān)冠狀病毒（SLCoV）和扁顱蝠冠狀病毒HKU4；德?tīng)査跔畈《緦?，包括HKU11、HKU13和HKU12；伽馬冠狀病毒屬，包括禽冠狀病毒和白鯨冠狀病毒SW1[15]。

造成冠狀病毒多樣性的原因有很多，綜述近年來(lái)相關(guān)的報(bào)道，可能有以下原因：首先，冠狀病毒RNA依賴(lài)的RNA聚合酶不具備糾錯(cuò)能力，導(dǎo)致其復(fù)制過(guò)程中的突變率非常高，大約為10～4核苷酸替換/位點(diǎn)/年[16]。雖然有研究表明冠狀病毒中含有校正讀碼酶，但仍然有一部分病毒的突變率非常高，SARS-CoV和MERS-CoV的宿主轉(zhuǎn)換就是很好的證明。其次，在RNA復(fù)制期間，由“復(fù)制選擇”介導(dǎo)的獨(dú)特的隨機(jī)模板轉(zhuǎn)換機(jī)制導(dǎo)致了非常高的同源RNA重組頻率，Woo等[17]通過(guò)對(duì)22株HCoVHKU1進(jìn)行了全基因組測(cè)序和進(jìn)化分析，發(fā)現(xiàn)基因組不同部分的廣泛重組產(chǎn)生了3種基因型的HCoVHKU1。第三，冠狀病毒還可以通過(guò)異源重組從非冠狀病毒的RNA病毒中獲得新的基因，一個(gè)很著名的例子就是從C型流感病毒中獲得了血凝素酯酶（haemagglutinin esterase，HE）基因。第四，冠狀病毒的基因組是所有RNA病毒中最大的（26.4～31.7 kb），使得冠狀病毒在調(diào)整基因和修飾基因方面具有更高的可塑性。第五，冠狀病毒的宿主譜非常廣泛，從哺乳動(dòng)物（包括人）到鳥(niǎo)類(lèi)甚至白鯨，作為目前研究熱點(diǎn)的宿主—蝙蝠，由其組成的翼手目是哺乳綱中的第二大目，大約有1000多種，占哺乳綱總物種的20%[18]，哺乳綱第一大目—嚙齒目中也有冠狀病毒感染的存在，而鳥(niǎo)類(lèi)中同樣有冠狀病毒的感染存在，全世界范圍內(nèi)有接近10 000種鳥(niǎo)類(lèi)存在，是陸生脊椎動(dòng)物中數(shù)量最多的以綱；而且蝙蝠和鳥(niǎo)類(lèi)具有飛行能力，能夠比陸地動(dòng)物到達(dá)更遠(yuǎn)的地方，這使他們能夠與不同的物種進(jìn)行遺傳物質(zhì)的交換；對(duì)于不同種類(lèi)的蝙蝠和鳥(niǎo)類(lèi)中的冠狀病毒，不同的環(huán)境給予了他們不同的選擇壓力；蝙蝠的棲息特征和鳥(niǎo)類(lèi)的群居性使得大量的蝙蝠和鳥(niǎo)類(lèi)能夠聚集起來(lái)，這也有利于不同蝙蝠和鳥(niǎo)類(lèi)個(gè)體中病毒的交流。以上原因不僅導(dǎo)致了冠狀病毒毒株和基因型多樣性的產(chǎn)生，還形成了能夠適應(yīng)新的宿主和生態(tài)龕位的新病毒的出現(xiàn)，這些病毒甚至引起了災(zāi)難性人獸共患病的爆發(fā)[14]，例如有研究表明HCoVOC43和HCoV-229E很有可能來(lái)自于動(dòng)物宿主，通過(guò)對(duì)刺突蛋白的分子鐘分析表明HCoV-43可能在1890年左右從牛冠狀病毒（Bovine coronavirus, BCoV）進(jìn)化而來(lái)，而HCoV-229E可能在200年前左右從蝙蝠的阿爾法冠狀病毒中進(jìn)化而來(lái)[19]。

盡管對(duì)于冠狀病毒的研究取得了巨大的進(jìn)展，但仍然面臨著許多未解之謎。冠狀病毒具有高度的多樣性，但蝙蝠源冠狀病毒卻表現(xiàn)出高度的宿主限制性，有研究表明2種不同的冠狀病毒不能感染同一種蝙蝠，更不會(huì)感染同一只蝙蝠（一個(gè)例外的情況，馬鐵菊頭蝠感染了兩種不同的病毒）[20]，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因至今尚未明確。此外，冠狀病毒的分離、冠狀病毒跨種傳播的分子機(jī)制、冠狀病毒感染后引起的免疫病理學(xué)原理及冠狀病毒逃避先天性免疫反應(yīng)的機(jī)制等均有待進(jìn)一步的研究[21]。

2 蝙蝠與冠狀病毒

蝙蝠是包括狂犬病病毒、馬爾堡病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒等多種人類(lèi)病毒的儲(chǔ)存宿主[20]。蝙蝠可以持續(xù)感染許多病毒而不表現(xiàn)出臨床癥狀。蝙蝠的這些特性及華南和亞洲其他地區(qū)食品和傳統(tǒng)藥物市場(chǎng)中蝙蝠和蝙蝠產(chǎn)品出現(xiàn)的持續(xù)增多，促使人們?cè)谘芯縎ARS-CoV及其他病毒天然宿主的過(guò)程中開(kāi)始關(guān)注蝙蝠。

有研究表明，人冠狀病毒中至少3種可能來(lái)源于動(dòng)物宿主，其中包括SARS-CoV，可能來(lái)源于中國(guó)菊頭蝠（菊頭蝠科）；HCoV-OC43，可能來(lái)源于牛冠狀病毒（BCoV）；HCoV-229E，通過(guò)分子鐘分析表明在二百多年前可能與葉鼻蝠中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒具有最近的共同祖先，蝙蝠與人冠狀病毒之間的緊密聯(lián)系形成了一個(gè)推論：所有的人類(lèi)冠狀病毒甚至是哺乳動(dòng)物的冠狀病毒均來(lái)自于蝙蝠[22]。

蝙蝠與冠狀病毒之間存在聯(lián)系是一個(gè)世界性的現(xiàn)象，2005年中國(guó)學(xué)者最先報(bào)道了在中國(guó)蝙蝠中發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒，后續(xù)的研究證實(shí)在北美、拉丁美洲、歐洲及大洋洲均存在這種現(xiàn)象[23]。圖3顯示了世界范圍內(nèi)所有53株新鑒定的蝙蝠源冠狀病毒的地理分布情況[11]。

圖 3 蝙蝠源冠狀病毒世界范圍內(nèi)的分布Fig 3. The worldwide distribution of coronavirus derived from Bats

蝙蝠（翼手目）是哺乳動(dòng)物中比較古老的一支，可能也是種間差異最大的一個(gè)目。蝙蝠的起源較早（50～52萬(wàn)年前），與其他類(lèi)群的哺乳動(dòng)物相比，不同種類(lèi)蝙蝠隨時(shí)間的變化較小。蝙蝠（翼手目）分為兩個(gè)亞目，大蝙蝠亞目和小蝙蝠亞目。大蝙蝠亞目?jī)H包含一個(gè)科——狐蝠科，分布于東半球熱帶和亞熱帶地區(qū)；而小蝙蝠亞目有17個(gè)科，包括了大多數(shù)的小蝙蝠，分布于除南極洲和一些海洋島嶼之外的所有大陸。

蝙蝠之所以能夠感染多種病毒，并向包括人類(lèi)在內(nèi)的其他動(dòng)物傳播病毒，是由于蝙蝠的生物學(xué)和生態(tài)學(xué)特性決定的。主要包括以下幾個(gè)方面：首先，高度的群體密度及棲息環(huán)境為病毒的感染和快速傳播提供了機(jī)會(huì)，為病原體通過(guò)直接接觸、氣溶膠和節(jié)肢動(dòng)物媒介實(shí)現(xiàn)跨種傳播和蝙蝠群體中的種內(nèi)傳播提供了機(jī)會(huì)。許多蝙蝠的棲息地是人為形成的，如礦山、墓穴、建筑物和橋梁等，蝙蝠在這些環(huán)境中棲息使得他們與人類(lèi)、伴侶動(dòng)物和家畜的接觸機(jī)會(huì)更加頻繁，由此增加了蝙蝠中的病原體跨種傳播給人和家畜的可能性。其次，蝙蝠的食性相當(dāng)廣泛，分為食蟲(chóng)性、食果性、食肉性、雜食性和吸血性。肉食性蝙蝠可以通過(guò)鳥(niǎo)類(lèi)或者昆蟲(chóng)等其它物種感染病原體，而蝙蝠同時(shí)也是其它物種的食物，因此也可能將病毒傳播給其它捕食者。第三，蝙蝠具有飛行能力，有些蝙蝠會(huì)進(jìn)行長(zhǎng)距離遷徙，且飛行距離最遠(yuǎn)達(dá)2000 km，這使得蝙蝠的分布能夠擴(kuò)散至很遠(yuǎn)的地區(qū)。蝙蝠的這種遷徙特性為正常情況下不會(huì)發(fā)生直接接觸的物種中的病毒克服距離問(wèn)題和地理屏障提供了機(jī)會(huì)。第四，翼手目中的蝙蝠科和菊頭蝠科能夠在寒冷的夜晚和冬季進(jìn)入日麻痹和冬眠狀態(tài)以保存能量。蝙蝠的冬眠習(xí)性使得病毒能夠在蝙蝠體內(nèi)過(guò)冬，有利于病毒在環(huán)境中的持續(xù)存在，促進(jìn)了病毒的擴(kuò)散[18]。第五，始新世中前期的蝙蝠翼膜已經(jīng)與現(xiàn)代類(lèi)型相近，其起源可以追溯到更早的時(shí)期，翼手目可能起源于類(lèi)似食蟲(chóng)目的最原始的真獸類(lèi)[24,25]。蝙蝠在進(jìn)化上的特殊性可能使其機(jī)體具有結(jié)構(gòu)和功能上的獨(dú)特性，進(jìn)而影響病毒對(duì)其的感染過(guò)程，例如有的蝙蝠壽命長(zhǎng)達(dá)35年，如此長(zhǎng)的壽命使得蝙蝠能夠持續(xù)感染某種病毒，長(zhǎng)期作為保毒宿主將有效增加病毒的傳播機(jī)會(huì)[26]。第六，蝙蝠體內(nèi)可能同時(shí)感染多種病毒，除了上述的狂犬病病毒、馬爾堡病毒、尼帕病毒等，研究人員還從蝙蝠體內(nèi)分離到了帶有一種新的血凝素基因-H17的新型流感病毒[27]，這些病毒同時(shí)存在于同一宿主體內(nèi)，很可能對(duì)病毒的遺傳變異及進(jìn)化產(chǎn)生特殊作用。上述原因可能共同作用使得蝙蝠成為各種病毒有效的儲(chǔ)存宿主。

有研究表明，蝙蝠可能是阿爾法冠狀病毒屬和貝塔冠狀病毒屬的基因庫(kù)，并進(jìn)而推斷現(xiàn)有冠狀病毒的祖先感染了一只蝙蝠，而后又感染了其他種類(lèi)的蝙蝠，最終進(jìn)化形成了這兩個(gè)病毒屬，隨后跨種傳播給人或者其他哺乳動(dòng)物[14]。所有的研究結(jié)果均表明，蝙蝠在冠狀病毒的進(jìn)化及傳播過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[28,29]。

3 總結(jié)

經(jīng)過(guò)SARS和MERS之后，雖然人們對(duì)冠狀病毒以及蝙蝠在冠狀病毒傳播中的作用有了更加深入的了解，但依然面臨許多未解的難題。首先，正如本文開(kāi)始時(shí)提到了，截止目前為止，科研人員最近才實(shí)現(xiàn)了第1株冠狀病毒的分離培養(yǎng)—蝙蝠源SL-CoVW1V1在VERO E6細(xì)胞中的成功培養(yǎng)，而病毒的組織培養(yǎng)對(duì)于病毒研究的意義不言而喻。因此，尋找其他冠狀病毒培養(yǎng)的方式就顯得非常急迫。其次，目前雖然在蝙蝠中分離到了大量冠狀病毒，但是相比于動(dòng)物如有蹄類(lèi)動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)等，從蝙蝠中分離到的冠狀病毒依然只是一小部分，而蝙蝠在物種數(shù)量上又是如此之龐大。因此，非常有必要對(duì)蝙蝠中的冠狀病毒進(jìn)行更加深入、全面、系統(tǒng)的調(diào)查。第三，病毒的作用與宿主的特點(diǎn)密不可分，因此有必要對(duì)蝙蝠在病毒入侵過(guò)程中的反應(yīng)進(jìn)行更加深入的研究，如蝙蝠對(duì)于病毒感染的免疫反應(yīng)、病毒在蝙蝠中的免疫逃避機(jī)制、病毒在蝙蝠中的持續(xù)感染以及病毒從蝙蝠群體中實(shí)現(xiàn)跨種傳播的分子機(jī)制等。這些機(jī)制的研究，將會(huì)使我們對(duì)冠狀病毒本身有一個(gè)更加全面的了解，同時(shí)為研究SARS和MERS等傳染病的病原體來(lái)源提供更加全面的參考材料，尤其是在SARS發(fā)生10年之后的今天，人們依然對(duì)于其病原體來(lái)源沒(méi)有一個(gè)合理的解釋。而所有的這些研究成果最終將會(huì)有效提高人們對(duì)于冠狀病毒引起的傳染病的預(yù)警、應(yīng)對(duì)和防控能力，避免類(lèi)似SARS和MERS等傳染病暴發(fā)后對(duì)于公共衛(wèi)生造成巨大影響的情況再次出現(xiàn)[30]。

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THE ROLE OF BATS IN THE TRANSMISSION OF CORONAVIRUS

GONG Ting1, ZHANG Ying-hai2

(1. Huanren City Bureau of Livestock Product Safety Supervision, Huanren 117200, China; 2.Leting Animal Husbandry and Veterinary Bureau, Leting 063600, China)

S852.659.6

A

1674-6422（2017）04-0068-06

2016-12-19

宮婷，女，碩士研究生，預(yù)防獸醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)

宮婷，E-mail：gongting2010@126.com