汪志超，方 宏

·前沿進展·

新型口服抗凝藥防治急性靜脈血栓栓塞癥的研究進展

汪志超，方 宏

急性靜脈血栓栓塞癥(AVTE)發(fā)病率較高，是臨床常見的三大致死性血管疾病之一?？鼓委熓欠乐蜛VTE的重要措施，傳統(tǒng)抗凝藥物包括腸外抗凝藥物(如普通肝素及低分子肝素等)和維生素K拮抗劑，但其臨床應(yīng)用受限。近年來，新型口服抗凝藥(NOACs)防治AVTE的有效性和安全性成為臨床研究熱點之一。本文對NOACs在AVTE治療中的作用、NOACs的分類及其臨床推薦方案、特殊情況下NOACs的應(yīng)用、NOACs的實驗室定性和定量分析、逆轉(zhuǎn)NOACs相關(guān)性出血藥物方面的最新研究進展進行綜述。

抗凝藥；急性靜脈血栓栓塞癥；綜述

汪志超，方宏.新型口服抗凝藥防治急性靜脈血栓栓塞癥的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(9)：7-12.[www.syxnf.net]

WANG Z C，F(xiàn)ANG H.Progress on novel oral anticoagulant in the prevention and treatment of acute venous thromboembolism[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(9)：7-12.

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥，是具有多種危險因素的潛在致死性疾病。VTE發(fā)病后5～10 d屬于急性階段，該階段患者存在病情惡化、血流動力學(xué)改變、死亡等風(fēng)險[1]，如不及時治療約1/3的患者會死亡。目前，VTE的治療方法較多，但VTE仍是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因之一。美國每年新發(fā)VTE約90萬人，死亡約30萬人[2]，給社會造成巨大的經(jīng)濟損失及精神負擔(dān)，故引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。近年來，新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOACs)的出現(xiàn)對急性靜脈血栓栓塞癥(acute venous thromboembolism，AVTE)患者的抗凝管理具有重要意義。筆者通過檢索既往文獻，對NOACs在AVTE治療中的作用、NOACs的分類及其臨床推薦方案、特殊情況下NOACs的應(yīng)用、NOAC的實驗室定性和定量分析、逆轉(zhuǎn)NOACs相關(guān)性出血藥物的最新研究進展進行綜述。

1 NOACs在AVTE治療中的作用

抗凝治療可預(yù)防AVTE患者早期死亡、復(fù)發(fā)或致死性VTE的發(fā)生，在AVTE治療中具有重要作用，尤其是危險分層為中低危的AVTE患者[1-2]。傳統(tǒng)抗凝藥物有腸外抗凝藥物(如普通肝素及低分子肝素等)和維生素K拮抗劑，但其臨床應(yīng)用存在不足，故給VTE急性期的治療帶來諸多困難[3]。近年來，NOACs的出現(xiàn)對AVTE患者的抗凝管理具有重要意義。大量臨床研究證實，NOACs的抗凝效果不劣于或優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，且其起效快、劑量固定、出血風(fēng)險小[4]，故適合用于治療AVTE。目前的研究顯示，NOACs有作為非首選藥物的臨床因素及禁忌證，NOACs作為非首選藥物的臨床因素包括獲得性或遺傳性易栓癥、活動性出血或有其他抗凝禁忌證、活動性腫瘤(包括再發(fā)后轉(zhuǎn)移性腫瘤、治療時間>6個月的腫瘤及基底細胞和鱗狀上皮細胞癌)、年齡<18歲、妊娠期和哺乳期、采用雙聯(lián)抗血小板聚集治療、肥胖、前期行溶栓治療、特殊位置靜脈血栓(如遠端血栓，內(nèi)臟、顱內(nèi)靜脈血栓)、腎功能不全〔內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)<25～30 ml/min〕或高風(fēng)險腎功能不全、留置腔靜脈濾器；NOACs的禁忌證包括活動性或近期大出血(如胃腸道、中心靜脈系統(tǒng)出血)、意識障礙、心力衰竭、血流動力學(xué)異?！残穆?110次/min、收縮壓<100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、呼吸頻率>20次/min、血氧飽和度<90%〕、肝素誘導(dǎo)血小板減少、大面積肺栓塞及髂靜脈血栓、血小板計數(shù)<50×109/L、近期手術(shù)(<7～14 d)、收縮壓>220 mm Hg和/或舒張壓>120 mm Hg及擬行溶栓治療[5-6]，臨床醫(yī)師應(yīng)充分評估患者具體情況后酌情選擇NOACs治療。

2 NOACs的分類及其臨床推薦方案

NOACs根據(jù)作用靶點不同分為直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑和Ⅹa因子抑制劑，直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑主要包括達比加群(dabigatran)，直接Ⅹa因子抑制劑主要包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)。目前，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班治療AVTE已進入或完成了Ⅲ期臨床試驗[7]，詳見表1。臨床研究顯示，NOACs無需常規(guī)監(jiān)測、起效快、抗凝效果可預(yù)測、劑量固定、受食物與藥物影響小[8]，其藥理特性見表2。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，NOACs更加安全、有效、使用方便[9-10]，故得到越來越多的臨床醫(yī)生和相關(guān)研究者的青睞和關(guān)注，NOACs的臨床應(yīng)用詳見表3。

2.1 直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑 凝血因子Ⅱa在凝血過程中可激活纖維蛋白原和血小板，直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑可特異性地抑制凝血因子Ⅱa活性，從而阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，通過阻斷凝血過程的終末步驟而發(fā)揮抗凝作用。目前，有兩個重要的隨機對照試驗(RE-COVER試驗和RE-COVER Ⅱ試驗)評估了達比加群治療VTE的抗凝效果和出血風(fēng)險，結(jié)果顯示，達比加群治療VTE的抗凝效果與華法林相當〔RE-COVER試驗：HR=1.10,95%CI(0.65，1.84)；RE-COVERⅡ試驗：HR= 1.08,95%CI(0.64，1.80)〕，但達比加群治療VTE的出血風(fēng)險低于華法林〔RE-COVER試驗：HR=0.63，95%CI(0.47，0.84)；RE-COVERⅡ試驗：HR=0.62，95%CI(0.45，0.84)〕，表明達比加群治療VTE的抗凝效果與華法林相當，但安全性優(yōu)于華法林[11-12]。

目前，達比加群的臨床推薦方案如下：采用達比加群治療AVTE前5～10 d先使用腸外抗凝藥物治療，對CrCl>30 ml/min的AVTE患者給予達比加群150 mg/次，2次/d；對CrCl為15～30 ml/min的AVTE患者給予達比加群75 mg/次，2次/d；對CrCl<15 ml/min的AVTE患者建議慎用達比加群。骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE時推薦患者術(shù)后1～4 h給予達比加群首劑量110 mg，之后為220 mg/d；膝關(guān)節(jié)或股關(guān)節(jié)術(shù)后患者給予達比加群至少治療10 d，如條件允許股關(guān)節(jié)術(shù)后患者達比加群治療時間應(yīng)延長至28～35 d；VTE二級預(yù)防時達比加群使用劑量為150 mg/次，2次/d[13]。

2.2 直接Ⅹa因子抑制劑 凝血因子Ⅹa是外源性與內(nèi)源性凝血途徑的交匯點，直接Ⅹa因子抑制劑可通過選擇性地與Ⅹa因子活性中心結(jié)合而阻止其與底物相互作用，從而阻止Ⅹa因子在磷脂膜表面形成凝血酶原復(fù)合物——FⅩa-FVa-Ca2+，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，進而發(fā)揮抗凝作用，且抗凝作用不依賴內(nèi)源性抗凝血酶[14]。

2.2.1 利伐沙班 EINSTEIN等[15]研究結(jié)果顯示，采用利伐沙班治療者癥狀性VTE復(fù)發(fā)率低于采用低分子肝素橋接法華林治療者(2.1%比3.0%)，而兩組患者大出血和臨床相關(guān)性非大出血事件發(fā)生率間無差異。EINSTEIN-DVT試驗和EINSTEIN-PE試驗中的中國患者亞組分析結(jié)果顯示，采用利伐沙班單藥治療AVTE的臨床療效及安全性與依諾肝素聯(lián)合華法林標準治療方案相當[16]，提示利伐沙班可能成為中國AVTE患者新的治療方案。2016年，美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的《靜脈血栓栓塞癥抗凝治療指南》推薦利伐沙班可作為腸外抗凝藥物的替代藥物治療急性肺栓塞[17]。

目前，利伐沙班的臨床推薦方案如下：可作為單藥治療AVTE，治療前3周劑量為15 mg/次、2次/d，之后改為20 mg/次、1次/d，療程6～12個月；預(yù)防VTE時劑量為10 mg/次，1次/d。骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE時推薦術(shù)后6～12 h內(nèi)給予利伐沙班，使用35 d；膝關(guān)節(jié)術(shù)后推薦使用12 d[16]。但需要注意，當CrCl為30～50 ml/min時利伐沙班劑量應(yīng)減少至15 mg/d，而CrCl<30 ml/min時建議慎用利伐沙班[18]。

2.2.2 阿哌沙班 ADVANCE試驗主要評估了阿哌沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者VTE的有效性及安全性，結(jié)果顯示，阿哌沙班對VTE的預(yù)防效果與依諾肝素相當〔HR=1.02，95%CI(0.78,1.32)〕，阿哌沙班和依諾肝素引起的嚴重出血事件發(fā)生率間無差異[19]。AGNELLI等[20]研究結(jié)果顯示，阿哌沙班治療AVTE的主要終點事件(再發(fā)栓塞及靜脈栓塞相關(guān)死亡)發(fā)生率及大出血和相關(guān)非大出血事件發(fā)生率均低于傳統(tǒng)抗凝藥物(依諾肝素橋接華法林)，提示阿哌沙班治療AVTE的臨床療效不劣于傳統(tǒng)抗凝藥物。

目前，阿哌沙班的臨床推薦方案如下：可作為單藥治療AVTE，治療前7 d使用劑量為10 mg/次、2次/d，之后改為5 mg/次、2次/d；預(yù)防VTE時使用劑量為2.5 mg/次、2次/d，骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE時于術(shù)后12～24 h內(nèi)給予首劑量2.5 mg，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后推薦使用10～14 d，股關(guān)節(jié)置換術(shù)后推薦使用32～38 d[20-21]。

2.2.3 依度沙班 STARS-E3試驗主要評估了依度沙班和依諾肝素預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者VTE的有效性及安全性，結(jié)果顯示，主要終點事件發(fā)生率分別為7.4%、13.9%，主要出血事件發(fā)生率分別為1.1%、0.3%，提示依度沙班的抗凝效果優(yōu)于依諾肝素[22]。目前，比較依度沙班和華法林治療VTE臨床療效的最大臨床試驗結(jié)果顯示，依度沙班治療VTE的臨床療效不劣于華法林，且總體出血風(fēng)險低于華法林[23]。

目前，依度沙班的臨床推薦方案如下：治療AVTE時先予以低分子肝素皮下注射7～10 d，再予以依度沙班60 mg/次，1次/d；對于體質(zhì)量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min的患者依度沙班使用劑量應(yīng)減至30 mg/次，1次/d；預(yù)防用藥時依度沙班為30 mg/次，1次/d[22-23]。

表1 NOACs治療AVTE的Ⅲ期臨床試驗

注：a為華法林治療方法，華法林劑量個體差異較大，每個患者均需根據(jù)國際標準化比值(INR)調(diào)整華法林用量，故文獻均未提供華法林用量；b為體質(zhì)量>60 kg或內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)>50 ml/min者給予依度沙班60 mg/次，體質(zhì)量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min者給予依度沙班30 mg/次；主要療效終點是指癥狀性靜脈血栓栓塞癥(VTE)復(fù)發(fā)或VTE相關(guān)死亡，主要安全終點是指大出血或臨床相關(guān)出血；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

表2 NOACs的藥理特性

注：NOACs=新型口服抗凝藥，CYP3A4=細胞色素P4503A4酶

表3 NOACs的臨床應(yīng)用

注：a為CrCl>30 ml/min時給藥劑量為150 mg/次，CrCl為15～30 ml/min時給藥劑量為75 mg/次；b為體質(zhì)量>60 kg或 CrCl>50 ml/min時給藥劑量為60 mg/次，體質(zhì)量<60 kg或CrCl為30～50 ml/min時給藥劑量為30 mg/次

3 特殊情況下NOACs的應(yīng)用

3.1 腎功能不全 部分NOACs是通過腎臟清除，對腎功能影響較大，可增加出血風(fēng)險，故腎功能不全患者應(yīng)慎用或禁用NOACs。但一項合并分析了8個隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果顯示，NOACs與華法林治療合并腎功能不全(CrCl為30～50 ml/min)患者的有效性和安全性無差異，且臨床推薦使用阿哌沙班治療合并腎功能不全患者，因阿哌沙班較其他NOACs對腎臟的影響更小[24]。

3.2 妊娠與惡性腫瘤 由于缺乏安全性方面的研究，妊娠期婦女不建議使用NOACs[25]。目前，NOACs用于預(yù)防惡性腫瘤患者AVTE的相關(guān)研究報道較少。一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，依度沙班可降低VTE復(fù)發(fā)率[26]。另一項有關(guān)NOACs研究的Meta分析結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者采用NOACs防治AVTE具有方便、安全、有效等優(yōu)勢[27]，但該研究的入選對象為低危人群，故所得結(jié)果仍存在局限性。

3.3 極端體質(zhì)量 目前，有關(guān)體質(zhì)量>100 kg的患者采用NOACs預(yù)防AVTE的研究報道較少。采用劑量相對固定的NOACs治療不同體質(zhì)量患者的臨床療效無法準確評估，體質(zhì)量較大者可能存在抗凝不充分，體質(zhì)量較小者可能存在抗凝過度。AMPLIFY試驗的亞組分析結(jié)果顯示，與華法林相比，阿哌沙班治療極端體質(zhì)量患者(體質(zhì)量>100 kg)更安全[20]。但目前尚缺乏一種規(guī)范的、簡便可行的、可靠性較高的實驗方法來評價NOACs的抗凝效果，故超重患者有效安全的用藥劑量如何把握尚存在爭議[28]。

3.4 圍術(shù)期或有創(chuàng)操作前后NOACs的應(yīng)用 大型高質(zhì)量臨床試驗均證實NOACs相較于傳統(tǒng)抗凝藥物起效快、t1/2短(NOACs達峰時間基本在1～4 h[29]),能快速發(fā)揮抗凝作用，利于圍術(shù)期或有創(chuàng)操作前調(diào)節(jié)凝血功能。臨床研究顯示，服用NOACs的同時需行手術(shù)治療或無創(chuàng)操作患者，手術(shù)出血風(fēng)險較低時(如牙科及皮膚科小手術(shù)、眼科治療或無需取活檢的內(nèi)鏡檢查)無需中斷NOACs，手術(shù)出血風(fēng)險中等時建議根據(jù)CrCl決定是否停用NOACs，手術(shù)出血風(fēng)險較高時必須停用NOACs，并確定最后一次服藥時間，如可以拖延手術(shù)或無創(chuàng)操作建議利伐沙班至少停藥24 h、達比加群和阿哌沙班至少停藥1～2 d(CrCl<50 ml/min者推薦達比加群停藥3～5 d)；如需行緊急手術(shù)，臨床醫(yī)生必須嚴格評估手術(shù)出血風(fēng)險、充分權(quán)衡手術(shù)利弊，以確定處理策略；術(shù)后應(yīng)在充分止血、嚴密監(jiān)測的基礎(chǔ)上盡快使用NOACs[30-31]。目前，在我國已上市的NOACs包括達比加群和利伐沙班，其適應(yīng)證均為預(yù)防骨科術(shù)后靜脈血栓形成，如患者不能使用NOACs，則應(yīng)考慮采用腸外抗凝藥物。

4 NOACs的實驗室定性和定量分析

雖然使用NOACs時不推薦行常規(guī)凝血功能檢查，但患者處于急診狀態(tài)(如發(fā)生嚴重出血事件、眼內(nèi)出血等關(guān)鍵部位出血、血栓栓塞事件、潛在藥物過量、急診手術(shù))時仍需檢查凝血功能。眾所周知，華法林用藥劑量是根據(jù)國際標準化比值(international normalized ratio，INR)進行調(diào)整，但目前臨床上還沒有方便可靠的實驗室檢查指標能準確評估NOACs用藥劑量與出血風(fēng)險之間的關(guān)系。CONWAY等[31]研究結(jié)果顯示，檢測凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑可評估出血風(fēng)險，但目前主要為商業(yè)用途，臨床上還不能常規(guī)開展。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)與利伐沙班濃度呈線性關(guān)系，故可作為監(jiān)測達比加群藥效的臨床指標；在血藥濃度低谷時測量凝血功能，如活化部分凝血活酶時間(active partial thromboplastin time，APTT)或稀釋凝血活酶時間(dilute thrombin time，DTT)>參考范圍上限值(ULR)2倍高度提示達比加群有出血風(fēng)險，但APTT和DTT受檢測試劑影響，故準確率和可重復(fù)操作性不高，且不能定性監(jiān)測藥物抗凝效果，故精確度有限[32-33]。NOACs的實驗室定性和定量分析詳見表4。

5 逆轉(zhuǎn)NOACs相關(guān)性出血的藥物

NOACs導(dǎo)致出血是其臨床應(yīng)用受限的一個重要因素，而拮抗劑可快速逆轉(zhuǎn)出血，目前的拮抗劑分為非特異性拮抗劑和特異性拮抗劑，非特異性拮抗劑包括凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex concentrate，PCC)、活化的凝血酶原復(fù)合物(actived prothrombin complex concentrate，aPCC)、重組活化的Ⅶ因子(rFⅦa)。PCC包括Ⅲ因子PCC和Ⅳ因子PCC，特異性拮抗劑包括Idarucizumab、andexanet alfa、PER977。

5.1 非特異性拮抗劑 臨床研究顯示，非特異性拮抗劑的臨床療效存在矛盾[34]。多項動物實驗結(jié)果顯示，PCC能有效抑制達比加群相關(guān)性出血，但PCC無法終止達比加群過量引起的出血[35-36]。一項以男性作為研究對象的隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，Ⅳ因子PCC不能逆轉(zhuǎn)達比加群對APTT、ECT的影響，但可改善利伐沙班導(dǎo)致的PT延長[37]。另一項單中心研究顯示，Ⅲ因子PCC和Ⅳ因子PCC可在一定程度上逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝作用[38]。目前的研究結(jié)果顯示，拮抗劑對Ⅹa因子抑制劑引起出血的臨床療效優(yōu)于Ⅱa因子抑制劑。MARLU等[39]研究結(jié)果顯示，aPPC可逆轉(zhuǎn)達比加群、利伐沙班的抗凝作用，且臨床療效優(yōu)于PCC和rFⅦa。與PCC相似，rFⅦa不僅無法在動物模型上逆轉(zhuǎn)達比加群、利伐沙班相關(guān)性出血，人體研究結(jié)果也存在不確定性，但其可改善阿哌沙班、利伐沙班等所致部分凝血指標的改變，如PT、凝固時間延長等。由于臨床療效差于PCC和aPPC，故rFⅦa只考慮作為二線用藥[38，40]。

有文獻報道，PCC及aPCC或rFⅦa是治療利伐沙班、阿哌沙班、達比加群相關(guān)性大出血的有效方法，不推薦用于治療依度沙班相關(guān)性大出血[41]，但基于目前有限的臨床數(shù)據(jù)，上述藥物的止血效果及再栓塞風(fēng)險尚不明確，需進一步研究證實。

5.2 特異性拮抗劑 目前，有幾種特異性拮抗劑正在研制。Idarucizumab是一種人源化單克隆抗體片段，與凝血酶的親和力是達比加群的350倍，但無促凝和抗凝作用，t1/2短，可有效逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用，尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，其是目前美國食品藥品管理局(FDA)批準的唯一可用于臨床的NOACs特異性拮抗劑[42]。重整活化凝血因子X(andexanet alfa、PRT064445、AnnexaTM-A)保留了與Ⅹa因子抑制劑的高親和性，但去除了原有的生物活性，從而逆轉(zhuǎn)Ⅹa因子抑制劑的抗凝作用[43]。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，andexanet alfa具有起效快、作用時間長、逆轉(zhuǎn)完全等優(yōu)點。2015年一項前瞻性開放性Ⅲ期臨床試驗顯示，andexanet alfa能治療Ⅹa因子抑制劑所致的急性大出血[44]，但急診狀態(tài)下如何選擇合適用藥劑量尚缺乏相關(guān)研究證據(jù)。蛋白結(jié)構(gòu)改變可能影響免疫原性也需要關(guān)注。PER977(Aripazine)是一種小的、人工合成的、水溶性、陽離子型分子，以非共價結(jié)合的方式抗凝，通過氫鍵和電荷與電荷間的相互作用而抑制Ⅹa因子抑制劑和達比加群等的抗凝作用[45]。雖然有一些Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了PER977的安全性和有效性，但其臨床療效的證據(jù)還有限。GREINACHER等[46]認為PER977存在的主要挑戰(zhàn)是作用模式尚不清楚和逆轉(zhuǎn)治療如何監(jiān)測。

表4 NOACs的實驗室定性和定量分析

注：PT=凝血酶原時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，DTT=稀釋凝血酶時間，ECT=蝰蛇毒凝血時間，ULN=參考范圍上限值

6 小結(jié)

NOACs治療AVTE的臨床療效、安全性及圍術(shù)期抗凝管理方面均不劣于甚至優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，我國已批準將利伐沙班用于AVTE的治療和預(yù)防，對于難以規(guī)律監(jiān)測INR及因其他原因不適合使用華法林的AVTE患者可考慮使用利伐沙班。盡管短期內(nèi)NOACs尚無法取代傳統(tǒng)口服抗凝劑，但NOACs應(yīng)用前景十分廣闊。隨著NOACs的進一步研究，更多的臨床試驗將開展，相關(guān)監(jiān)測、拮抗劑等保護措施將不斷完善，未來AVTE患者將會從NOACs獲益更多。

[1]KONSTANTINIDES S V.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J，2014，35(45)：3145-3146.DOI：10.1093/eurheartj/ehu393.

[2]APRINI J A.Risk assessment as a guide for the prevention of the many faces of venous thromboembolism[J].Am J Surg，2010，199(1)：S3-10.DOI：10.1016/j.amjsurg.2009.10.006.

[3]SINDET-PEDERSEN C，PALLISGAARD J L，OLESEN J B，et al.Safety and efficacy of direct oral anticoagulants compared to warfarin for extended treatment of venous thromboembolism-a systematic review and meta-analysis[J].Thromb Res，2015，136(4)：732-738.DOI：10.1016/j.thromres.2015.07.022.

[4]FINKS S W，TRUJILLO T C，DOBESH P P.Management of Venous Thromboembolism[J].Ann Pharmacother，2016，50(6)：486-501.DOI：10.1177/1060028016632785.

[5]HIRSH J，HULL R D.Treatment of venous thromboembolism[J].Springer International Publishing，2014：717-728.

[6]HILLIS C，CROWTHER M A.Acute phase treatment of VTE：Anticoagulation， including non-vitamin K antagonist oral anticoagulants[J].Thromb Haemost，2015，113(6)：1193-1202.DOI：10.1160/TH14-12-1036.

[7]SCHULMAN S.Advantagesand limitations of the new anticoagulants[J].J Intem Med，2014，275(1)：1-11.DOI：10.1111/joim.12138.

[8]FRANCHINI M，MANNUCCI P M.Direct oral anticoagulants and venous thromboembolism[J].Eur Respir Rev，2016，25(141)：295-302.DOI：10.1183/16000617.0025-2016.

[9]MADAN S，SHAH S，DALE P，et al.Use of novel oral anticoagulant agents in venous thromboembolism[J].Cardiovasc Diagn Ther，2016，6(6)：570-581.DOI：10.21037/cdt.2016.11.17.

[10]TUN N M，OO T H.Prevention and treatment of venous thromboembolism with new oral anticoagulants：a practical update for clinicians[J].Thrombosis，2013：183616.DOI：10.1155/2013/183616.

[11]SCHULMAN S，KAKKAR A K，GOLDHABER S Z，et al.Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis[J].Circulation，2014，129(7)：764-772.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450.

[12]SCHULMAN S，KEARON C，KAKKAR A K，et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2009，361(24)：2342-2352.DOI：10.1056/NEJMoa0906598.

[13]WELLS P S，F(xiàn)ORGIE M A，RODGER M A.Therapies for venous thromboembolism-reply[J].JAMA，2014，311(24)：2543-2544.DOI：10.1001/jama.2014.6123.

[14]ROMUALDI E，AGENO W.Investigational factor Ⅹa inhibitors for thrombosis and acute coronary syndromes[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20(4)：495-505.DOI：10.1517/13543784.2011.562190.

[15]EINSTEIN INVESTIGATORS，BAUERSACHS R，BERKOWITZ S D，et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2010，363(26)：2499-2510.DOI：10.1056/NEJMoa1007903.

[16]WANG Y，WANG C，CHEN Z，et al.Rivaroxaban for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis and pulmonary embolism in Chinese patients：a subgroup analysis of the EINSTEIN DVT and PE studies[J].Thromb J，2013，11(1)：25.DOI：10.1186/1477-9560-11-25.

[17]KEARON C，AKL E A，ORNELAS J，et al.Antithrombotic therapy for VTE disease：CHEST guideline and expert panel report[J].Chest，2016，149(2)：315-352.DOI：10.1016/j.chest.2015.11.026.

[18]ROMUALDI E，AGENO W.Investigational factor Ⅹa inhibitors for thrombosis and acute coronary syndromes[J].Expert Opin Investig Drugs，2011，20(4)：495-505.DOI：10.1517/13543784.2011.562190.

[19]LASSEN M R，RASKOB G E，GALLUS A，et al.Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement[J].N Engl J Med，2009，361(6)：594-604.DOI：10.1056/NEJMoa0810773.

[20]AGNELLI G，BULLER H R，COHEN A，et al.Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2013，369(9)：799-808.DOI：10.1056/NEJMoa1302507.

[21]LASSEN M R，GALLUS A，RASKOB G E，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J].N Engl J Med，2010，363(26)：2487-2498.DOI：10.1056/NEJMoa1006885.

[22]FUJI T，WANG C J，F(xiàn)UJITA S，et al.Safety and efficacy of edoxaban，an oral factor Xa inhibitor， versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty：the STARS E-3 trial[J].Thromb Res，2014，134(6)：1198-1204.DOI：10.1016/j.thromres.2014.09.011.

[23]HOKUSAI-VTE INVESTIGATORS，BüLLER H R，DéCOUSUS H，et al.Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2013，369(15)：1406-1415.DOI：10.1056/NEJMoa1306638.

[24]HAREL Z,SHOLZBERG M,SHAH P S，et al.Comparisons between novel oral anticoagulants and vitamin K antagonists in patients with CKD[J].J Am Soc Nephrol，2014，25(3)：431-442.DOI：10.1681/ASN.2013040361.

[25]ARMSTRONG E M,BELLONE J M,HORNSBYL B，et al.Pregnancy-Related Venous Thromboembolism[J].J Pharm Pract，2014，27(3)：243-252.DOI：10.1177/0897190014530425.

[26]EINSTEIN-PE INVESTIGATORS，BüLLER H R，PRINS M H，et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J].N Engl J Med，2012，366(14)：1287-1297.DOI：10.1056/NEJMoa1113572.

[27]VEDOVATI M C，GERMINI F，AQNELLI G，et al.Direct oral anticoagulants in patients with VTE and cancer：a systematic review and meta-analysis[J].Chest，2015，147(2)：475-483.DOI：10.1378/chest.14-0402.

[28]CUKER A，SIEGAL D M，CROWTHER M A，et al.Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(11)：1128-1139.DOI：10.1016/j.jacc.2014.05.065.

[29]FINKS S W，TRUJILLO T C，DOBESH P P.Management of Venous Thromboembolism：Recent Advances in Oral Anticoagulation Therapy[J].Ann Pharmacother，2016，50(6)：486-501.DOI：10.1177/1060028016632785.

[30]RAVAL A N，CIGARROA J E，CHUNG M K，et al.Management of Patients on Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting: A Scientific Statement From the American Heart Association[J].Circulation，2017，135(7)：e604-633.DOI：10.1161/CIR.0000000000000477.

[31]CONWAY S E，HWANG A Y，PONTE C D，et al.Laboratory and Clinical Monitoring of Direct Acting Oral Anticoagulants：What Clinicians Need to Know[J].Pharmacotherapy，2017，37(2)：236-248.DOI：10.1002/phar.1884.

[32]HAWES E M，DEAL A M，F(xiàn)UNK-ADCOCK D，et al.Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of dabigatran：a crosssectional pharmacodynamic study based on peak and trough plasma levels[J].J Thromb Haemost，2013，11(8)：1493-1502.DOI：10.1111/jth.12308.

[33]SAMAMA M M，CONTANT G，SPIRO T E，et al.Laboratory assessment of rivaroxaban：a review[J].Thromb J，2013，11(1)：11.DOI：10.1186/1477-9560-11-11.

[34]DICKNEITE G，HOFFMAN M.Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates(PCCs)：what is the evidence[J].Thromb Haemost，2014，111(2)：189-198.DOI：10.1160/TH13-05-0431.

[35]ZHOU W，SCHWARTING S，ILLANES S，et al.Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran[J].Stroke，2011，42(12)：3594-3599.DOI：10.1161/STROKEAHA.111.624650.

[36]PRAGST I，ZEITLER S H，DOERR B，et al.Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate(Beriplex P/N)in a rabbit model[J].J Thromb Haemost，2012，10(9)：1841-1848.DOI：10.1111/j.1538-7836.2012.04859.x.

[37]EERENBERG E S，KAMPHUISEN P W，SIJPKENS M K，et al.Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate：a randomized，placebo-controlled，crossover study in healthy subjects[J].Circulation，2011，124(14)：1573-1579.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017.

[38]BROWN K S，WICKREMASINGHA P，PARASRAMPURIA D A，et al.The impact of prothrombin complex concentrate on the coagulopathy effects of edoxaban[J].JACC，2014，63：A2095.

[39]MARLU R，HODAJ E，PARIS A，et al.Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban：a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers[J].Thromb Haemost，2012，108：217-224.

[40]LEE F M，CHAN A K，LAU K K，et al.Reversal of new，factor-specific oral anticoagulants by rFVIIa， prothrombin complex concentrate and activated protrhombin complex concentrate：a review of animal and human studies[J].Thromb Res，2014，133(5)：705-713.DOI：10.1016/j.thromres.2014.01.031.

[41]CUKER A.Laboratory measurement of the nonvitamin K antagonist oral anticoagulants：selecting the optimal assay based on drug， assay availability，and clinical indication[J].J Thromb Thrombolysis，2016，41(2)：241-247.DOI：10.1007/s11239-015-1282-7.

[42]SCHIELE F，VAN RYN J，CANADA K，et al.A specific antidote for dabigatran：functional and structural characterization[J].Blood，2013，121(18)：3554-3562.DOI：10.1182/blood-2012-11-468207.

[43]LU G，DEGUZMAN F R，HOLLENBACH S J，et al.A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa[J].Nat Med，2013，19(4)：446-451.DOI：10.1038/nm.3102.

[44]CROWTHER M，GOLD A，LU G，et al.ANNEXATM-A PART 2：A phase 3 randomized，double-blind， placebo-controlled trial，demonstrating sustained reversal of apixabaninduced anticoagulation in older subjects by andexanet alfa(PRT064445)，a universal antidote for factor Xa(FXa)inhibitors[J].J Thromb Haemost，2015，13(Suppl 2)：84.

[45]LAULICHT B，BAKHRU S，LEE C，et al.Small molecule antidote for anticoagulants[J].Circulation，2012，126：10021.

[46]GREINACHER A，THIELE T，SELLENG K.Reversal of anticoagulants：an overview of current developments[J].Thromb Haemost，2015，113(5)：931-942.DOI：10.1160/TH14-11-0982.

ProgressonNovelOralAnticoagulantinthePreventionandTreatmentofAcuteVenousThromboembolism

WANGZhi-chao，F(xiàn)ANGHong

DepartmentofCardiology，ShanghaiTongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity，Shanghai200065，China

FANGHong，E-mail：de_61@163.com

Acute venous thromboembolism(AVTE)is one of top three Fatal vascular diseases on clinic，with high morbidity.Anticoagulant therapy is one of important measures in preventing and treating venous thromboembolism.In recent years，effectiveness and safety of new oral anticoagulants(NOACs)in the prevention and treatment of AVTE has been one of hot clinical topics.This paper mainly reviewed the latest research progress on treatment outcome，classification，clinical recommendations，application in particular cases，laboratory qualitative and quantitative analysis，related bleeding reversal drugs of NOACs.

Anticoagulant；Acute venous thromboembolism；Review

200065上海市，同濟大學(xué)附屬上海市同濟醫(yī)院心內(nèi)科

方宏，E-mail：de_61@163.com

R 619.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.002

2017-06-25；

2017-09-18)

(本文編輯：謝武英)