萬財(cái)鳳 王 琳 劉雪松 方 華 李鳳華

·臨床研究·

超聲造影評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的臨床價(jià)值

萬財(cái)鳳 王 琳 劉雪松 方 華 李鳳華

目的 探討超聲造影評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效的臨床價(jià)值。方法 選取行乳腺癌新輔助化療及手術(shù)治療的患者51例，分別于化療前及手術(shù)前行超聲造影檢查，將最終的病理結(jié)果與化療前穿刺標(biāo)本進(jìn)行比較，根據(jù)病理反應(yīng)性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（1～3級(jí)為無效，4～5級(jí)為有效），評(píng)估其化療前后超聲造影指標(biāo)的變化。結(jié)果 51例患者中，化療結(jié)束后治療有效者25例，無效者26例。所有腫塊化療前均表現(xiàn)為高增強(qiáng)，化療后有效者多表現(xiàn)為低增強(qiáng)（20例），無效者多表現(xiàn)為高增強(qiáng)或等增強(qiáng)（24例），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）?；熐盁o效者中出現(xiàn)灌注缺損區(qū)和放射狀血管的概率明顯高于有效者（P＜0.05）?；熀笥行д叻逯祻?qiáng)度低，達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，區(qū)域血流量和血流速度均較無效者降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 超聲造影對(duì)乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測(cè)及評(píng)估有一定臨床價(jià)值。

超聲檢查；造影劑；乳腺腫瘤，惡性；新輔助化療；定量分析

目前，新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）已成為局部晚期乳腺癌治療的常規(guī)方案。腫瘤組織的代謝同微循環(huán)灌注密切相關(guān)，組織代謝減低對(duì)血氧的需求就會(huì)減少，血流灌注減低。研究［1］證實(shí)，對(duì)治療有反應(yīng)的腫瘤組織均表現(xiàn)為增殖減緩或停止，代謝活性降低。此外化療藥物除殺傷腫瘤細(xì)胞外，也可以殺傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，因此有效的治療不僅表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞的死亡，同時(shí)也表現(xiàn)為血流灌注的減少。目前多種成像方法均嘗試通過分析腫瘤組織的血流灌注來評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)。超聲造影劑是有效的血流示蹤劑，應(yīng)用超聲造影技術(shù)評(píng)估腫瘤化療療效有可行性［2-3］。本研究探討超聲造影定性和定量分析指標(biāo)在評(píng)估乳腺癌NAC中的價(jià)值，以期為乳腺癌NAC療效的評(píng)估提供新手段。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年1月至2016年9月在我院行乳腺癌NAC的女性患者51例（化療方案為紫杉醇+順鉑，每周療法，共 4個(gè)周期），年齡 25～67歲，平均（50.9±9.6）歲。所有患者在接受化療前均先行穿刺獲得病理資料，再分別于化療前及手術(shù)前行常規(guī)超聲和超聲造影檢查，然后行乳腺癌改良根治術(shù)獲取最終的病理結(jié)果。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用百盛MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，常規(guī)超聲檢查使用LA523變頻線陣探頭，頻率4.0～13.0 MHz；超聲造影檢查使用LA 332線陣探頭，頻率4.5～7.5 MHz；造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue）。

2.超聲檢查：首先對(duì)病灶行常規(guī)超聲檢查，然后選取血供相對(duì)較豐富的切面應(yīng)用系統(tǒng)自帶實(shí)時(shí)超聲造影和微血管成像技術(shù)進(jìn)行超聲造影檢查。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑兩次，第一次注射造影劑2.5 ml，尾隨生理鹽水5.0 ml，固定切面，實(shí)時(shí)觀察病灶內(nèi)造影劑微血管的灌注情況，動(dòng)態(tài)采集時(shí)間為3 min，主要用于定量分析。待造影劑消退完全后團(tuán)注造影劑2.0 ml，動(dòng)態(tài)觀察整個(gè)病灶3～5 min，主要用于定性分析。

3.圖像分析：使用Qontrast軟件對(duì)圖像進(jìn)行脫機(jī)分析，自動(dòng)生成時(shí)間-強(qiáng)度曲線。以整個(gè)病灶為分析區(qū)域，手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)時(shí)盡量避開灌注缺損區(qū)、鈣化灶、大血管及乳腺韌帶等組織。定量分析指標(biāo)包括峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、平均渡越時(shí)間（meantransittime，MTT）、區(qū)域血流量（regional blood volume，RBV）及血流速度；定性分析指標(biāo)包括腫塊增強(qiáng)程度（高增強(qiáng)、等增強(qiáng)或低增強(qiáng)）、灌注缺損情況（有或無）及放射狀血管情況（有或無）。圖像由兩名具有6年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師采用盲法進(jìn)行評(píng)分，意見不一致時(shí)，由另一名高年資醫(yī)師參與閱片，得出最終診斷結(jié)果。

4.病理分析：根據(jù)Miller&Payne病理反應(yīng)性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］，將最終的病理結(jié)果與化療前穿刺標(biāo)本進(jìn)行比較，根據(jù)腫瘤細(xì)胞的消退情況分為5級(jí)：1級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度無明顯變化；2級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度仍較高，細(xì)胞密度減少小于30%；3級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少30%～90%；4級(jí)為腫瘤細(xì)胞密度減少90%以上；5級(jí)為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤(rùn)癌殘留，但可含導(dǎo)管原位癌。1～3級(jí)判定為無效，4～5級(jí)判定為有效。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、化療前后一般情況

51例患者中，化療結(jié)束后治療有效者25例，無效者26例。化療前治療有效者和無效者在腫塊大小方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（38.3±12.5）mm vs.（41.3±12.7）mm］；化療后治療有效者和無效者在腫塊大小方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（14.4±9.7）mm vs.（24.1±9.8）mm，P=0.001］。

二、超聲造影定性分析

化療前所有腫塊均表現(xiàn)為高增強(qiáng)，化療后有效者多表現(xiàn)為低增強(qiáng)（20例，占80.0%），無效者多表現(xiàn)為高增強(qiáng)或等增強(qiáng)（24例，占92.3%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。化療前無效者中有20例（76.9%）可見灌注缺損區(qū)，有效者中僅9例（36.0%）可見灌注缺損區(qū)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）?；熐盁o效者中有14例出現(xiàn)放射狀血管，有效者中僅4例，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。

三、超聲造影定量分析

化療前有效者和無效者峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、RBV、血流速度及MTT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后兩者峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、RBV及血流速度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩者M(jìn)TT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1和圖1，2。

表1 NAC后治療有效者和無效者超聲造影定量參數(shù)比較（x±s）

討 論

圖1 浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)患者NAC前后常規(guī)超聲、超聲造影及時(shí)間-強(qiáng)度曲線圖，病理結(jié)果未見殘余病灶

圖2 浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)患者NAC前后常規(guī)超聲、超聲造影及時(shí)間-強(qiáng)度曲線圖，病理結(jié)果可見殘余病灶

目前，NAC已成為局部晚期乳腺癌治療的常規(guī)方案，NAC后乳腺癌病灶會(huì)發(fā)生不同程度的變化，能否準(zhǔn)確評(píng)估其變化對(duì)臨床進(jìn)一步治療至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞化療后的數(shù)量減少并不一定表現(xiàn)為宏觀上腫瘤體積的縮小［4］。常規(guī)超聲依據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)在乳腺癌NAC療效的評(píng)估上有一定局限性。本研究25例化療有效者，其中9例術(shù)前常規(guī)超聲可測(cè)及病灶，1例術(shù)前測(cè)得病灶大小為35 mm×18 mm，病理顯示未見腫瘤細(xì)胞殘留，這說明常規(guī)超聲在鑒別NAC后壞死、纖維增生組織與殘余灶方面有很大不足。因此，迫切需要一種有效的方法來動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并評(píng)價(jià)NAC的療效。

超聲造影是目前可用于評(píng)估乳腺癌NAC療效的方法之一［2-3］。目前多數(shù)研究［5-6］主要探討超聲造影定量分析在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的價(jià)值，本研究對(duì)于超聲造影在早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的價(jià)值也進(jìn)行了一定的探索。乳腺超聲造影檢查中放射狀血管和灌注缺損是用于鑒別腫瘤良惡性的兩個(gè)重要指標(biāo)，同時(shí)對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后亦有重要的價(jià)值［7-8］。本研究 51 例患者在化療前均表現(xiàn)為高增強(qiáng)，化療無效者中發(fā)現(xiàn)灌注缺損區(qū)和放射狀血管的概率明顯高于有效者（P＜0.05）。乳腺癌超聲造影表現(xiàn)為灌注缺損的區(qū)域血流灌注差，可能會(huì)影響化療藥物向腫瘤的輸送，且腫瘤壞死區(qū)的周邊組織常為乏氧狀態(tài)，代謝程度低，對(duì)化療藥物的敏感性亦較差［9］。這從一定程度上說明化療前超聲造影檢查中存在灌注缺損區(qū)的病灶其化療療效可能相對(duì)較差的原因。這一指標(biāo)對(duì)于早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效有一定的臨床參考價(jià)值。

超聲造影可動(dòng)態(tài)觀察組織的血流灌注情況，應(yīng)用時(shí)間-強(qiáng)度曲線可對(duì)組織血流灌注進(jìn)行定量分析，得到相關(guān)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Guibal等［10］研究表明超聲造影可用于腫瘤抗血管生成治療療效的評(píng)估，且能有效評(píng)估在非連續(xù)性抗血管治療過程中腫瘤新生血管的形成。Wang等［11］應(yīng)用超聲造影評(píng)估裸鼠乳腺癌移植瘤化療療效，結(jié)果表明超聲造影可在腫瘤體積發(fā)生明顯改變前觀察到腫瘤血流灌注的改變。超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線是綜合描述腫瘤血流灌注的有效方式，本研究發(fā)現(xiàn)NAC前化療有效者與無效者峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、MTT、RBV及平均血流速度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NAC后化療有效者與無效者峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、RBV及平均血流速度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與無效者比較，有效者多表現(xiàn)為峰值強(qiáng)度低，達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)，RBV和血流速度較低，但兩者M(jìn)TT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NAC后超聲造影定量參數(shù)的改變可能與化療后腫瘤血管的密度、結(jié)構(gòu)及功能改變相關(guān)。Padhani等［12］研究表明，有效的化療可導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的降低，繼而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

綜上所述，超聲造影部分定性和定量分析指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)和評(píng)估乳腺癌NAC療效有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，有望成為評(píng)估乳腺癌NAC療效的有效方法。

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Evaluation on clinical effect of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by contrast-enhanced ultrasound

WAN Caifeng，WANG Lin，LIU Xuesong，F(xiàn)ANG Hua，LI Fenghua
Department of Medical Ultrasound，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University school of Medicine，Shanghai 200127，China

Objective To evaluate the clinical effect of neoadjuvant chemotherapy（NAC） for breast cancer by contrast-enhanced ultrasound（CEUS）.Methods Fifty-one patients with breast cancer were enrolled in this study.CEUS was performed before and after NAC.According to the pathologic results of preoperation biopsy specimen and post-surgery samples，patients were divided into response group（including grade 4～5）and non-response group（including grade 1～3）.Results In 51 patients，positive response was found in 25 patients，and negative response was found in another 26 patients.Hyper-enhancement was observed in all cases before chemotherapy by CEUS.Hypo-enhancement（20 cases）were observed in response group，while hyper/iso-enhancement（24 cases）were seen in non-response group.The enhancement were significantly different between the response group and the non-response group（P＜0.01）.The occurence of perfusion defect area and penetrating vessels were observed more frequently in the non-response group than those in the response group（P＜0.05）.Compared with the non-response group，lower peak intensity，lower regional blood volume and flow velocity，but higher peak time were observed in the response group（all P＜0.05）.Conclusion CEUS is potentially an effective method to assess and predicte the response of NAC in patients with breast cancer.

Ultrasonography；Contrast agent；Breast tumor，malignant；Neoadjuvant chemotherapy；Quantitative analysis

R737.9；R445.1

A

國(guó)家自然科學(xué)基金（81571678）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（14411968200）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院橫向課題（RJKY14-07）

200127 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科

李鳳華，Email：proflifh@sina.com

2017-03-05）