傅春戀，李雪晶，李素君

(廣州市民政局精神病院，廣東 廣州 510430)

聯(lián)合小劑量氨磺必利對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀及認(rèn)知功能的影響

傅春戀，李雪晶，李素君

(廣州市民政局精神病院，廣東 廣州 510430)

目的探討聯(lián)合小劑量氨磺必利對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀及認(rèn)知功能的影響，為精神分裂癥陰性癥狀的藥物治療提供參考。方法選取2015年3月-2016年3月在廣州市民政局精神病院住院的慢性精神分裂癥患者36例，均符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各18例。兩組均接受第一代抗精神病藥(氯丙嗪或氯氮平)治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量氨磺必利(100 mg/d)，兩組均治療12周。于治療前和治療第2、4、8、12周采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評定療效，于治療前和治療第12周采用威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)、連線測試(TMT)和Stroop色詞測驗(yàn)(CWT)評定認(rèn)知功能，于治療后采用副反應(yīng)量表(TESS)評定安全性。結(jié)果治療第4周，研究組情緒退縮、情感交流評分均較治療前低(P均<0.05)；治療第12周，研究組情感遲鈍、情緒退縮、情感交流、被動淡漠、交流困難的評分均較治療前低(P均<0.01)，研究組完成總應(yīng)答數(shù)(RA)、持續(xù)錯誤數(shù)(RPE)、TMT-A、TMT-B、CWT-A、CWT-B與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，兩組不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論聯(lián)合小劑量氨磺必利對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀及認(rèn)知功能均有效，安全性與單用原抗精神病藥物相當(dāng)。

氨磺必利；慢性精神分裂癥；陰性癥狀；認(rèn)知功能

精神分裂癥是一種以多種嚴(yán)重精神癥狀長期持續(xù)或不斷加重為特點(diǎn)的大腦疾病，常常同時存在持久的缺陷性癥狀，如認(rèn)知缺陷和陰性癥狀[1]。認(rèn)知功能受損作為精神分裂癥的核心癥狀，其損害程度對疾病的轉(zhuǎn)歸具有重大影響。近年來，對精神分裂癥患者認(rèn)知功能的研究逐漸成為精神領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[2]。傳統(tǒng)抗精神病藥對精神分裂癥陰性癥狀療效欠佳，自非典型抗精神病藥物應(yīng)用后，治療效果有所改觀，但仍未能解決臨床困難。研究顯示，氨磺必利對精神分裂癥陰性癥狀的療效優(yōu)于其他第二代抗精神病藥物[3]。氨磺必利是一種新型非典型抗精神病藥物，其低劑量改善陰性癥狀，高劑量改善陽性癥狀[4-7]，也有研究報道氨磺必利能改善首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能[10]，但否能改善以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能，目前報道較少。本研究以接受第一代抗精神病藥(氯丙嗪或氯氮平)治療的慢性精神分裂癥患者為對照，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量(100 mg/d)氨磺必利，探討其對慢性精神分裂癥患者陰性癥狀和認(rèn)知功能的效果。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015年3月-2016年3月在廣州市民政局精神病院住院的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程≥10年；③住院時間≥5年；④第一代抗精神病藥物治療穩(wěn)定至少1年以上，其中口服氯丙嗪(300～450 mg/d)或氯氮平(300～450 mg/d)；⑤陽性癥狀和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分≥70分，陰性因子評分≥30分；⑥年齡28～65歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體疾??；②有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；③有藥物或酒精依賴史；④不愿意繼續(xù)參加研究，提出退出者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共36例，無脫落。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各18例。研究組男性9例，女性9例；年齡28～60歲，平均(47.08±9.01)歲；總病程10～40年，平均(23.01±9.08)年；抗精神病藥治療情況：氯丙嗪7例，氯氮平11例。對照組男性7例，女性11例；年齡28～60歲，平均(47.73±7.97)歲；總病程10～40年，平均(23.70±8.89)年；抗精神病藥治療情況：氯丙嗪9例，氯氮平9例。兩組性別、年齡、病程、用藥情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)過廣州市民政局精神病院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 給藥方法

兩組均接受第一代抗精神病藥(氯丙嗪或氯氮平)治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量氨磺必利(帕可，H20113230，50 mg/片，齊魯制藥有限公司)。氨磺必利片口服劑量為100 mg/d，每日一次。治療期間，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠可加用氯硝西泮，出現(xiàn)靜坐不能或心動過速者加用普萘洛爾，出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)加用鹽酸苯海索對癥處理；禁用其他抗精神病藥物、抗抑郁藥物等。

1.3 評定方法

由兩名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的臨床醫(yī)師在門診心理測量室進(jìn)行量表評定，每名患者測評耗時約120 min。在治療前及治療后第2、4、8、12周采用PANSS評定療效；在治療前和治療第12周，采用威斯康星卡片分類測試(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)、連線測驗(yàn)(Trail Making Test，TMT)、Stroop色詞測試(Color Word Test，CWT)評定認(rèn)知功能；于治療后采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評定安全性。

1.4 評估工具

1.4.1 PANSS[11]

采用PANSS評定精神癥狀的嚴(yán)重程度。PANSS共33個項(xiàng)目，包括陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)、一般精神病理量表16項(xiàng)以及評定攻擊危險性的項(xiàng)目。每個項(xiàng)目都有定義和具體的7級操作性評分標(biāo)準(zhǔn)，按其精神病理水平遞增的7級評分：1-無、2-很輕、3-輕度、4-中度、5-偏重、6-重度、7-極重度。

1.4.2 WCST

采用電腦人機(jī)對話方式，電腦屏幕上方出現(xiàn)4張模板(分別為1個紅三角形、2個綠五角星、3個黃十字形和4個藍(lán)圓)作為刺激卡，中央出現(xiàn)1張應(yīng)答卡是根據(jù)不同的形狀(三角形、五角星、十字形、圓形)、不同顏色(紅、綠、黃、藍(lán))和不同的數(shù)量(1、2、3、4)隨機(jī)出現(xiàn)的卡片，要求被試者根據(jù)4張刺激卡模板對應(yīng)答卡進(jìn)行分類。WCST評定的指標(biāo)共13個，本研究分析其中5個指標(biāo)，分別為：完成總應(yīng)答數(shù)(the total number of responses，RA)、正確應(yīng)答數(shù)(the number of correct responses，RC)、持續(xù)性錯誤數(shù)(persistent error number，RPE)、非持續(xù)性錯誤數(shù)(non persistent error number，NRPE)、完成分類數(shù)(the completion of classification number，CC)。

1.4.3 TMT

傳統(tǒng)的連線測驗(yàn)最初是由Partington等[12]于1938年開發(fā)的，是Halstead-Reitan成套神經(jīng)心理測驗(yàn)中的一個分測驗(yàn)。TMT[13]的操作與提醒語言有詳細(xì)規(guī)定，分為A、B兩部分。TMT-A部分：把1～25的數(shù)字按順序連起來；TMT-B部分：將數(shù)字寫在正方形和圓形兩種圖形中，要求被試按順序連接數(shù)字時兩種圖形要交替地排列。請被試注意筆尖切勿離開紙張，所畫的線必須穿過圖形，當(dāng)被試連接錯誤時應(yīng)予以提醒，正式開始之前均予練習(xí)。評分指標(biāo)為TMT-A和TMT-B的耗時數(shù)和錯誤數(shù)。本研究分析耗時數(shù)這個指標(biāo)。

1.4.4 CWT[12]

卡片A，由4種顏色(黃、紅、藍(lán)和綠)字組成，共50個，要求盡量快而正確地讀出這些詞；卡片B，由4種不同顏色(黃、紅、藍(lán)和綠)的圓點(diǎn)組成，要求盡量快而正確地讀出顏色名稱；卡片C，將上述4種顏色字用4種不同顏色書寫，要求盡量快而正確地讀出字的顏色的名稱。分析指標(biāo)包括完成每張卡片的耗時數(shù)、正確數(shù)、錯誤數(shù)等。本研究分析正確數(shù)這個主要指標(biāo)，分別表示為CWT-A、CWT-B、CWT-C。

1.4.5 TESS[14]

采用TESS評定不良反應(yīng)，共35項(xiàng)，評分標(biāo)準(zhǔn)為0～4分，其中0-無，1-可疑或極輕，2-輕度，3-中度，4-重度。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組PANSS陰性因子評分比較

對照組治療前后PANSS陰性因子評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；研究組在治療4周后，情緒退縮和情感交流評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；治療第8周、12周后，情感遲鈍、情緒退縮、情感交流、被動淡漠、交流困難評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 兩組PANSS陰性因子評分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；與同組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；t、P分別為兩組治療各時點(diǎn)比較

2.2 兩組神經(jīng)認(rèn)知功能比較

治療前兩組WCST、TMT和SCWT評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，對照組各量表評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，研究組完成總應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、TMT-A、TMT-B、CWT-A、CWT-B與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2、表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表2 兩組WCST評分比較

注：WCST，威斯康星卡片分類測試；t1、P1，研究組治療前后比較；t2、P2，對照組治療前后比較

表3 兩組TMT和SCWT評分比較

注：TMT，連線測驗(yàn)；CWT，Stroop色詞測驗(yàn)；t1、P1，研究組治療前后比較；t2、P2，對照組治療前后比較

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過12周的治療后，聯(lián)合小劑量氨磺必利組PANSS中情感遲鈍、情緒退縮、情感交流、被動淡漠、交流困難評分均較治療前低，表明聯(lián)合小劑量氨磺必利能夠改善慢性精神分裂癥患者的陰性癥狀。有研究顯示，陰性癥狀可能與前額葉多巴胺(DA)活動性下降有關(guān)[15]。氨磺必利對突觸前D2/D3受體有較強(qiáng)的親和力，能消除突觸前抑制，DA進(jìn)入間隙增加，使前額皮質(zhì)的DA性能傳遞增加，這被認(rèn)為與改善陰性癥狀有關(guān)[16]。陰性癥狀嚴(yán)重影響患者的社會功能及生活質(zhì)量，改善其陰性癥狀有助于提高整體療效，對慢性精神分裂癥患者的恢復(fù)起到關(guān)鍵作用。

本研究采用的WCST、TMT、CWT都是檢測執(zhí)行功能的常用測驗(yàn)，反映額葉功能[17]。本研究中，治療12周后，研究組完成總應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、TMT-A、TMT-B、CWT-A、CWT-B檢測結(jié)果與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，提示聯(lián)用小劑量氨磺必利可能有助于改善患者認(rèn)知功能。有研究顯示，精神分裂癥患者存在執(zhí)行功能、注意、記憶功能的廣泛受損，改善患者的認(rèn)知功能，有助于改善其預(yù)后和社會功能[19]。

不良反應(yīng)方面，研究組對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩種治療方案均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。提示加用小劑量氨磺必利的安全性較好。

綜上所述，對于慢性精神分裂癥的治療，在原傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量氨磺必利，可能有助于改善患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能，對其社會功能恢復(fù)有一定的幫助，且安全性較好。本研究的局限性在于樣本量較小，選用兩種不同抗精神病藥(氯丙嗪和氯氮平)為基礎(chǔ)治療，不能區(qū)分是否是聯(lián)合小劑量氨磺必利的效果還是基礎(chǔ)治療藥物之間的協(xié)同作用。以后研究中需要更多的單一用藥樣本來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(本文編輯：陳 霞)

Effectofcombinedsmalldoseamisuprideonthenegativesymptomsandcognitivefunctionofpatientswithchronicschizophrenia

FuChunlian,LiXuejing,LiSujun

(CivilAffairsBureauMentalHospitalinGuangzhou,Guangzhou510430,China)

ObjectiveTo explore the effect of combined small dose amisulpride with other regular treatment on the negative symptoms and cognitive function of patients with chronic schizophrenia, which was to provide references to drug therapy.MethodsFrom March 2015 to March 2016, 36 cases of patients with chronic schizophrenia who met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases, tenth edition(ICD-10) were selected from the Civil Affairs Bureau Mental Hospital in Guangzhou. There were 18 cases in the study group and the control group according to the random number table method. Both groups were treated with first-generation antipsychotics (chlorpromazine or clozapine), while the study group also been treated combine with a small dose of amisulpride (100 mg/d). Both two groups were treated for 12 weeks. Before and after treatment for 2, 4, 8, 12 weeks, Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) was used to evaluate the curative effect. The Wisconsin Card Sorting Test(WCST), Trail Making Test(TMT) and Color Word Test(CWT) were used to assess cognitive function before and after treatment. The safety was assessed with Treatment Emergent Symptom Scale(TESS) after treatment.ResultsAt the 4thweek of the treatment, the emotional withdrawal and emotional communication scores of the study groups were lower than before treatment(P<0.05). After treatment for 12 weeks, the emotional retardation, emotional withdrawal, emotional communication, passive indifference and communication difficulties scores were lower than before treatment(P<0.01). The completed the total responses (RA), persistent error number (RPE), TMT-A, TMT-B, CWT-A, CWT-B were significantly different compared with before treatment (P<0.05). There was no statistically significant difference between the adverse reactions of the two groups.ConclusionThe combination of small dose of amisulpride is effective for the negative symptoms and cognitive function of chronic schizophrenic patients, and the safety is comparable with that of the monoclonal antipsychotics.

Amisulpride；Chronic schizophrenia；Negative symptoms；Cognitive function

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.05.009

2016-12-09)