趙振波

EGFR基因突變對(duì)靶向治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效影響及生存分析

趙振波

目的探討表皮生長因子受體(EGFR)基因不同染色體上外顯子突變對(duì)靶向治療非小細(xì)胞肺癌患者的療效影響及生存分析。方法選取76例EGFR基因敏感突變非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)EGFR基因檢測結(jié)果分為四組：A組，EGFR基因18號(hào)染色體上外顯子突變型組(18例)；B組，EGFR基因19號(hào)染色體上外顯子突變型組(20例)；C組，EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變型組(19例)；D組，EGFR基因21號(hào)染色體上外顯子突變型組(19例)。同時(shí)選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細(xì)胞肺癌患者作為E組(對(duì)照組)。各組患者均給予吉非替尼(250 mg/d)治療。結(jié)果與E組比較，A、B、D組的總有效率和疾病控制率均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總有效率和疾病控制率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與E組比較，A、B、D組PFS、OS和QOL均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的PFS、OS和QOL均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與E組比較，A、B、D組總不良反應(yīng)發(fā)生率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總不良反應(yīng)發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18、19和21號(hào)染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者效果較好，同時(shí)延長患者生存時(shí)間，降低不良反應(yīng)；相反，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者因出現(xiàn)耐藥而效果不佳。

靶向治療；EGFR基因突變；非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1641～1644)

非小細(xì)胞肺癌是臨床上較為常見的癌癥疾病，其具有較高的發(fā)病率和死亡率。目前研究證實(shí)[1]，以表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TK1)為代表的分子靶向藥物吉非替尼能使EGFR基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者生存時(shí)間得到明顯延長。研究報(bào)道[2]，EGFR-TKI類分子靶向藥物治療腫瘤的機(jī)制可能是該類藥物抑制了外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)、圍術(shù)期的微轉(zhuǎn)移病灶和術(shù)中的微殘存病灶，但確切的機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。鑒于此，本文將探討靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因不同染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效，旨在為臨床EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的治療提高參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2012年1月間我院收治的EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者76例，納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①肺部病理診斷結(jié)果均為非小細(xì)胞肺癌患者，且均存在EGFR基因敏感突變；②依從性好，可以定期進(jìn)行隨訪的患者；③體力狀況(performance status，PS)評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：①妊娠女性；②曾使用EGFR-TAI類藥物治療的患者；③合并精神障礙的患者。同時(shí)選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細(xì)胞肺癌患者作為對(duì)照研究。采用蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(scorpions amplification refractory mutation system，Scorpions，ARMS法，目前肺癌分子生物學(xué)研究領(lǐng)域比較認(rèn)可的檢測方法)測定癌組織EGFR基因突變情況[5]，檢查結(jié)果顯示：EGFR基因18號(hào)染色體上外顯子點(diǎn)突變18例、19號(hào)染色體上外顯子點(diǎn)突變20例、20號(hào)染色體上外顯子點(diǎn)突變19例，21號(hào)染色體上外顯子點(diǎn)突變19例。其中男性38例，女性38例，年齡40～86歲，平均(58.3±2.9)歲，體力狀況評(píng)分：0～1分40例，2分36例。腫瘤直徑1.8～16.0 cm，平均直徑(6.65±1.91)cm；腫瘤分級(jí)：Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)18例。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核，所有患者在治療前均知情同意并簽署同意書。

1.2 治療方法[6]

根據(jù)EGFR基因檢測結(jié)果分為四組：A組，EGFR基因18號(hào)染色體上外顯子突變型組(18例)；B組，EGFR基因19號(hào)染色體上外顯子突變型組(20例)；C組，EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變型組(19例)；D組，EGFR基因21號(hào)染色體上外顯子突變型組(19例)。同時(shí)選取同期住院治療的20例EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細(xì)胞肺癌患者作為E組(對(duì)照組)。各組患者均給予吉非替尼(250 mg/d)治療，各組患者均治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或患者無法耐受藥物不良反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo)

比較各組患者療效[7]，療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(panial response，PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①CR，肺癌病灶完全消失，且維持時(shí)問>1個(gè)月；②PR，肺癌病灶體積縮小>50%，且維持時(shí)間>1個(gè)月；③SD，肺癌病灶縮小25%～50%；④PD，肺癌病灶增大>25%或出現(xiàn)新的病灶。以(CR+PR)計(jì)算總體有效率，以(CR+PR+SD)計(jì)算疾病控制率(DCR)。

比較各組患者的腫瘤無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)和患者生活質(zhì)量評(píng)分(quality of life，QOL)[8]。比較各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應(yīng)和凝血異常等[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組實(shí)體腫瘤療效比較

與E組比較，A、B、D組的總有效率和疾病控制率均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總有效率和疾病控制率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

2.2 各組患者PFS、OS和QOL分析

與E組比較，A，B，D組的PFS、OS和QOL均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的PFS、OS和QOL均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表2。

表1 各組療效比較(例，%)

注：與E組比較，*為P<0.05。

表2 各組患者PFS、OS和QOL分析

注：與E組比較，* 為P<0.05。

2.3 各組患者治療后不良反應(yīng)情況比較

主要不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應(yīng)和凝血異常。與E組比較，A，B，D組的總不良反應(yīng)發(fā)生率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；與E組比較，C組的總不良反應(yīng)發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組患者治療后不良反應(yīng)情況比較(例，%)

注：與E組比較，*為P<0.05。

3 討論

近些年來，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)均不斷升高，大部分患者在就診時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)根治的最佳機(jī)會(huì)。但是近些年來發(fā)現(xiàn)，越來越多的非小細(xì)胞肺癌患者存在EGFR基因突變現(xiàn)象[10-11]。EGFR基因突變情況包括19號(hào)染色體上外顯子的缺失突變；21號(hào)染色體上外顯子L858R突變，即858位亮氨酸被精氨酸替代的突變；21號(hào)染色體上外顯子L861Q突變，即861位絲氨酸被異亮氨酸替代的突變； 20號(hào)染色體上外顯子T790M突變，即790位蘇氨酸被甲硫氨酸替代的突變；18號(hào)染色體上外顯子G719X突變，包括G719A、G719C、G719S的3種突變，即719位甘氨酸被丙氨酸、半胱氨酸或者絲氨酸替代的突變[12-13]。對(duì)于EGFR基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，傳統(tǒng)的化療模式遠(yuǎn)期治療效果并不理想，并且該類患者的生存時(shí)間較短。目前隨著分子靶向藥物特別是EGFR-TKI的出現(xiàn)，為EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療開辟了一條新的路徑，多項(xiàng)研究[14-16]證實(shí)了分子靶向藥物可延長EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間。

國外對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療藥物做了大量研究，Johnson等[17]研究結(jié)果表明，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18，19，21號(hào)染色體上外顯子突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，能夠顯著提高患者客觀緩解率，并且延長患者的生存時(shí)間。而Lynch,TJ等[18]研究結(jié)果表明，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，反而降低患者治療效果，縮短生存時(shí)間。由此看來，分子靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者因EGFR基因的不同染色體上外顯子突變而療效不同。但在國內(nèi)，關(guān)于非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因的不同染色體上外顯子突變類型與分子靶向藥物治療效果的研究不多。本文將探討靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因的不同染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效，旨在為臨床EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的治療提高參考依據(jù)。

本文研究表明，與EGFR基因野生型(EGFR基因未突變)非小細(xì)胞肺癌患者比較，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18，19，21號(hào)染色體上外顯子突變陽性患者的總有效率、疾病控制率、PFS、OS和QOL均升高，不良反應(yīng)發(fā)生率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；而與EGFR基因野生型非小細(xì)胞肺癌患者比較，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變陽性患者的總有效率、疾病控制率、PFS、OS和QOL均降低，不良反應(yīng)發(fā)生率升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，此結(jié)果與Paez等[19]研究報(bào)道一致，Paez等[19]的研究結(jié)果表明，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者，由于出現(xiàn)耐藥性問題，其治療效果反而降低。綜上所述，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因18、19和21號(hào)染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者效果較好，同時(shí)延長患者生存時(shí)間，降低不良反應(yīng)；相反，采用靶向藥物吉非替尼治療EGFR基因20號(hào)染色體上外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者因出現(xiàn)耐藥而效果不佳。

[1] 董立新,李文軍,董淑芬,等.晚期非小細(xì)胞肺癌放射治療聯(lián)合靶向治療效果分析〔J〕.中國綜合臨床,2011,27(7):744-746.

[2] Cheng L,ZhaIlg S,AlexaIlder,et al.The laIldscape of EGFR pathways and perSonaIized maⅡagement of nonsmali-cell lung cancer〔J〕.Future Oncol，2016，7(4)：519-541.

[3] Qiwx,TangLN,HeAN,et al.The role of vandetanib in the Second line treament for advanced non.small-cell-lung cancer：a meta-a11alysis of four randomized controlled trials〔J〕.Lung,2015,189(6):437-443.

[4] Miller,Mnler vA,Politi KA,et al.Acquired resistance of lung adenocarinomas to gentinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain〔J〕.PLoS Med,2015,2(3):73-80.

[5] 周 荻,徐 欣,謝華英,等.全腦放療聯(lián)合靶向治療與同步放、化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效分析〔J〕.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,33(4):480-484.

[6] 黃曉慧.非小細(xì)胞肺癌的多靶點(diǎn)聯(lián)合靶向治療進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(12):1363-1365.

[7] 孫 燕,吳一龍,李龍蕓,等.吉非替尼或多西他賽治療一線化療失敗的非小細(xì)胞肺癌的臨床分析〔J〕.中華腫瘤雜志,2011,33(5):377-380.

[8] 陳 紅,張瑞虹,杜改萍,等.三維適形放療聯(lián)合吉非替尼治療老年非小細(xì)胞肺癌的療效〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2011,31(21):4131-4132.

[9] Krishnasamy MJ,Corner JJ,Bredin MJ,et al.Cancer nursing practice development：understanding breathlessness〔J〕.J Clin NursJ,2016,10(1):103-108.

[10] Kunik ME,Azzam PN,SouchekJ,et al.A practical screening tool for anxiety and depression in patients with chronic breathing disorder〔J〕.Psychosomatics,2016,48(1):16-21.

[11] Costa DB.Pooled analysis of the prospective trials of gefitinib monotherapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancers〔J〕.Lung Cancer,2016,58(1):95-103.

[12] Kris MG. Efficacy of gefitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,in symptomatic patients with non-small cell lung cancer:a randomized trial 〔J〕.JAMA,2013,290(16):2149-2158.

[13] Engelman JA,Janne PA.Factors predicting response to EGFR tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Semin Respir Crit Care Med,2015,26(3):314-322.

[14] Rosell R,Taron M,Reguart N,et al.Epidermal growth factor receptor activation:how exon 19 and 21 mutations changed our understanding of the pathway〔J〕.Clin Cancer Res,2016,12(24):7222-7231.

[15] Hidalgo M,Siu LL,Nemunaitis J,et al.Phase I and pharmacologic study of OSI-774,an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,in patients with advanced solid malignancies〔J〕.J Clin Oncol,2011,19(13):3267-3279.

[16] Siegel-Lakhai WS,Beijnen JH,Schellens JH.Current kno-

wledge and future directions of the selective epidermal growth factor receptor inhibitors erlotinib (Tarceva) and gefitinib (Iressa)〔J〕.Oncologist,2015,10(8):579-589.

[17] Johnson JR,Cohen M,Sridhara R,et al.Approval summary for erlotinib for treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen〔J〕.Clin Cancer Res,2015,11(18):6414-6421.

[18] Lynch TJ,Bell DW,Sordella R,et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib〔J〕.N Engl J Med,2014,350(21):2129-2139.

[19] Paez JG,J?nne PA,Lee JC,et al.EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy〔J〕.Science,2014,304(5676):1497-1500.

EffectofEGFRMutationsonTargetedTherapyintheTreatmentofPatientswithNon-smallCellLungCancerandPrognosisAnalysis

ZHAOZhenbo.

XinxiangCentralHospital,Xinxiang,453000

ObjectiveTo investigate the effect of EGFR mutations on targeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer and prognosis analysis.Methods76 cases patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation were analyzed,and divided into four groups.A group (18 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 18.B group (20 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 19.C group (19 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 20.D group (19 cases):patients with non-small cell lung cancer and EGFR mutation in exon 21.All patients were treated with gefitinib (250 mg/d).After treatment,clinical efficacy,survival and toxicity were compared in all groups.ResultsCompared with E group,the total effective rate and the disease control rate in A,B and D groups were all higher (Pall<0.05).Compared with E group,the total effective rate and the disease control rate in C group were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of PFS,OS and QOL in A,B and D groups were all higher (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of PFS,OS and QOL in C group were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the levels of adverse reactions in A,B and D groups were all lower (Pall<0.05).Compared with E group,the level of adverse reactions in C group was higher (Pall<0.05).ConclusionTargeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 18,19,21 can effectively improve the clinical symptoms and prognosis,reduce the rate of adverse reactions.On the contrary,targeted therapy in the treatment of patients with non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 20 can effectively reduce the clinical symptoms and prognosis,reduce the rate of adverse reactions.

Targeted therapy;EGFR mutations;Non-small cell lung cancer

4530000 河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.022

R734.2

A

1001-5930(2017)10-1641-04

2017-03-24

2017-05-23)

(編輯吳小紅)