陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司， 安徽 宿州 234200)

索非布韋重要中間體的合成

陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業(yè)有限公司， 安徽 宿州 234200)

目的：本文重點研究了抗丙肝藥索非布韋的重要中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯的新工藝，達(dá)到節(jié)省能耗，降低成本的目的。方法：采用游離態(tài)L-丙氨酸異丙酯為原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯。結(jié)果：新工藝不需在-70℃的條件下進(jìn)行反應(yīng)，只需在0℃下進(jìn)行。結(jié)論：新工藝大大降低了能耗，節(jié)省了生產(chǎn)成本。

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯；L-丙氨酸異丙酯； 節(jié)省能耗

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-L-丙氨酸異丙酯(Y01-D)是索非布韋合成過程的一種重要中間 體，英 文 名N-[(S)-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl，化 學(xué) 式C18H17F5NO5P，CAS 號 ：1 334 513-02-8。

索非布韋，英文名為Sofosbuvir，于2013年12月6日被美國 FDA 批準(zhǔn)上市，是由Gilead Sciences公司研發(fā)的核苷類NS5B 聚合酶抑制劑，主要用于慢性丙型肝炎病毒( HCV)感染的治療[1]，能夠有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV) 的所有基因型，同時打破了抗丙肝藥物需與聚乙二醇、干擾素和利巴韋林聯(lián)合用藥的規(guī)則。對于HCV基因1型(HCV GT1) 患者，只需結(jié)合干擾素，則治療時間可縮短為12周，在治療HCV基因2、3型患者，只需要與利巴韋林聯(lián)合用藥，在不聯(lián)合聚乙二醇干擾素的情況下，臨床治愈率可達(dá)97%[2]，從而成為全球首個無需同時聯(lián)用聚乙二醇修飾干擾素的口服抗丙肝藥物。索非布韋片每天只需經(jīng)口給藥1次，藥物間相互作用少，不良反應(yīng)小，在抗丙肝病毒方面有很大的應(yīng)用前景[3]。Y01-D，作為索非布韋合成過程中的重要中間體，對它新工藝的探討，具有重要意義。

經(jīng)文獻(xiàn)查詢，Bruce S.Ross等人在合成Y01-D的過程中，需在-70℃的反應(yīng)條件下進(jìn)行[4]，所需能耗較高，成本較高。本研究旨在改進(jìn)Y01-D的合成工藝，降低反應(yīng)的能耗，節(jié)省生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 材料

1.1 儀器

安捷倫氣相色譜儀GC7820；高效液相色譜儀Waters 2695；HH-S數(shù)控恒溫水浴鍋；R-1001-VN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；SHZ-D(III)循環(huán)水真空泵；DLSB-5/10低溫冷卻水循環(huán)泵。

1.2 試劑

二氯磷酸苯酯SM-1(河南孟州市海成化工有限 公司，批號：20160620)；L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽SM2(山東濰坊化工股份有限公司,批號：20160316)；五氟苯酚SM-3(能特科技有限公司，批號：20160415)；其他所用試劑均為工業(yè)級的試劑

2 方法與結(jié)果

2.1 化學(xué)反應(yīng)原理

利用游離態(tài)L-丙氨酸異丙酯(游離態(tài)SM2)合成Y01-D，該工藝可在0℃下進(jìn)行，降低了能耗，節(jié)省生產(chǎn)成本。

2.2 合成路線 見圖1

圖1 Y01-D的合成新工藝路線圖

2.3 合成方法

(1)方法一：游離態(tài)SM2的制備：稱取SM2 84g 溶于500 mL二氯甲烷中，室溫下攪拌至完全溶清，再稱取碳酸氫鈉 50g溶于300 mL蒸餾水中，將碳酸氫鈉溶液滴入上述二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)4h，靜置分層。有機(jī)相用50g無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液于40℃下減壓濃縮至盡可能干，得51g游離態(tài)SM2，收率 ：77.3%。

Y01-D的合成：氮氣保護(hù)下，稱取SM-1 50g溶于500 mL二氯甲烷中，降溫至0℃左右，滴加42g 游離態(tài)SM2、10g三乙胺、20g二氯甲烷的混合液，控制溫度不高于5℃。滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，然后加入31g五氟苯酚，再滴加10g三乙胺，反應(yīng)1h，送樣HPLC監(jiān)控反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，升溫至20℃左右，加入200g蒸餾水，攪拌10min，靜置分液，有機(jī)相分別用200g蒸餾水洗3次，調(diào)節(jié)有機(jī)相pH至8.0-8.5，于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉(zhuǎn)構(gòu)型。待轉(zhuǎn)構(gòu)型合格后，加入200g甲醇打漿2h，過濾，產(chǎn)品用30 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y(jié)01-D 70.2g，測得其純度99.7%，收率92%。

(2) 方法二：稱取SM2 84g溶于300 mL二氯甲烷中，室溫下攪拌至完全溶清，降溫至0℃，滴加加入三乙胺106g。滴加完畢，0℃攪拌10min，室溫攪拌2小時。過濾，固體用50g二氯甲烷洗滌，濾液保存，待用。氮氣保護(hù)下，稱取SM-1 105g溶于500 mL二氯甲烷中，降溫至0℃左右，滴加上述濾液，控制溫度不高于5℃。滴畢攪拌反應(yīng)1小時，加入92g SM-3，再滴加52g三乙胺，繼續(xù)攪拌2小時，HPLC監(jiān)控反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，升溫至20℃左右，加入500g蒸餾水，攪拌10min，靜置分液，有機(jī)相分別用200g蒸餾水洗3次，調(diào)節(jié)有機(jī)相pH至8.0-8.5，于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉(zhuǎn)構(gòu)型。待轉(zhuǎn)構(gòu)型合格后，加入400g甲醇打漿2h，過濾，產(chǎn)品用80 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y(jié)01-D 205g，測得純度99.7%，收率90.7%。

3 結(jié)果與討論

實驗結(jié)果表明，方法一是采用碳酸氫鈉進(jìn)行SM2的游離，由于SM2在水中的溶解度較大，游離出來的SM2的回收率比較不理想(77.3%)，且用到的二氯甲烷較多，總體成本較高。方法二采用三乙胺進(jìn)行SM2的游離，直接在二氯甲烷溶液中進(jìn)行，避免了水的影響，SM2在游離過程基本不會損耗，即相對方法一，游離態(tài)SM2的回收率高，且二氯甲烷的使用量較少。因此，方法二更加符合國家提倡節(jié)能減耗的政策。此外，無論是方法一，還是方法二，均是采用游離態(tài) SM2 合成Y01-D，該工藝可在0℃下進(jìn)行并且不生成其它雜質(zhì)，降低了能耗和反應(yīng)過程中的滴加時間，節(jié)省生產(chǎn)成本。

經(jīng)分析，采用本路線合成Y01-D，與文獻(xiàn)報道的路線相比，具有以下優(yōu)點：(1) 游離態(tài)SM2使用碳酸氫鈉或者三乙胺參與反應(yīng)，其堿性較弱，原料不會水解；(2) 使用游離態(tài)SM2合成目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)溫度無需控制在-70℃以內(nèi)，只需在0℃左右即可反應(yīng)，大大節(jié)省了能源成本；(3)轉(zhuǎn)構(gòu)型過程中，調(diào)節(jié)pH至8.0-8.5，轉(zhuǎn)構(gòu)型速度快且目標(biāo)產(chǎn)物不會因堿性太強(qiáng)而分解。

因此，本路線反應(yīng)條件溫和，能耗低，節(jié)省了生產(chǎn)成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

[1]US FDA.FDA approval of Sovaldi(sofosbuvir)tablets for the treatment of chronichepatitis[EB/OL].(2013-12-06)[2015-08-16].

[2]Eric Lawitz,M.D.,Alessandra Mangia,M.D.,David Wyles,M.D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection[J].The New England Journal of Medicine,2013,368(20):1878-1887.

[3]Dusheiko G,Burney T.Hepatitis Ctreatment:interferon free or interferon freer?[J].The Lancet,2013,381(9883):2063-2065.

[4]Bruce S.Ross.P.Ganapati Reddy,Hai-Ren Zhang,et al.Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates[J].The Journal of Organic Chemistry,2011,76,8311-8319.

the Synthesis of an Important Intermediates of Sofosbuvir

Chen Ping-hua,Cai Hui-jian,Yu Yan-zhen,Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd,Anhui 234200)

Objective：Mainly study on the new technology of an important intermediates N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester of HCV drugs Sofosbuvir,so that to achieve the goals of saving energy and reducing cost.Method：Adopt free state L-Alanine isopropyl ester to synthesis N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester.Result：The new technology doesn’t need to be peformed at -70 ℃ ,only at 0 ℃ .Conclusion：The new technology can greatly reduce energy consumption and save production costs.

N-[(S)-(2,3,4,5,6-penta fluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester; L-Alanine isopropyl ester; reduce energy consumption

①陳平華，本科，從事藥物合成。②顧世海，博士，從事藥物合成。