曾曉剛 王麒竣 鐘曉燕 葉嗣寬

·病例報(bào)告·

非結(jié)核分枝桿菌感染致慢性膿胸一例

曾曉剛 王麒竣 鐘曉燕 葉嗣寬

非結(jié)核分枝桿菌病是由人型、牛型結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌以外的非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculousmycobacteria，NTM) 所引起的肺部和肺外疾病，多見于肺部病變，也可見于淋巴結(jié)、皮膚軟組織和骨骼系統(tǒng)的感染，對(duì)嚴(yán)重細(xì)胞免疫抑制患者甚至還可引起血行性播散[1]，但極少見胸膜腔感染進(jìn)而形成慢性膿胸的報(bào)道[2]，且近年來(lái)隨著HIV感染和AIDS的流行，非結(jié)核分枝桿菌病也日漸增多。筆者回顧性總結(jié)了1例非結(jié)核分枝桿菌感染致慢性膿胸患者的臨床診治過(guò)程，經(jīng)明確診斷行胸膜纖維板剝脫術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行規(guī)范的藥物化學(xué)治療1年、隨訪6個(gè)月，效果良好，為臨床診治結(jié)核分枝桿菌感染和非結(jié)核分枝桿菌感染提供了一定參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，男，53歲，農(nóng)民，已婚。因“發(fā)熱、氣促2個(gè)月，加重20 d”于2015年7月29日入住重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染三科。

一、患者入住我中心前的診療過(guò)程

患者入院前2個(gè)月因受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱(未測(cè)體溫)、乏力、氣促、咳嗽，有痰但不易咯出，自服“感冒藥”治療，癥狀進(jìn)行性加重。于2015年7月8日因氣促、發(fā)熱、畏寒、乏力較前明顯加重而入住當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，胸部CT掃描可見左側(cè)胸腔積液，分次共抽出黃色胸腔積液約5000 ml，未明確診斷(具體檢查不詳)。2 d后患者為進(jìn)一步診治，于2015年7月 11日入住西南醫(yī)院治療，完善各類檢查，于15日行胸膜腔穿刺術(shù)及胸膜組織標(biāo)本活檢。胸腔積液常規(guī)檢查示(2015-07-15)：李凡他(Rivalta)試驗(yàn)陽(yáng)性，單核細(xì)胞0.92；胸腔積液生化檢查示：腺苷酸脫氨酶(ADA)40.5 U/L(ADA>45 U/L有鑒別結(jié)核性和癌性意義)、乳酸脫氫酶(LDH)608.2 IU/L。胸膜組織病理學(xué)活檢提示(2015-07-16)：慢性肉芽腫性炎。初步臨床診斷為結(jié)核性胸膜炎，遂給予異煙肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、利福霉素鈉(0.6 g/d，1次/d，靜脈滴注)行抗結(jié)核治療(2015年7月17—28日)，但患者仍反復(fù)呈不規(guī)則發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.8 ℃，遂于7月29日轉(zhuǎn)診至我中心。

二、患者在我中心的診治過(guò)程

入院檢查：體溫38.8 ℃，脈搏118次/min，呼吸23次/min，血壓107/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。胸背部可見散在紅色皮疹，皮溫升高，壓之褪色，見少許抓痕；左下肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心率118次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，余未見異常?；颊呶鼰熓?0年(約2 kg/年)，已戒2年；飲酒30年，平均飲用酒精量約100 g/d，無(wú)特殊疾病史及家族疾病史，無(wú)結(jié)核病患者密切接觸史。

結(jié)合入院前檢查，初步診斷為：左側(cè)結(jié)核性胸膜炎，藥物性皮疹。初期給予異煙肼(0.3 g/d，1次/d，口服)、利福平(0.45 g/d，1次/d，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、吡嗪酰胺(1.5 g/d，1次/d，口服)、硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，靜脈滴注)、乳酸左氧氟沙星(0.6 g/d，1次/d，靜脈滴注)抗結(jié)核治療，并采用西替利嗪(0.1 g/d，1次/d，口服)抗過(guò)敏治療?；颊呷猿书g斷性不規(guī)則發(fā)熱，體溫39.0～39.5 ℃；患者胸背部皮疹增加，訴皮膚瘙癢明顯，難以忍受，臨床未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)，考慮為抗結(jié)核藥物所致的不良反應(yīng)。由于目前沒有確切而快速的方法檢測(cè)出發(fā)熱和皮疹為何種藥物或幾種藥物所致，遂于2015年7月 31日停用全部抗結(jié)核藥物，并繼續(xù)進(jìn)行對(duì)癥治療?；颊咂ふ钪饾u好轉(zhuǎn)，但仍呈間斷性不規(guī)則發(fā)熱，體溫38.5～39.5 ℃。待患者皮疹漸消退后，于2015年8月6日采取逐步加用抗結(jié)核藥物的方法，結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮利福平導(dǎo)致的過(guò)敏性皮疹可能性大，故先后依次加用乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、硫酸阿米卡星、乳酸左氧氟沙星(上述藥物劑量用法同前)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)行抗結(jié)核治療，患者未再出現(xiàn)皮疹，亦未訴其他特殊不適，體溫逐漸恢復(fù)正常。經(jīng)多次胸膜腔穿刺共抽出黃色胸腔積液約1400 ml，常規(guī)檢查示：李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)(690～1780)×106/L，單核細(xì)胞40%～60%；生化檢查示：ADA 44～46 U/L、LDH 808～1000 IU/L。多次進(jìn)行胸部CT檢查，可見反復(fù)產(chǎn)生的胸腔積液，并逐漸形成包裹；左側(cè)胸腔胸膜明顯增厚，全胸腔分布；左肺明顯壓縮，肺膨脹不全(圖1，2)。

圖1，2 患者，男，53歲，非結(jié)核分枝桿菌性膿胸，術(shù)前胸部CT平掃(2015-09-06)。圖1為冠狀面平掃，顯示左側(cè)全膿胸；圖2為橫斷面平掃，顯示胸膜增厚，左肺組織膨脹不全 圖3,4 同一患者。術(shù)后1年(2016-11-04)胸部CT復(fù)查。圖3為定位像，提示左肺復(fù)張良好。圖4為橫斷面平掃，提示左胸腔無(wú)明顯積液，左肺復(fù)張良好

為明確診斷于2015年8月27日行胸腔積液分枝桿菌BACTEC MGIT 960快速培養(yǎng)，結(jié)果為“陽(yáng)性”，使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對(duì)硝基苯甲酸(PNB)進(jìn)行分枝桿菌菌種初步鑒定，結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌。遂采用羅氏培養(yǎng)基(珠海市銀科醫(yī)學(xué)工程股份有限公司)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)檢測(cè)分枝桿菌藥物最低抑菌濃度(MIC)以便篩選敏感藥物，并再次采用膠體金法定性檢測(cè)培養(yǎng)陽(yáng)性菌液進(jìn)行菌種鑒定。因一般藥敏試驗(yàn)需要2～4周，故暫緩手術(shù)，期間結(jié)合患者既往治療方案(體溫及一般情況好轉(zhuǎn))及第一次菌種鑒定結(jié)果，在原化療方案基礎(chǔ)上加用克拉霉素(0.75 g/d，1次/d，口服)治療。因患者胸膜明顯增厚，胸腔積液形成包裹，嚴(yán)重影響患者肺復(fù)張，手術(shù)治療指征明確，故為清除病灶、消滅膿腔、促進(jìn)肺復(fù)張，于2015年9月2日會(huì)診后轉(zhuǎn)入胸外科。2015年10月10日，患者再次菌種鑒定為：非結(jié)核分枝桿菌；藥敏試驗(yàn)提示：異煙肼、利福平、阿奇霉素、加替沙星、磺胺甲惡唑、米諾環(huán)素耐藥；克拉霉素、亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢西丁、妥布霉素、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星、利福布汀敏感。術(shù)前根據(jù)藥敏試驗(yàn)報(bào)告及再次菌種鑒定結(jié)果制定化療方案，選擇硫酸阿米卡星(0.4 g/d，1次/d，靜脈滴注)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/d，1次/d，口服)、克拉霉素(0.5 g/d，1次/d，口服)及莫西沙星(0.4 g/d，1次/d，口服)藥物治療。

患者于2015年10月14日在全麻下行左側(cè)胸膜纖維板剝脫術(shù)，術(shù)中探查可見膿腔壁與肺及胸壁緊密粘連，壁層胸膜厚約2 cm，臟層胸膜厚約5～10 mm，膿腔范圍上至胸頂，下至膈底、肋膈角，膿腔內(nèi)可見大量干酪樣壞死物，病灶侵及肺淺表及膈肌淺表?；颊呤中g(shù)順利，術(shù)后于腋中線第7肋間留置胸腔閉式引流管1根，術(shù)后1周，患者引流減少，肺復(fù)張良好，遂拔管，傷口愈合良好，恢復(fù)順利。術(shù)后病理報(bào)告：左側(cè)增厚胸膜切除標(biāo)本為肉芽腫性炎。術(shù)后繼續(xù)原方案進(jìn)行聯(lián)合藥物化學(xué)治療，病情穩(wěn)定，于2015年11月2日出院。其中硫酸阿米卡星使用3個(gè)月后停藥(因其可能的耳毒性及腎毒性，臨床上使用常規(guī)不超過(guò)3個(gè)月，少數(shù)廣泛耐藥的患者才可能用到6個(gè)月)，其他藥物術(shù)后繼續(xù)使用1年。1年后隨訪，于2016年11月4日行胸部CT復(fù)查，可見左肺復(fù)張良好，膿腔消失(圖3，4)，患者無(wú)臨床癥狀，且術(shù)后藥物規(guī)范化療滿12個(gè)月，遂停止全部藥物，停藥后隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

討 論

非結(jié)核分枝桿菌是一種環(huán)境生長(zhǎng)菌，目前已鑒別出175種，對(duì)人體具有致病性的有40余種，在我國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。2009—2014年對(duì)杭州地區(qū)進(jìn)行的非結(jié)核分枝桿菌流行病學(xué)調(diào)查表明，抗酸桿菌涂片陽(yáng)性的患者中非結(jié)核分枝桿菌檢出率由2009年的8.0%上升到2014年的22.0%，最常見的是胞內(nèi)分枝桿菌(30.4%)、鳥分枝桿菌(26.3%)和膿腫分枝桿菌(20.5%)[4]。致病性非結(jié)核分枝桿菌主要侵犯肺部，也可導(dǎo)致淋巴結(jié)炎、皮膚病變及一些播散性病變。值得注意的是，海分枝桿菌、偶然分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌還可以侵犯醫(yī)源性創(chuàng)傷或注射部位而引起院內(nèi)感染[5]。

膿胸是指胸內(nèi)或胸外的感染侵入了健康無(wú)菌的胸膜腔而引起胸膜腔的膿性感染，臨床上通常使用胸腔穿刺抽取胸腔積液，根據(jù)積液pH<7.0，24 h沉淀(纖維、蛋白等沉積物)>75%，再結(jié)合積液性狀即可確診膿胸[6]。其病理分期常分為：急性滲出期、亞急性纖維膿性期及慢性包裹-機(jī)化期。急性滲出期以炎癥反應(yīng)為主，表現(xiàn)為胸膜充血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、大量胸腔積液產(chǎn)生。亞急性纖維膿性期表現(xiàn)為胸膜炎癥持續(xù)，纖維素沉著、分隔，胸膜逐漸增厚，引起早期包裹性膿胸，病程逐漸轉(zhuǎn)為慢性階段。慢性包裹-機(jī)化期又稱慢性膿胸期，表現(xiàn)為膿液逐漸增厚、黏稠，胸膜表面長(zhǎng)入成纖維細(xì)胞并形成無(wú)彈力增厚胸膜板，導(dǎo)致肺擴(kuò)張受限，患側(cè)胸廓塌陷，肋間隙收縮變窄；還可侵襲鄰近組織，如破潰胸壁形成自潰性膿胸，或進(jìn)一步機(jī)化形成纖維胸[6-7]。

非結(jié)核分枝桿菌感染胸膜腔的途徑，目前尚不是很明確，但根據(jù)已有非結(jié)核分枝桿菌慢性膿胸的報(bào)道，提出2個(gè)可能的途徑：(1)肺部感染病灶直接侵及胸膜腔，造成感染性積液。(2)胸部微小外傷導(dǎo)致非結(jié)核分枝桿菌侵入感染，造成胸膜腔積液[2,8-9]。

非結(jié)核分枝桿菌胸腔積液常規(guī)檢查及實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)均與結(jié)核性胸腔積液無(wú)明顯差異，胸膜病理均提示肉芽腫性炎，在菌種鑒定結(jié)果出來(lái)之前，很難做出明確的非結(jié)核分枝桿菌感染的診斷。本例患者初期診斷為結(jié)核性胸膜炎，經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后效果不佳，胸腔積液反復(fù)發(fā)生，膿腔未見明顯縮小，經(jīng)TCH和PNB檢測(cè)和膠體金法定性檢測(cè)菌種鑒定均提示為非結(jié)核分枝桿菌，結(jié)合患者病史及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)大量干酪樣壞死物，可考慮為非結(jié)核分枝桿菌所致慢性膿胸。提示對(duì)于胸膜活檢為肉芽腫性炎并且進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療而效果不佳時(shí)，需警惕非結(jié)核分枝桿菌感染的可能，應(yīng)常規(guī)做胸腔積液分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定。

歷史上各個(gè)時(shí)期對(duì)于膿胸的治療，不管是內(nèi)科藥物還是外科手術(shù)治療(包括胸腔閉式引流術(shù)、開窗引流術(shù)、胸膜纖維板剝脫術(shù)及胸廓成形術(shù)等)都期望達(dá)到完全去除膿性組織，促進(jìn)肺葉的再次復(fù)張，以達(dá)到完全消滅殘腔、進(jìn)一步保護(hù)肺功能的目的[10]。

對(duì)于膿胸的外科治療，目前認(rèn)為胸膜纖維板剝脫術(shù)是治療慢性膿胸的一個(gè)理想的根治性手術(shù)[6]。其手術(shù)指征為：①經(jīng)反復(fù)胸穿抽取膿液，或膿液黏稠并行持續(xù)2周以上的胸腔閉式引流后膿腔仍未見明顯縮小者；②多房或局限性慢性膿胸引流困難者；③慢性膿胸并發(fā)肺周邊空洞或干酪樣病灶，或肺實(shí)變、支氣管擴(kuò)張僅局限于單個(gè)肺葉者；④并發(fā)支氣管胸膜瘺但肺內(nèi)無(wú)纖維性病變者[11]。本例患者為非結(jié)核分枝桿菌引起的慢性胸膜腔感染，也適用于以上手術(shù)適應(yīng)證及指征。

美國(guó)胸心外科學(xué)會(huì)認(rèn)為，大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌慢性胸膜腔感染的患者都是難以治愈的，通過(guò)手術(shù)切除聯(lián)合化學(xué)治療可能使患者治愈[12]。目前，認(rèn)為非結(jié)核分枝桿菌慢性胸膜腔感染的手術(shù)方式可選擇病灶清除術(shù)、胸廓成形術(shù)、胸膜肺全切術(shù)、開窗引流術(shù)等術(shù)式[2,7-8]，胸膜纖維板剝脫術(shù)也是較為理想的治療術(shù)式。國(guó)內(nèi)幾乎未見非結(jié)核分枝桿菌形成慢性膿胸的報(bào)道，國(guó)外也只有零星的報(bào)道。Yamamoto等[8]在1994年報(bào)道了1例非結(jié)核分枝桿菌肺病感染胸腔的72歲男性患者，實(shí)施胸膜肺全切手術(shù)后治療取得了成功。Kotani等[9]在2005年也報(bào)道了1例右側(cè)非結(jié)核分枝桿菌肺病感染胸腔的80歲女性患者，實(shí)施胸廓成形術(shù)后治療取得了成功。Jo等[2]在2012年報(bào)道1例非結(jié)核分枝桿菌所致自潰性膿胸57歲男性患者，實(shí)施胸腔引流及胸壁病灶清除加皮瓣移植手術(shù)后治療取得成功。本例非結(jié)核分枝桿菌慢性膿胸患者施行胸膜纖維板剝脫術(shù)后聯(lián)合化學(xué)治療取得了成功。

非結(jié)核分枝桿菌對(duì)多數(shù)常規(guī)抗結(jié)核藥物均耐藥，治療效果不佳，而其細(xì)胞表面的高疏水性及細(xì)胞壁通透屏障是其廣譜耐藥的生理基礎(chǔ)；故為了克服藥物難以進(jìn)入細(xì)胞屏障的問(wèn)題，主張將抗結(jié)核藥物加入脂質(zhì)體，或應(yīng)用破壞細(xì)胞壁的藥物(如乙胺丁醇)與作用機(jī)制不同的其他藥物(如鏈霉素、利福平)等聯(lián)用。非結(jié)核分枝桿菌的獲得性耐藥多由預(yù)防性和治療性使用單一藥物引起，由于非結(jié)核分枝桿菌的耐藥模式可因亞群的種類不同而有所差異, 所以治療前的藥敏試驗(yàn)是十分重要的。 目前對(duì)非結(jié)核分枝桿菌病的合理化療方案和療程還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多主張4～5 種藥物聯(lián)合治療，在抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療18～24 個(gè)月，至少 12 個(gè)月， 治療中避免單一用藥，注意藥物的不良反應(yīng)[5]。

本例患者就診西南醫(yī)院后考慮結(jié)核性胸膜炎，予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的初治標(biāo)準(zhǔn)方案治療，效果不好。對(duì)比治療后期的藥敏試驗(yàn)結(jié)果可以看出，初始治療方案中明確有效的藥物只有乙胺丁醇，故初期患者感染癥狀無(wú)法有效控制?？紤]既往抗結(jié)核治療方案不佳的情況，在本院就診時(shí)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整加強(qiáng)了化療方案，增加了敏感藥物(硫酸阿米卡星及氟喹諾酮類藥物)，故發(fā)熱癥狀得到了一定的控制。在胸腔積液培養(yǎng)陽(yáng)性并初步鑒定提示為非結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)(2015-08-27)，手術(shù)計(jì)劃暫停，并在原有的化療方案基礎(chǔ)上加用了克拉霉素。根據(jù)最終藥敏試驗(yàn)結(jié)果和再次膠體金法菌種鑒定結(jié)果(2015-10-10)，臨床再次調(diào)整了化療方案，選取了針對(duì)性更為有效的化療方案，并行左側(cè)胸膜纖維板剝脫術(shù)手術(shù)方案，術(shù)后持續(xù)聯(lián)合藥物治療1年[5]。本例患者病程中，經(jīng)歷了各種藥物的選擇及方案的變換，在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及明確藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之前，藥物及方案的選擇有一部分是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇的，不一定完全符合診療規(guī)范，本報(bào)告如實(shí)反映了選擇藥物的情況，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)得失，可以進(jìn)一步探討。

綜上所述，從整個(gè)化療方案的調(diào)整過(guò)程及臨床效果可以看出，對(duì)于少見的非結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的慢性包裹性胸腔積液或膿胸的治療，準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)是所有治療方案有效的基礎(chǔ)及保障。徹底的病灶清除加上聯(lián)合數(shù)種有效藥物進(jìn)行化療，是目前非結(jié)核分枝桿菌慢性感染治愈的主要手段。

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重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2017MSXM118)

400036 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心胸外科

葉嗣寬，Email：1054516532@qq.com

2017-04-05)

(本文編輯：孟莉 薛愛華)