周 平，張 瑤，譚慶榮

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科, 西安 710048

·論著·

鹽酸氟西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療伴焦慮癥狀抑郁癥的隨機對照研究

周 平，張 瑤，譚慶榮*

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科, 西安 710048

目的比較單用鹽酸氟西汀或鹽酸氟西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)治療伴焦慮癥狀抑郁癥患者的有效性及安全性。方法102例伴有焦慮癥狀的抑郁癥住院患者隨機分為聯(lián)合治療組51例(rTMS聯(lián)合鹽酸氟西汀)和對照組(單用鹽酸氟西汀)51例，療程8周。采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)以及治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)分別在基線、治療后2、4、8周評估療效及不良反應(yīng)。結(jié)果聯(lián)合治療組總有效率、HAMA、HAMD評分時間主效應(yīng)、組間主效應(yīng)及TESS評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論鹽酸氟西汀聯(lián)合rTMS治療伴焦慮癥狀抑郁癥的療效及安全性優(yōu)于單用鹽酸氟西汀。

鹽酸氟西??；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；抑郁癥；焦慮癥狀

抑郁癥是危害人類健康的最主要精神疾患之一。抑郁癥患者主要臨床特點為顯著且持久的心境低落，同時合并焦慮、軀體不適或精神病性癥狀(幻覺、妄想)等，甚至出現(xiàn)自傷、自殺等行為[1]。抑郁癥患者是否合并焦慮癥狀與其癥狀緩解、自殺風(fēng)險以及疾病復(fù)發(fā)率等密切相關(guān)[1-5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)被譽為21世紀(jì)四大腦科學(xué)技術(shù)之一，已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的輔助治療。臨床試驗[6-7]證實，rTMS能改善焦慮障礙患者臨床癥狀，可能也起到治療作用。因此，本研究觀察了rTMS聯(lián)合鹽酸氟西汀對伴焦慮癥狀抑郁癥患者的臨床療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2016年6月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院診斷為抑郁癥的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～60歲，初中以上文化并能理解本研究相關(guān)問卷；(3)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分≥25分(焦慮/軀體化因子≥3)且漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)評分≥20分；(4)既往無躁狂或輕躁狂發(fā)作史；(5)自愿入組，患者及家屬對試驗方案知情同意并簽署知情同意書。排除器質(zhì)性精神障礙、非成癮物質(zhì)所致精神障礙、嚴(yán)重軀體疾病患者，有明顯自殺傾向，哺乳和妊娠期婦女。共納入102例患者，在基線及治療結(jié)束后均進(jìn)行血常規(guī)、血生化(肝腎功、血糖、電解質(zhì))及心電圖檢查。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。用隨機數(shù)字表將患者隨機分為對照組和聯(lián)合治療組，每組51例。

1.3 療效評定 在治療開始前(基線期)和治療2、4、8周末，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)對療效進(jìn)行評估。使用治療中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)評定藥物不良反應(yīng)。量表評定由2名通過一致性測評檢驗的精神科主治醫(yī)師分別獨立完成，評估時間每次約20 min。

以HAMD評分判斷抑郁療效：第8周末HAMD減分率>75%或者總分≤7分判為痊愈；50%～74%為顯效；25%～49%為進(jìn)步；<25%視為無效。HAMD減分率=(治療前得分-治療后得分)/治療前總分×100%。治療總有效率=(痊愈+顯效+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 聯(lián)合治療組中，男性23例，女性28例，年齡18～55歲，平均(34.73±8.71)歲。對照組中，男性25例，女性26例，年齡20～58歲，平均(32.39±6.32)歲。2組患者在性別構(gòu)成比、年齡及病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。聯(lián)合治療組脫落5例，其中4例治療2周后失訪、1例患者在治療5周時退出；對照組脫落7例，其中2例治療2周后失訪、3例治療4周后退出、2例治療6周時失訪。

表1 2組患者一般資料比較 n=51

2.2 療效評定 治療8周后，聯(lián)合治療組完成隨訪的48例患者(其中3例完成部分隨訪)中，痊愈16例，顯著進(jìn)步12例，進(jìn)步12例，無效8例，總有效率為84.8%。對照組49例完成隨訪的患者(其中5例患者完成部分隨訪)中，痊愈10例，顯著進(jìn)步11例，進(jìn)步13例，無效15例，總有效率為69.3%。2組治療總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01, 表2)。

表2 2組患者治療總有效率比較 n(%)

**P<0.01與對照組相比

2.3 焦慮癥狀療效 2組基線HAMA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療8周后，2組HAMA評分均有下降，其中聯(lián)合治療組HAMA下降速度以及下降比例均高于對照組(時間主效應(yīng)：F=11.33，P<0.05；組間主效應(yīng)：F=15.28，P<0.05)，而交互效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

圖1 2組患者HAMA評分比較

2.4 抑郁癥狀療效 2組基線HAMD評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6周后，2組HAMD評分均下降，其中聯(lián)合治療組評分下降速度快于對照組，提示聯(lián)合治療組起效更快。HAMD評分也低于對照組(時間主效應(yīng)：F=26.30，P<0.05；組間主效應(yīng)：F=22.19，P<0.05)，而交互效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (圖2)。

圖2 2組患者HAMD評分比較

2.5 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生共11次，主要包括厭食、惡心、頭暈、便秘、乏力及頭痛；對照組不良反應(yīng)發(fā)生17次，主要包括厭食、惡心、頭暈、便秘、出汗、記憶力損傷、口干以及乏力。2組TESS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=12.81,P<0.05)。2組患者上述不良反應(yīng)均可耐受，且隨著治療的進(jìn)行逐漸減輕、消失。2組患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖結(jié)果在基線及試驗結(jié)束時均無顯著異常。

3 討 論

抑郁癥患者合并焦慮癥狀的比例達(dá)85%[4]。此類患者相較不合并焦慮癥狀抑郁癥患者主訴更多、病程慢性化、自殺危險更高、疾病康復(fù)更慢，職業(yè)、社會功能受損更嚴(yán)重。因此，應(yīng)更早予以治療，積極控制焦慮癥狀[1,5,8]。

作為新興的一種神經(jīng)精神疾病非侵入式物理治療措施，rTMS有不良反應(yīng)發(fā)生率低、患者耐受性好及能夠有效緩解癥狀的優(yōu)點，已被用于重度抑郁障礙、精神分裂癥、焦慮譜系障礙等疾病的輔助治療[7,9]。本研究顯示，2組治療過程中HAMA與HAMD評分均明顯下降，且HAMA與HAMD評分變化趨勢一致；2組TESS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但是聯(lián)合治療組上述指標(biāo)優(yōu)于對照組，說明鹽酸氟西汀聯(lián)合rTMS能夠縮短藥物起效時間，提高治療效果，減少藥物不良反應(yīng)，提高治療安全性。

目前認(rèn)為rTMS能提高感應(yīng)電流刺激靶區(qū)域敏感性，從而引起神經(jīng)遞質(zhì)的改變、改善突觸可塑性，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生等；而且rTMS可通過影響情緒環(huán)路有關(guān)核團(tuán)發(fā)揮作用[10-12]。本研究證實了鹽酸氟西汀聯(lián)合rTMS治療伴焦慮癥狀抑郁癥的安全性及有效性，但是其具體生物機制尚不明確，而且本研究樣本量較小、觀察時間較短，未比較不同參數(shù)rTMS療效的差異性。此外，由于rTMS同樣可能導(dǎo)致頭痛等不良反應(yīng)，因此需要受試者有較高的依從性且軀體放松。單純rTMS治療同樣是否會有較好的抗焦慮作用，這需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實，也是本研究的局限性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氟西汀聯(lián)合rTMS能更有效地緩解患者焦慮、抑郁癥狀，臨床療效也優(yōu)于鹽酸氟西汀單一治療；而且患者不良反應(yīng)減少、耐受性增高；可能是伴焦慮癥狀抑郁患者臨床治療的更有效方式。這可能與rTMS的抗焦慮作用有關(guān)，但是本研究未設(shè)立rTMS單純治療組，將在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。

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Arandomizedcontrolledtrialonfluoxetinecombinedwithrepetitivetranscranialmagneticstimulationversusfluoxetinealoneinthetreatmentofmajordepressivedisorderwithanxietysymptoms

ZHOU Ping, ZHANG Yao, TAN Qing-rong*

Department of Psychosomatic Medicine, Xijing Hospital, Air Force Military Medical University, Xi’an 710032, Shannxi, China

Objective： To compare the efficacy and safety of fluoxetine alone or fluoxetine hydrochloride combined with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of major depressive disorder (MDD) with anxiety symptoms.MethodsOne hundred and two inpatients diagnosed as MDD with anxiety symptoms were randomly divided into the combination group (rTMS plus fluoxetine, 51 patients) and the control group (fluoxetine only, 51 patients). The course of treatment was 8 weeks. Hamilton anxiety scale (HAMA), Hamilton depression scale (HAMD) and the treatment emergent symptoms scale (TESS) were used to evaluate the efficacy and side effects at baseline, 2, 4 and 8 weeks after treatment.ResultsThe total effective rate, HAMA and HAMD main effects of time and between groups, and the TESS score of the combined treatment group were better than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionsThe efficacy and safety of fluoxetine hydrochloride combined with rTMS are better in the treatment of depression with anxiety symptoms than those of fluoxetine alone.

fluoxetine; repetitive transcranial magnetic stimulation; major depressive disorder; anxiety

2017-05-10接受日期2017-07-31

國家自然科學(xué)基金(30870886). Supported by National Natural Science Foundation of China(30870886).

周 平, 主治醫(yī)師. E-mail: aping004102@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel:029-89661592, E-mail:tanqingr@fmmu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170368

R 749.7+2

A

[本文編輯] 姬靜芳