李利發(fā)++陳小波+侯松林+劉帶志++張廣軍++周何++周彤

[摘要] 目的 系統(tǒng)評估m(xù)iR-92a對結(jié)直腸癌（CRC）患者病理生理特征及預(yù)后的影響。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普科技期刊數(shù)據(jù)庫獲取相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間從建庫到2016年12月。利用stata 12.0對資料進(jìn)行合并分析，數(shù)據(jù)采取危險比（HR），比值比（OR）以及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。 結(jié)果 總共6篇文獻(xiàn)，695例患者納入本次Meta分析。合并分析表明：①高表達(dá)的miR-92a與CRC患者總體生存率有著顯著的聯(lián)系（HR=2.91，95%CI：1.16～7.28，P < 0.05）；②高表達(dá)的miR-92a與CRC患者腫瘤浸潤深度（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05），TNM分期（OR=0.41，95%CI：0.24～0.71，P < 0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）有著明顯的聯(lián)系；與CRC患者的性別（OR=1.01，95%CI：0.60～1.69，P > 0.05）和腫瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30，P > 0.05）無明顯關(guān)系。 結(jié)論 高表達(dá)的miR-92a能夠潛在的預(yù)測CRC患者總體預(yù)后和臨床病理特征。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；miR-92a；總體生存率；TNM分期；預(yù)后；Meta分析

[中圖分類號] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0015-05

A Meta-analysis of prognostic effect of elevated mir-92a in patients with colorectal cancer

LI Lifa1，2 CHEN Xiaobo1 HOU Songlin2 LIU Daizhi2 ZHANG Guangjun1，2 ZHOU He1 ZHOU Tong1，2

1.Department of Gastrointestinal Surgery， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Institute of Hepato-Biliary-Pancreas and Intestinal Disease， North Sichuan Medical College， Sichuan Province， Nachong 637000， China

[Abstract] Objective To systematically estimate the effect of over-expression miR-92a in clinicopathological and prognosis of patients with colorectal cancer. Methods All available literatures were obtained from PubMed， CBM， CNKI， WanFang， and Vip database，from the building up to December 2016. Eventually， the pooled hazard ratio （HR）， odds ratio （OR） and 95% confidence interval （95%CI） were evaluated by statistical software of stata 12.0. Results There were altogether 6 qualified articles with 695 patients in this Meta-analysis. The pooled analysis shows， ①which increased miR-92a levels were capable of predicting worse overall survival （HR=2.91， 95%CI： 1.16-7.28， P < 0.05） in CRC patients； ②which elevated miR-92a was distinctly associated with depth of tumor invasion （OR=0.56， 95%CI： 0.33-0.96， P < 0.05）， TNM stage （OR=0.41， 95%CI： 0.24-0.71， P < 0.05）， distant metastasis （OR=4.71， 95%CI： 1.74-12.69， P < 0.05）， lymph node metastasis （OR=2.90， 95%CI： 1.64-5.13， P < 0.05）； however， high expression of miR-92a was negatively correlated with gender and tumor differentiation， with pooled OR of 1.01 （95%CI： 0.6-1.69， P > 0.05） and 0.66 （95% CI： 0.33-1.30， P > 0.05）， respectively. Conclusion Up-regulated miR-92a is able to predict survival outcomes and clinicopathologic features.endprint

[Key words] Colorectal cancer； MiR-92a； Overall survival； TNM stage； Prognosis； Meta-analysis

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，由于吸煙、過度飲酒以及過多進(jìn)食肉類食物等危險因素的影響，其發(fā)病率仍在逐漸的上升[1-2]。然而慶幸的是，CRC從癌前病變到腫瘤的形成是一個相對緩慢的過程，故有望通過早期診斷和個體化治療降低CRC所帶來的危害[3-4]。因此，迫切的需要尋求一種具有高度敏感性和特異性的生物標(biāo)記，為CRC患者的早期診斷、治療和預(yù)后評估提供更加可靠的依據(jù)。諸多研究表明，過表達(dá)的miR-92a不僅在冠心病[5]、白血病[6]、肺癌[7]等疾病中扮演著重要的角色，也與CRC患者的臨床預(yù)后有著明顯的聯(lián)系[8-9]。因此，本次Meta分析旨在全面的總結(jié)miR-92a在CRC患者臨床病理特征及預(yù)后評估中的潛在功能。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、colorectal、colon，rectal、rectum、miR-92、microRNA-92、miR-92a、microRNA-92a、結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腫瘤、結(jié)腸癌、結(jié)腸腫瘤、直腸癌、直腸腫瘤為檢索詞，檢索PubMed、CBM、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索語言為中文和英文，檢索時間從建庫到2016年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于不同表達(dá)水平的miR-92a與CRC患者臨床病理特征和預(yù)后一次研究；②組織病理學(xué)確診的CRC患者；③檢測樣本為組織、血清或血漿。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究重復(fù)發(fā)表；②研究數(shù)據(jù)缺乏或有誤；③文獻(xiàn)為綜述、會議摘要或評論等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取，對存在分歧而難以確定是否納入的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)由第3位經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者決定。對不符合納入要求的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)說明排除理由。提取資料包括：①一般資料：文獻(xiàn)題名、第一作者、發(fā)表日期、研究方法、樣本量、檢測方法、截?cái)嘀档?；②結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價

利用MOOSE報(bào)告規(guī)范詳情表對所納入的隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評價。MOOSE詳情表包括6個關(guān)鍵條目：①明確說明研究人群和國家；②明確說明了疾病的性質(zhì)；③明確說明研究設(shè)計(jì)類型；④明確的定義了結(jié)局評估；⑤明確的說明了miR-92a檢測方法；⑥有充足的隨訪期限。對于納入臨床病理特征的Meta分析的合格文獻(xiàn)，須符合①～⑤條要求；對于納入總體生存率的Meta分析的合格文獻(xiàn)，須符合上述6個要求，其余不符合的文獻(xiàn)，予以排除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析?？傮w生存率采用危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）表示，臨床病理生理特征采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示，并繪制森林圖。以Kaplan-Meier生存曲線表示的資料，可采用Engauge Digitizer 4.1統(tǒng)計(jì)軟件和Tierney′s法[10]對曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和處理。異質(zhì)性分析通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)表示，當(dāng)P > 0.10，I2 ≤ 50%，認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P < 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索獲得文獻(xiàn)183篇，通過閱讀題目、摘要和全文最終合格的納入文獻(xiàn)為6篇[8，11-15]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)基本資料見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 mir-92a與CRC患者臨床病理特征 合并分析表明：高表達(dá)的miR-92a與CRC患者腫瘤浸潤深度（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05），TNM分期（OR=0.41，95%CI：0.24～0.71，P < 0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）有著明顯的聯(lián)系；與CRC患者的性別（OR=1.01，95%CI：0.60～1.69，P > 0.05）和腫瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30， P > 0.05）無明顯關(guān)系。見圖2～7。

2.2.2 總體生存率 4篇[12-15]文獻(xiàn)分析了高表達(dá)miR-92a與CRC患者總體生存率的關(guān)系。各研究組間異質(zhì)性（I2=70.7%，P≤0.10）不可接受，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析。結(jié)果表明：高表達(dá)的miR-92a可能導(dǎo)致CRC患者較差的總體生存率（HR=2.91，95% CI：1.16～7.28，P < 0.05）。見圖8。

2.3 質(zhì)量評價及敏感分析結(jié)果

通過MOOSE報(bào)告規(guī)范詳情表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，6篇文獻(xiàn)中質(zhì)量評分5、6和7分各2篇，并且均符合本次Meta分析的要求。由于總體生存率Meta分析的異質(zhì)性較明顯，故逐一去除1篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)：去除Liu等[15]的研究后異質(zhì)性（I2=13.0%，P > 0.10）可以接受，并且合并分析表明：高表達(dá)的miR-92a可能導(dǎo)致CRC患者較差的總體生存率（OR=2.04， 95%CI：1.23～3.38，P < 0.05）。

3 討論

MiR-92a家族屬于miR-17-92基因簇，主要包括miR-25、miR-92a-1、miR-92a-2和miR-363四個子序列[16-17]。早期研究表明，miR-17-92基因簇能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。并且Nishida等[12]研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-92簇在CRC組織中的表達(dá)水平均高于癌旁正常組織，從而表明miR-17-92簇與CRC的形成和發(fā)展有著積極的聯(lián)系。此外，Zhou等[14]研究證實(shí)，過度表達(dá)的miR-92a與CRC患者糟糕的臨床病例特征和較差總體生存率（HR=2.947，95%CI：1.494～5.813，P=0.002）有著密切的聯(lián)系。相反，Shigoka等[19]研究卻現(xiàn)，肝癌患者血漿中miR-92a的表達(dá)水平較健康人群要低。隨后，類似的發(fā)現(xiàn)在Wang等[20]關(guān)于CRC的研究中也有所報(bào)道。但是總體而言，諸多的研究已證實(shí)miR-92a可能是CRC患者臨床病理特征和預(yù)后的評估標(biāo)志物。因此，本次Meta分析旨在全面的總結(jié)miR-92a在CRC患者臨床病理特征及預(yù)后評估中的潛在功能。endprint

本次Meta分析全面的總結(jié)了高表達(dá)的miR-92a與CRC患者多種臨床病理特征的關(guān)系。分析表明：CRC患者T1/T2期較T3/T4期miR-92a的表達(dá)水平更低，從而表明高表達(dá)的miR-92a與CRC的浸潤深度有著顯著的聯(lián)系（OR=0.56，95%CI：0.33～0.96，P < 0.05）；并且，具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CRC患者其miR-92a的表達(dá)明顯高于不具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，因而證實(shí)上調(diào)的miR-92a在CRC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=2.90，95%CI：1.64～5.13，P < 0.05）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=4.71，95%CI：1.74～12.69，P < 0.05）中扮演著積極的作用；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的CRC患者較Ⅰ期和Ⅱ期的CRC患者具有更高miR-92a表達(dá)水平，從而可知高表達(dá)的miR-92a與CRC患者較高的TNM分期有著密切的聯(lián)系（OR=0.41， 95%CI：0.24～0.71，P < 0.05）。然而，本次Meta分析也發(fā)現(xiàn)，CRC患者的性別（OR=1.01，95%CI：0.6～1.69，P > 0.05）和腫瘤分化程度（OR=0.66，95%CI：0.33～1.30，P > 0.05）與其miR-92a的表達(dá)水平無明顯聯(lián)系。

此外，此次Meta分析也評估了高表達(dá)的miR-92a與CRC患者總體生存率之間的關(guān)系。合并4篇研究發(fā)現(xiàn)：雖然高表達(dá)的miR-92a可能導(dǎo)致CRC患者較差的總體生存率（HR=2.91，95%CI：1.16～7.28，P < 0.05），但是其較高的異質(zhì)性也嚴(yán)重影響了合并結(jié)果的可靠性，因而筆者進(jìn)行進(jìn)一步的分析并發(fā)現(xiàn)，只有排除Liu等[15]的研究后，其異質(zhì)性才能夠被接受，此時合并分析的結(jié)果（OR=2.04，95%CI：1.23～3.38，P < 0.05）與之前并無明顯差異，因此有理由認(rèn)為高表達(dá)的miR-92a可能導(dǎo)致CRC患者較差的總體生存率。

綜上所述，高表達(dá)的miR-92a與CRC患者腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期以及總體生存率有著顯著的聯(lián)系。然而，本次Meta分析也存在一些不足，如納入文獻(xiàn)偏少，涉及地域較窄且檢測截?cái)嘀档?。因此，為了miR-92a能更快運(yùn)用于臨床患者的日常管理，進(jìn)一步多中心、大樣本的臨床研究仍然很有必要進(jìn)行。

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（收稿日期：2017-06-22 本文編輯：李岳澤）endprint