許瑜佳　陳士芳

[摘要] 目的 探討痛風(fēng)的發(fā)病年齡特征及降尿酸治療對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 回顧性分析我院2007年1月～2016年12月住院和門(mén)診的231例痛風(fēng)患者，選擇其中72例患者隨機(jī)分成兩組（n=36），一組口服非布司他，一組口服別嘌呤醇，治療前及治療后12周行彩色多普勒超聲檢查內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能。 結(jié)果 （1）>60歲發(fā)病組痛風(fēng)患者合并癥發(fā)生率最高的是高血壓病、腎臟病變、冠心病和腦血管病，其低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、尿酸水平最低。（2）降尿酸治療12周后兩組肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能增強(qiáng)（P<0.05），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 高齡發(fā)病的患者高血壓病、腎病、冠心病和腦血管病的合并癥發(fā)生率高。降尿酸治療能改善患者血管內(nèi)皮功能。

[關(guān)鍵詞] 痛風(fēng)；發(fā)病年齡；降尿酸治療；內(nèi)皮功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R589.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）28-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the characteristics of onset age of gout and the effect of urate-lowering therapy on endothelial function. Methods 231 patients with gout who were hospitalized and diagnosed in outpatient clinic in our hospital from January 2007 to December 2016 were retrospectively analyzed. 72 patients were randomly divided into two groups（n=36）. One group was orally given febuxostat， and the other group was orally given allopurinol. Before and after treatment， color Doppler ultrasonography was used to examine endothelium-dependent vasodilatation 12 weeks after treatment. Results （1）The complications with the highest incidence rate in the patients with gout more than 60 years old in the onset group： hypertension， renal disease， coronary heart disease and cerebrovascular disease， and the low density lipoprotein， cholesterol， triglyceride， and uric acid levels were the lowest. （2）The endothelium-dependent vasodilatation function in brachial artery was enhanced 12 weeks after urate-lowering therapy（P<0.05）， and there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The incidence rate of complications of hypertension， nephropathy， coronary heart disease and cerebrovascular disease in the elderly patients is high. Urate-lowering therapy can improve the patient's vascular endothelial function.

[Key words] Gout； Onset age； Urate-lowering therapy； Endothelial function

痛風(fēng)（Gout）是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動(dòng)脈硬化和冠心病等聚集發(fā)生相關(guān)。已有研究表明對(duì)血尿酸水平增高的患者應(yīng)用別嘌呤醇阻斷氧化應(yīng)激可以改善其血管內(nèi)皮功能，降低心血管事件發(fā)生率[1]。為了解痛風(fēng)的發(fā)病年齡特征及降尿酸治療對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，本文對(duì)231例痛風(fēng)患者進(jìn)行臨床分析，并從中納入72例復(fù)診患者行降尿酸治療并檢測(cè)血管內(nèi)皮功能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年1月～2016年12月在湖州市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診和住院的資料完整的原發(fā)性痛風(fēng)患者，共231例，所有病例均符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)在《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中提出的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除伴有感染或其他系統(tǒng)性自身免疫性疾病的患者。其中男216例，女15例，病程1周～50年，平均（8.4±6.4）年，平均發(fā)病年齡（53.8±13.4）歲。合并高血壓病137例，高脂血癥109例，腎病57例（已排除痛風(fēng)性腎?。?，糖尿病47例，脂肪肝25例，腦血管病23例，冠心病20例。其中納入的72例降尿酸治療患者均為男性，1∶1隨機(jī)分配至兩組，非布司他組平均病程（9.5±3.8）年，平均年齡（49.6±10.4）歲。別嘌呤醇組平均病程（11.2±5.6）年，平均年齡（62.4±6.6）歲。兩組患者年齡等一般基線(xiàn)資料平均比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 方法

根據(jù)世界衛(wèi)生組織提出的年齡分段標(biāo)準(zhǔn)將231例患者分為<40歲、40～60歲、>60歲三組，分析組間差異。從中選取血尿酸>420 μmol/L，處于痛風(fēng)發(fā)作間歇期的72例患者，使用SPSS17.0軟件隨機(jī)將其按1∶1分配至兩組。一組口服非布司他片（江蘇萬(wàn)邦醫(yī)藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，40 mg/片），1次/d，40 mg/次。一組口服別嘌呤醇片（上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020334，100 mg/片），3次/d，100 mg/次，共治療12周。

記錄231例患者的年齡、病史、既往病史即高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腎病、脂肪肝、腦血管疾病等。檢測(cè)血清尿酸、腎功能、肝功能、血脂等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。72例患者治療前及治療后12周行彩色多普勒超聲檢查血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）。內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能參照周勝華等[3]介紹的方法，采用7.5 MHz線(xiàn)陣探頭，探查深度為4 cm。患者仰臥位，右上肢外展15°，以肘上2～15 cm肱動(dòng)脈為靶目標(biāo)，分別測(cè)量其休息時(shí)、反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑。測(cè)試前休息10 min，測(cè)定基礎(chǔ)值（D0）后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)：將血壓計(jì)袖帶置于靶動(dòng)脈遠(yuǎn)端，充氣加壓到300 mmHg，4 min時(shí)放氣，放氣后60～90 s內(nèi)測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。反應(yīng)性充血血管內(nèi)徑的變化率以肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值的百分?jǐn)?shù)表示，即△%=（D1-D0）/D0×100%，代表FMD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS17.0進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x±s）表示，正態(tài)分布者組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布者進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換或倒數(shù)轉(zhuǎn)換呈正態(tài)分布，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡發(fā)病的患者臨床特征分布

根據(jù)世界衛(wèi)生組織提出的年齡分段標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：分為<40歲，40～60歲之間，>60歲三組。各年齡組中，40～60歲痛風(fēng)發(fā)病率最高（46.3%），其次為>60歲組（36.4%），<40歲發(fā)病率最低（17.3%）；40～60歲組中以40～49歲發(fā)病居多，占26.8%（62/231）；與40～60歲發(fā)病組相比，>60歲發(fā)病組的男性比例更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.145，P<0.013）。>60歲與<40歲發(fā)病組相比，腎病發(fā)生率更高，高脂血癥、脂肪肝發(fā)生率更低。>60歲與40～60歲組相比，冠心病、腦血管病發(fā)生率更高，脂肪肝發(fā)生率更低。>60歲組高血壓病發(fā)生率最高，40～60歲組次之，<40歲組最低。>60歲組的低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、尿酸水平最低，<40歲組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平最高。40～60歲組的肌酐水平低于>60歲組，但高于<40歲組。各年齡組間合并癥和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況見(jiàn)表1。

2.2 兩組血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能比較

兩組肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。降尿酸治療12周后兩組肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能增強(qiáng)（P<0.05），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

痛風(fēng)的發(fā)病、發(fā)展和預(yù)后與血尿酸的水平有著密切關(guān)系。在人的一生中，血尿酸的濃度與體重和血壓一樣有其變化規(guī)律。血尿酸在嬰幼兒至青春期，男女均較低，平均為3.6 mg/dL。青春期后，男女血尿酸水平均隨年齡增加而升高，但男性的血尿酸升高較為明顯，女性在絕經(jīng)期后，由于雌激素水平明顯降低，腎臟對(duì)尿酸的排泄減少，兩性的血尿酸水平又相近[4-6]。

本資料顯示：40～60歲痛風(fēng)發(fā)病率最高（46.3%），其次為>60歲組（36.4%），<40歲發(fā)病率最低（17.3%），與國(guó)外[7，8]報(bào)道相近?；颊邚脑\斷高尿酸血癥到痛風(fēng)發(fā)作一般會(huì)經(jīng)歷一段較長(zhǎng)時(shí)間[9]。多數(shù)高尿酸血癥并無(wú)明顯的臨床癥狀，因此臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)綜合考慮性別、年齡等因素，注意監(jiān)測(cè)血尿酸水平，對(duì)高尿酸血癥，尤其是無(wú)癥狀的高尿酸血癥的及早發(fā)現(xiàn)及治療具有積極作用。臨床工作中對(duì)老年女性患者的痛風(fēng)排除需慎重。頻繁非典型的晚發(fā)型痛風(fēng)可能被誤診或漏診，導(dǎo)致危險(xiǎn)的發(fā)生和時(shí)間、經(jīng)濟(jì)的損失，因此在預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的同時(shí)，要積極治療原發(fā)病，降低并發(fā)癥和病死率，以提高生活質(zhì)量。

另外，本地區(qū)不同年齡間合并癥有所不同，40～60歲年齡組容易合并高血壓??；>60歲年齡組容易合并高血壓病、腦血管病、冠心?。?40歲年齡組容易合并高脂血癥、脂肪肝，可能是由于年輕人更傾向于過(guò)度攝入高卡路里食物和酒精，容易發(fā)生肥胖和高脂血癥[10]，而肥胖和高脂血癥又是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[11]。有研究[12]通過(guò)一項(xiàng)納入15 533例的社區(qū)為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)肥胖不僅是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還與痛風(fēng)發(fā)作年齡提早有關(guān)，BMI每增加5 kg/m2，痛風(fēng)發(fā)作年齡提早4.5年。平均壽命高的人群更容易患高血壓病，高血壓病增加痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，反過(guò)來(lái)又會(huì)加重心臟疾病、腎臟病，增加總體死亡率[8，13]。因此，對(duì)青中年人群應(yīng)采取綜合干預(yù)方式，鼓勵(lì)其建立良好的生活方式，尤其是減少飲酒和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，以降低血脂和減輕肥胖，從而減少發(fā)病率和延緩發(fā)病時(shí)間。對(duì)老年痛風(fēng)患者既要積極治療原發(fā)病，又要控制合并癥，以降低死亡率。

代謝綜合征是冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，由于心腦血管疾病的存在，間斷性服用噻嗪類(lèi)利尿劑和長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林也常誘發(fā)痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。目前許多學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素[14]。高尿酸血癥是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的眾多因素之一，其導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放和代謝功能遭到破壞，從而繼發(fā)各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、黏附蛋白等活性物質(zhì)的高表達(dá)，從而共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[15]。尿酸水平升高已被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。endprint

非布司他是一種新型抑制尿酸合成藥物，相比于別嘌呤醇安全性更高。近來(lái)國(guó)外有文獻(xiàn)提出非布司他對(duì)血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[17-19]。國(guó)內(nèi)亦有一項(xiàng)研究納入60例痛風(fēng)患者，發(fā)現(xiàn)非布司他40 mg、非布司他80 mg與別嘌呤醇300 mg均可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，有降低ET-1水平的作用，但不同劑量非布司他與別嘌呤醇對(duì)降低ET-1的作用無(wú)明顯差異[20]。因此，運(yùn)用相關(guān)藥物降低痛風(fēng)患者的高尿酸水平對(duì)提高血管內(nèi)皮功能顯得尤為重要。

在本文研究結(jié)果中，使用非布司他治療12周后原發(fā)性痛風(fēng)患者血管舒張功能得到改善，與別嘌呤醇比較無(wú)差異。但入選患者均為男性，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，探尋其機(jī)制及觀察非布司他對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用是否優(yōu)于別嘌呤醇。

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（收稿日期：2017-07-22）endprint