李焰生

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院神經(jīng)科，上海 201112）

·臨床病例報告·

叢集-偏頭痛：病例報道與文獻復(fù)習(xí)

李焰生

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院神經(jīng)科，上海 201112）

自1988年的第1版國際頭痛疾患分類(international classi fi cation of headache disorders, ICHD)到2013年的第3版測試版[1]，均按照頭痛發(fā)作的臨床特點將偏頭痛與叢集性頭痛予以明確的區(qū)分。但在臨床上，仍然可見不典型的病人，同時具備叢集性頭痛和偏頭痛的臨床特征，給臨床處理帶來挑戰(zhàn)。本文就1例典型病人的臨床情況，結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，對此予以分析。

1.病例報告

病人女性，19歲，大學(xué)學(xué)生。13歲始叢集性發(fā)作性頭痛，每2年（分別于13、15、17、19歲）集中發(fā)作，持續(xù)約4～6周。均為春秋季節(jié)，無明顯誘因，亦無明顯的發(fā)作前驅(qū)癥狀。叢集發(fā)作期內(nèi)，隔日發(fā)作1次，頭痛均始于凌晨，持續(xù)2～24小時（2/3的頭痛發(fā)作時間超過3小時）。部位以偏側(cè)顳部為主，可累及同側(cè)的頂、額和眶區(qū)。每個叢集發(fā)作期，頭痛部位固定不變，但不同發(fā)作期的部位可左右變換。頭痛性質(zhì)為搏動性或錐痛，無放射性，程度劇烈（0～10分的Likert評分為7～8分）。幾乎所有頭痛發(fā)作均伴有明顯的惡心、嘔吐、畏聲、痛側(cè)單眼畏光及不愿任何活動，但無坐立不安、激越或躁動等。半數(shù)的頭痛發(fā)作可有頭痛側(cè)的單眼流淚，但無結(jié)膜出血、流涕、鼻塞、眼瞼水腫等其他三叉神經(jīng)的癥狀或體征。少數(shù)的發(fā)作可經(jīng)安靜的暗室休息而得以緩解，多數(shù)發(fā)作則還需要用止痛劑。早期使用芬必得有效，后來無效。改用利扎曲坦（每次2片）則能快速控制頭痛。

無特殊個人史，無暈動癥史。2年前發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，予以規(guī)范的抗結(jié)核（異煙肼、利福平）治療1年，病情平穩(wěn)，期間無頭痛發(fā)作。無頭痛家族史。

病人曾到多家醫(yī)院多次就醫(yī)，診斷不明，接受過多次的頭CT或MRI、腦電圖等檢查，均未見異常。2013年的發(fā)作開始后2周，予以強的松（每日30 mg，7天，繼以每日15 mg， 7天）和丙戊酸（200 mg，每日3次）治療，10天后頭痛發(fā)作停止。2015年11月，頭痛再次發(fā)作，予以類似治療，7天后頭痛逐漸于1周內(nèi)停止。

2.討論

（1）本例頭痛的診斷問題

雖然ICHD的診斷標(biāo)準試圖依據(jù)頭痛發(fā)作的性質(zhì)、持續(xù)時間、伴隨癥狀等來區(qū)分偏頭痛和叢集性頭痛，且兩者的臨床表現(xiàn)看似明顯不同（見表1），但有些病人的臨床表現(xiàn)可能介于其間，即可能兩者均完全符合或均不完全符合。

本例病人，其頭痛部位（偏側(cè)）、性質(zhì)（搏動樣）、程度（中-重度）、活動后明顯加重、伴隨癥狀（惡心、嘔吐、畏光、畏聲）、頭痛持續(xù)時間（2/3的發(fā)作為3～24小時），完全符合普通型偏頭痛的診斷標(biāo)準，且沒有其他可以解釋頭痛的醫(yī)學(xué)情況存在。同理，病人的頭痛部位（固定）、性質(zhì)和程度（重度難忍）、伴隨癥狀（痛側(cè)畏光、半數(shù)發(fā)作伴有痛側(cè)流淚）、持續(xù)時間（1/3發(fā)作為2～3小時）及發(fā)作時間性（周期性發(fā)作、頭痛發(fā)生時間刻板性）的特征又完全符合叢集性頭痛的診斷標(biāo)準。而且，病人的頭痛對曲坦和丙戊酸均有效。

簡而言之，若不考慮病人頭痛發(fā)作的時間特點，其頭痛特點和伴隨癥狀完全符合偏頭痛的表現(xiàn)；若不考慮病人的頭痛發(fā)作特點，則頭痛發(fā)作的時間性特點（頭痛刻板地于夜間發(fā)生、叢集性發(fā)作、間隙期很長）及每個叢集期內(nèi)頭痛部位始終固定于一側(cè)完全符合叢集性頭痛的表現(xiàn)。對此病人，現(xiàn)有的ICHD診斷標(biāo)準無法做出診斷，因為它允許同一病人有多種頭痛疾患共病，但不允許同一次頭痛發(fā)作符合多種頭痛的標(biāo)準。

（2）叢集性頭痛與偏頭痛的臨床表現(xiàn)重疊

多個大樣本的病例觀察研究發(fā)現(xiàn)，不少偏頭痛或叢集性頭痛病人具有超過診斷標(biāo)準之外的“不典型表現(xiàn)”。正如本例病人的這些不典型表現(xiàn)，恰恰又符合其他原發(fā)性頭痛的臨床特征，使得診斷困難。鑒于目前的原發(fā)性頭痛診斷缺乏客觀依據(jù)，僅僅是依據(jù)臨床特征，因此尋找可能的臨床特征，就成為診斷的要點。

偏頭痛病人不僅可以有類似緊張型頭痛的臨床表現(xiàn)，也可以出現(xiàn)叢集性頭痛樣的表現(xiàn)，特別是三叉神經(jīng)癥狀和體征，約為45%～73%[2,3]。來自臺灣的1項研究報道，在786例偏頭痛病人中，56%的病人在發(fā)作時可有1個或多個腦神經(jīng)的癥狀，且在先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛及慢性偏頭痛亞組間無差異。其中，前額/面部出汗及流淚是最多見癥狀（分別28.8%和24.6%）。而叢集性頭痛者的腦神經(jīng)的癥狀更多和更嚴重，且與頭痛側(cè)的部位相關(guān)性更為密切。作者認為腦神經(jīng)癥狀是非特異性的臨床表現(xiàn)，只是常常在偏頭痛人群中被忽略[4]。

同樣，叢集性頭痛者出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作的癥狀亦不少見。叢集性頭痛病人可有惡心（27%～53%）、嘔吐（12%～32%）、畏光（54%～78%）、畏聲（15%～49%）及先兆（6%）[5]。在132例完全符合診斷標(biāo)準的叢集性頭痛和23例很可能的叢集性頭痛病人中，24.5%有偏頭痛樣癥狀（惡心、嘔吐、畏光、畏聲、視覺先兆），多數(shù)為1或2個癥狀（主要是惡心和嘔吐），有全部5個癥狀者僅為0.6%[5]。一項系統(tǒng)回顧報道，在叢集性頭痛病人中，93%有不安或踱步，14%者有先兆，51%有偏頭痛個人或家族史，56%有畏光，43%有畏聲，23%對氣壓敏感。因此，先兆、惡心、嘔吐及畏光均非鑒別偏頭痛與叢集性頭痛的要點[6]。美國的叢集性頭痛研究顯示，1 134例病人中，最常見癥狀是流淚（91%）、流涕（84%）和前額出汗（59%），其次是畏光（48%，未區(qū)分部位特異性）、畏聲（42%）、惡心（36%）、嘔吐（17%）和先兆（21%），幾乎均有不安和激越（僅0.8%無）[7]。故提示偏頭痛樣癥狀在叢集性頭痛人群中并非罕見或少見，亦無法成為臨床鑒別要點。而叢集性頭痛的刻板的頭痛發(fā)生時間(特別是夜間)及周期性叢集性發(fā)作的特點，卻是罕見于偏頭痛。

可見，雖然目前的診斷標(biāo)準看似能夠輕而易舉地區(qū)分偏頭痛和叢集性頭痛的頭痛發(fā)作，但臨床上不典型的情況比比皆是。沒有什么臨床表現(xiàn)是某種類型原發(fā)性頭痛所具有的獨特或唯一表現(xiàn)，差別僅在于癥狀的輕重和多少。

（3）是偏頭痛還是叢集性頭痛？

偏頭痛與叢集性頭痛的臨床表現(xiàn)重疊的原因多種，包括病人對癥狀的描述不清、兩者共病或為特殊類型頭痛等[8]。有些病人是叢集性頭痛與偏頭痛共病，有不同類型的頭痛發(fā)作，如有報道約17%的叢集性頭痛病人有偏頭痛病史[9]。按照兩者的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，推測可能15%的偏頭痛病人有叢集性頭痛共病。有些病人表現(xiàn)為早年為偏頭痛發(fā)作，后來為典型的叢集性頭痛。但這些病人的頭痛，在不同時期或不同發(fā)作中的表現(xiàn)是不同的，故不難加以區(qū)分。

依據(jù)目前對偏頭痛與叢集性頭痛發(fā)病機制的認識，一般認為偏頭痛的發(fā)病機制與皮質(zhì)功能紊亂、神經(jīng)元活性異常增高有關(guān)，頭痛的機制主要與三叉血管調(diào)節(jié)機制有關(guān)[10]。而叢集性頭痛的機制主要是下丘腦后部激活，通過下丘腦-三叉途徑及三叉-面腦干反射途徑激活三叉神經(jīng)和腦副交感神經(jīng)系統(tǒng)[11]。

通常，叢集性頭痛與偏頭痛在偏側(cè)性、周期性、伴隨三叉神經(jīng)癥狀及不安4個方面有所不同：①在同一個叢集發(fā)作期內(nèi)，頭痛的部位始終固定（9%～16%有變換），罕見同時雙側(cè)或一次發(fā)作時由一側(cè)向另一側(cè)擴散。而偏頭痛則缺乏這種嚴格的偏側(cè)固定的特征。②叢集性頭痛的核心特征是周期性，叢集發(fā)作期多見于春秋季節(jié)，然后是持續(xù)數(shù)月數(shù)年的間歇期，每次叢集發(fā)作的持續(xù)時間基本固定（大多為6～12周），頭痛多發(fā)生于夜間，頭痛的頻率和持續(xù)時間基本固定。這種時間一致性的特征幾乎不見于偏頭痛。偏頭痛可以叢集性發(fā)作，持續(xù)時間也可以短于4小時，但偏頭痛不像叢集性頭痛那樣有顯著的季節(jié)相關(guān)性[12]。③叢集性頭痛的診斷要求有位于頭痛側(cè)的三叉神經(jīng)支配區(qū)的自主神經(jīng)（副交感激活和交感低下）癥狀。其他原發(fā)性頭痛，如偏頭痛也可以有自主神經(jīng)癥狀，故與叢集性頭痛的區(qū)別主要是程度不同而非是否存在。④頭痛時，日?；顒訉︻^痛的影響很重要。ICHD診斷標(biāo)準要求偏頭痛是活動誘發(fā)加重（不耐受）而叢集性頭痛是不安和踱步（難以安靜臥床休息）?；顒雍箢^痛緩解或無變化，在叢集性頭痛為80%，在偏頭痛則為15%；而活動后頭痛加重，在偏頭痛中為85%，在叢集性頭痛中為20%[8,13]。

在叢集性頭痛病人中，對比有或無偏頭痛樣癥狀（惡心和嘔吐為主）者，顯示有癥狀者的頭痛持續(xù)時間超過180分鐘者多（分別22.2%和9.6%）、容易出現(xiàn)活動后頭痛加重而非不安和踱步（20.6%對4.1%），其他的自主神經(jīng)癥狀、頭痛發(fā)作頻率、夜間發(fā)生、頭痛部位和性質(zhì)等則無差別，故推測以惡心和嘔吐為代表的偏頭痛樣癥狀為非特異性，只是與頭痛持續(xù)時間較長有關(guān)，不具疾病的診斷特征性[5]。

對光、聲或氣味的敏感，多見于偏頭痛，可能原因是中樞敏化。而單側(cè)對光敏感，則可能是偏側(cè)自主神經(jīng)功能紊亂所致，并非中樞敏化的機制。研究報道僅4%的偏頭痛病人有單側(cè)畏光或畏聲，而80%的叢集性頭痛病人卻有，支持雙側(cè)和單側(cè)對光敏感反映了不同的機制，提示在區(qū)分不同類型頭痛時，不能簡單地區(qū)分是否存在畏光和畏聲，而是要區(qū)分單側(cè)或雙側(cè)[14]。

表1 偏頭痛與叢集性頭痛的臨床特征比較

（4）叢集性偏頭痛是否存在？

Medina和Diamond 于1977年報道2例叢集發(fā)作的偏頭痛（女性，先兆偏頭痛，在3周內(nèi)集中發(fā)作，發(fā)作持續(xù)1～3天，間隔6～24小時后再發(fā)；之后是2個月的無痛間隔期）[15]。之后，他們提出周期性偏頭痛(cyclic migraine)的概念[16,17]。他們報道27例病人，頭痛發(fā)作周期持續(xù)2周以上，平均6周，間隔期長，單次頭痛持續(xù)1～72小時，頭痛位于單側(cè)或雙側(cè)，部分伴流淚和鼻塞等。其中22例病人接受鋰鹽治療，19例有效。作者認為病人的頭痛符合偏頭痛的診斷標(biāo)準（當(dāng)時尚無ICHD分類診斷標(biāo)準），但具有叢集性頭痛的周期性聚集發(fā)作和對鋰鹽有反應(yīng)兩個特點。

Solomon等前瞻性觀察1 081例偏頭痛、叢集性頭痛或兩者均有的頭痛病人，發(fā)現(xiàn)3.2%的叢集性頭痛發(fā)作可有4～5個偏頭痛的表現(xiàn)，1%的偏頭痛發(fā)作可以有4～5個叢集性頭痛的表現(xiàn)，4例病人的各次頭痛發(fā)作均符合偏頭痛和叢集性頭痛的診斷標(biāo)準，6例病人的不同頭痛發(fā)作分別符合偏頭痛或叢集性頭痛的診斷要求。故提出偏頭痛-叢集性頭痛綜合征(migraine-cluster headache syndrome)[18]的概念。作者認為頭痛發(fā)作的時間特征是偏頭痛與叢集性頭痛的最核心差異。偏頭痛為隨機發(fā)作（雖然多與月經(jīng)、天氣、睡眠及情緒有關(guān)），極少達到每周3次以上，發(fā)作持續(xù)超過4小時。而叢集性頭痛是密集連續(xù)發(fā)作，持續(xù)時間短，多在固定時間發(fā)作。做出偏頭痛-叢集性頭痛綜合征的診斷，要求在一種頭痛發(fā)作時，有另一種頭痛的重要特征出現(xiàn)（如叢集性頭痛出現(xiàn)先兆或叢集性發(fā)作的偏頭痛），而出現(xiàn)其他非主要的特征，則不考慮。

近來有研究報道，在251例叢集性頭痛病人中，33例的臨床表現(xiàn)有1項不符合ICHD-2的診斷。按照表現(xiàn)，將33例分為4組：①癥狀持續(xù)時間超過3小時（4～8小時，6例）；②無自主神經(jīng)體征或不安（5例）；③發(fā)作為散發(fā)性而非叢集性（10例）；④無叢集性特點且持續(xù)3～5小時（12例）。認為①組符合很可能的叢集性頭痛和很可能的偏頭痛；②和③組符合很可能的叢集性頭痛；④組為叢集性頭痛與偏頭痛的臨界狀態(tài)，不符合任何標(biāo)準[19]。

Applebee和Shapiro于2007年在總結(jié)上述不同觀念后提出叢集性偏頭痛(cluster migraine)，認為叢集性頭痛和偏頭痛的差異并非絕然，而是一個灰色的譜，重疊的情況不少見，可能體現(xiàn)了臨床表現(xiàn)多變的頭痛疾患的個體化特征，抑或是不同頭痛疾患具有潛在共同的病理機制[20]。

（5）存在的問題和未來方向

結(jié)合本文介紹病例，臨床上確實存在不符合目前頭痛診斷標(biāo)準的情況，是有偏頭痛特點的叢集性頭痛，還是有叢集性特點的偏頭痛，仍然是個挑戰(zhàn)。是否確實存在兩者重疊的獨立疾病（叢集性偏頭痛），還需要未來開展更大樣本的觀察，還需要依賴疾病相關(guān)基礎(chǔ)研究對疾病癥狀機制的進一步分析和認識[20]。

在臨床研究方面，切實需要加強對病人病史、病程、臨床表現(xiàn)的仔細觀察。應(yīng)鼓勵病人做頭痛日記，以更為客觀地描述癥狀，不推薦回顧性分析。試驗用不同頭痛特異性治療（如對叢集性頭痛可用吸純氧和鋰鹽）可能有助于診斷。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.017

△通訊作者 lliyans@hotmail.com