賈怡童 羅 芳

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院疼痛中心，北京100050）

·特約綜述·

脈沖射頻技術(shù)用于神經(jīng)病理性疼痛的治療參數(shù)研究進展*

賈怡童 羅 芳Δ

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院疼痛中心，北京100050）

脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF)技術(shù)具有微創(chuàng)、安全、副作用少的優(yōu)點，在治療神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)方面具有巨大的潛力和臨床應(yīng)用價值。然而，目前PRF的鎮(zhèn)痛效果仍待提高，理想的PRF參數(shù)、最佳的治療部位等臨床參數(shù)尚未確立。不少學(xué)者設(shè)計了體外蛋清實驗以及動物模型對PRF不同的輸出電壓、治療時間、電流波形、作用部位等進行了比較和觀察，并取得了一定的成果，如在神經(jīng)損傷后盡早進行PRF治療鎮(zhèn)痛作用越好，采用正弦波治療效果更好等，但相關(guān)的臨床研究較少，且鮮有明確的治療效果。本文綜述PRF技術(shù)治療NP的實驗和臨床研究進展，旨在為提高PRF臨床療效提供有益的指導(dǎo)，爭取讓非毀損的PRF技術(shù)成為更多NP病人的一種治療選擇，改善NP病人的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。

脈沖射頻；神經(jīng)病理性疼痛；治療

1997年，Sluijter在國際疼痛學(xué)會歐洲聯(lián)合會第二次年會上首次提出脈沖射頻(pulsed radiofrequency, PRF)這種治療慢性疼痛的新型技術(shù)[1]。該技術(shù)應(yīng)用間斷性的（脈沖頻率為2 Hz）、短時的（電流持續(xù)作用時間為20 ms）、頻率為500 KHz的高頻交流電作用于靶組織，可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能來達到緩解疼痛的目的。雖然一個周期內(nèi)高頻電流在持續(xù)作用的20 ms內(nèi)使靶組織接受到高電壓（最早提出的輸出電壓為45 V）并可產(chǎn)生熱量，但在隨后的480 ms的間歇期內(nèi)熱量被消散，從而保證電極尖端的溫度不超過42℃，因此不會造成靶組織的熱損傷。

近年來，PRF技術(shù)得到全世界許多開展疼痛治療醫(yī)生的關(guān)注。目前，國內(nèi)外學(xué)者相繼報道PRF技術(shù)應(yīng)用于多種慢性疼痛性疾病獲得比較滿意的療效。神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的。臨床上NP可表現(xiàn)為頸神經(jīng)根性疼痛、腰神經(jīng)根性疼痛、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、殘肢痛和幻肢痛等[2]。PRF技術(shù)微創(chuàng)、安全、副作用少的優(yōu)點使其在治療NP方面具有巨大的潛力和臨床應(yīng)用價值。

臨床觀察顯示對于多種NP而言，PRF已經(jīng)成為一種比較有效的治療技術(shù)。然而，目前PRF的鎮(zhèn)痛效果仍待提高，理想的PRF參數(shù)、最佳的治療部位等臨床參數(shù)尚未確立。本文綜述PRF技術(shù)治療NP的實驗和臨床治療參數(shù)研究進展，旨在為提高PRF臨床療效提供有益的指導(dǎo)，爭取讓非毀損的PRF技術(shù)成為更多NP病人的一種治療選擇。

一、PRF技術(shù)治療NP參數(shù)的實驗研究

1. PRF治療NP的機制研究進展

目前，PRF治療NP的機制還不十分明確。陳舊的觀點曾認(rèn)為PRF是通過產(chǎn)生一定的熱量導(dǎo)致神經(jīng)組織的損傷從而阻斷神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)治療NP的[3]。近年來形成的共識是PRF通過射頻電流產(chǎn)生的電場效應(yīng)導(dǎo)致靶神經(jīng)組織的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而達到緩解疼痛的目的[4]。特別是近年來，很多學(xué)者對PRF治療NP的分子生物學(xué)機制進行了系列研究。

Park等[5]對NP動物模型分別進行PRF治療和假治療，在進行PRF治療后的第12天發(fā)現(xiàn)，PRF治療組機械痛敏顯著降低、脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記分子免疫反應(yīng)降低，但冷痛敏和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達無明顯變化。由此認(rèn)為，PRF治療降低疼痛模型機械痛敏的機制與抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)。Liu等[6]將坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷模型(chronic constriction injury, CCI)大鼠隨機分為PRF治療組和假手術(shù)對照組，于PRF治療前后檢驗各組大鼠背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)中超極化激活-環(huán)核苷酸門控的陽離子(hyperpolarizationactivated cyclic nucleotide-gated, HCN)通道的表達水平。結(jié)果顯示，PRF治療組DRG中HCN1和HCN2的表達水平明顯增高。由此推斷，PRF可通過調(diào)節(jié)HCN的表達來治療疼痛。Yeh等[7]也進行了相關(guān)的實驗，他們推斷PRF最有可能通過下調(diào)胰島素樣生長因子-2 (insulin-like growth factors-2,IGF-2)以及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)的活性以持久緩解NP。Jia等[8]報道PRF作用于大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型可以顯著降低該模型的機械痛敏和熱痛敏，并認(rèn)為PRF治療NP的機制與顯著上調(diào)NP模型脊髓背角和受壓迫的坐骨神經(jīng)組織中膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glia cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)的表達有關(guān)。Choi等[9]發(fā)現(xiàn)PRF治療坐骨神經(jīng)分支選擇損傷(spared nerve injury, SNI)模型后30天腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)均上調(diào)，同時PRF治療組Aδ和C纖維的損傷明顯大于Aβ纖維，因此推斷PRF的作用機制與促進炎性因子的表達、阻斷Aδ纖維和C纖維的傳導(dǎo)有關(guān)。

近年來，盡管PRF治療NP的機制研究有所進展，但是仍然缺乏比較完善的解釋。所有關(guān)于該技術(shù)治療機制的研究均局限在探討痛覺回路上NP模型可能涉及的受體、神經(jīng)遞質(zhì)等的變化上，但PRF，NP相關(guān)因子，疼痛行為學(xué)三者之間確切的關(guān)系還需要實驗進一步闡明，特別是有待應(yīng)用基因敲除、特異性拮抗等技術(shù)進一步明確PRF治療NP的機制。當(dāng)然，PRF治療NP的作用可能存在多種機制，這些機制可能并非孤立，有待開展涉及多方位的機制研究工作。

2. PRF治療NP參數(shù)的研究

目前，PRF技術(shù)治療NP的實驗研究涉及多種NP模型，包括CCI模型、脊神經(jīng)結(jié)扎(spinal nerve ligation, SNL)模型、SNI模型、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)模型等。最早提出的PRF參數(shù)是脈沖頻率2 Hz、輸出電壓45 V、電極尖端溫度42℃、每次發(fā)出射頻電流持續(xù)20 ms、治療時間120 s。由于使用的射頻疼痛治療儀型號、性能不同，不同的學(xué)者在進行實驗研究時參數(shù)并不完全一致。近年來，研究者逐漸發(fā)現(xiàn)PRF的輸出電壓、波形、治療時間、作用部位等都可能影響PRF的治療效果。因此，關(guān)于PRF的治療參數(shù)等研究逐漸開展起來。

（1）不同的溫度

Heavner等[10]采用10 ms、2 Hz的射頻電流進行新鮮蛋清實驗，比較了42℃、60℃、65℃和70℃PRF的熱凝效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在42℃PRF時沒有凝固物形成，但60℃以上即使是PRF模式也會產(chǎn)生凝固物，提示在進行PRF治療時應(yīng)控制好電極尖端溫度，防止發(fā)生組織變性。國內(nèi)學(xué)者[11]用Baylis疼痛射頻治療儀在37℃恒溫水浴箱內(nèi)進行新鮮蛋清實驗，觀察自動脈沖射頻模式下設(shè)定不同溫度時組織相關(guān)參數(shù)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，設(shè)定溫度在42至50℃之間時，隨著設(shè)定溫度的升高，電極尖端實際溫度和輸出電壓也隨之升高，蛋清的電阻僅略微下降，蛋清組織未發(fā)生凝固現(xiàn)象。當(dāng)設(shè)定溫度50℃以上時，自動脈沖射頻模式下脈沖頻率2 Hz、脈寬20 ms，實際的組織溫度達不到設(shè)定的溫度僅為50℃左右，因此，未能形成凝固物。然而，當(dāng)設(shè)定脈沖頻率為4 Hz、溫度為60℃及以上時，由于組織實際溫度達到60℃及以上，肉眼可以觀察到蛋清的凝固變性，提示臨床上改進PRF參數(shù)時應(yīng)注意組織實際的溫度，一旦達到60℃及以上就可能導(dǎo)致組織損傷，帶來治療后的麻木等不良反應(yīng)，運動神經(jīng)損傷還會出現(xiàn)肌肉力量下降。

（2）不同的輸出電壓

Yeh等[12]將大鼠隨機分組并采用不同的輸出電壓進行PRF實驗觀察，SNI+PRF-45 V組進行2 Hz、20 ms、42℃、45 V的PRF治療，SNI+PRF-60 V進行2 Hz、20 ms、42℃、60 V的PRF治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組都獲得了顯著的鎮(zhèn)痛效果，兩組間機械痛敏和冷痛敏無明顯差異。因此，改變輸出電壓是否能改善PRF的治療效果，我們還無從得知。

（3）不同的治療開始時間

Yeh等[7]還對神經(jīng)損傷后開始治療的時間進行了對照實驗，將PRF治療分成即刻治療組和延遲治療組，前者是在坐骨神經(jīng)損傷后立即進行PRF治療，延遲治療組是在坐骨神經(jīng)損傷后14天再進行PRF治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即刻治療組具有更好的鎮(zhèn)痛效果。該結(jié)果提示PRF治療NP模型可能存在治療窗，臨床上應(yīng)盡早采用PRF治療才可能得到更好的治療效果。

（4）不同的脈沖波形

Lin等[13]比較不同的PRF波形作用于大鼠DRG治療NP的效果，發(fā)現(xiàn)正弦波的治療效果顯著優(yōu)于直方波。研究結(jié)果提示，臨床上也應(yīng)探討更為理想的脈沖波形、通過選擇適當(dāng)?shù)腜RF電流波形來提高治療NP的效果。

（5）不同的治療時間

不同的學(xué)者在實驗中進行PRF的治療時間也不同，Park等[5]的治療時間為180 s，Yeh等[7]的治療時間為360 s，Liu等[6]的作用時間為480 s，而Lee等[14]的實驗中作用時間為120 s、間隔一段時間進行了第二次PRF治療，這些實驗結(jié)果證明PRF治療2 min或8 min均具有顯著的緩解疼痛的效果。Van Zundert等[15]的動物實驗則對治療時間進行了直觀的比較，分別觀察了2 min和8 minPRF作用于大鼠DRG的效果，發(fā)現(xiàn)延長治療時間并未提高療效。而Tanaka等[16]的研究結(jié)果正相反，隨著PRF的治療時間從2 min提高到6 min，治療疼痛的效果也顯著地改善。目前矛盾的實驗研究結(jié)果可能與采用不同的NP模型、實驗誤差等有關(guān)。究竟延長PRF的治療時間是否能夠提高PRF的治療效果，仍待進一步評價。

（6）不同的治療部位

此外，不同學(xué)者進行PRF治療時的作用部位也不盡相同。Perret等[4]制作了SNL模型，將42℃、2 Hz、輸出電壓25V的PRF電流作用于大鼠的DRG，治療后14天PRF治療組大鼠機械刺激縮足閾值明顯高于對照組。Lee等[14]觀察了PRF治療大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型后的效果，將42℃、2 Hz的PRF電流作用于坐骨神經(jīng)上120s，在治療后的12小時和第7天檢測大鼠的機械縮足頻率和熱縮足反應(yīng)潛伏期，結(jié)果顯示大鼠的縮足頻率降低、縮足反應(yīng)潛伏期延長。劉益鳴等[17]對大鼠坐骨神經(jīng)CCI模型進行PRF治療，治療后1、7和14天測定大鼠疼痛行為學(xué)變化。結(jié)果顯示，實驗組的熱痛閾逐漸升高,痛覺過敏和痛覺超敏比例逐漸降低。除了直接將射頻電流作用于損傷節(jié)段相對應(yīng)的DRG[5]和受壓迫的坐骨神經(jīng)[8,12]外，Liu等[6]制作了CCI模型，直接將PRF作用于損傷的坐骨神經(jīng)鄰近皮膚表面，也取得了良好的治療效果。

目前，對于同一種NP模型，PRF治療DRG、神經(jīng)干和神經(jīng)末梢均有治療有效的報道，然而，在同一種NP模型上更理想的治療部位未見評價；不同種類NP模型各自理想的治療部位也未見研究。

二、PRF治療NP的臨床治療參數(shù)研究

1. PRF治療NP的臨床觀察

近年來，PRF作為一項比較新穎的微創(chuàng)介入技術(shù)廣泛應(yīng)用于NP的臨床治療，包括胸神經(jīng)根性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、腰骶神經(jīng)根性疼痛以及幻肢痛等（見表1）。?kmen[18]等將慢性腰背痛病人分為了三組，分別進行激光治療、脈沖射頻以及連續(xù)射頻，并進行為期一年的隨訪觀察。結(jié)果顯示，激光治療的遠期疼痛緩解效果最好，但脈沖射頻治療效果優(yōu)于連續(xù)射頻，考慮到激光治療具有一定的創(chuàng)傷性，筆者認(rèn)為脈沖射頻也是治療疼痛不錯的選擇。Magistroni等[19]報道，1名左側(cè)臂叢神經(jīng)損傷疼痛病人經(jīng)過外科開放性手術(shù)、治療參數(shù)的藥物治療及康復(fù)訓(xùn)練等疼痛均無緩解，劇烈疼痛嚴(yán)重影響正常生活，該病人接受PRF治療后疼痛得到了很大程度的緩解。West等[20]對4例幻肢痛的病人進行了PRF治療后病人的疼痛程度緩解了80%以上，且對假體耐受性也有一定程度的提高。Uchida等[21]應(yīng)用PRF治療了3例乳腺癌手術(shù)后胸神經(jīng)根性疼痛的病人，證實PRF對乳腺癌病人術(shù)后的頑固性神經(jīng)痛有良好的治療效果。Vigneri等[22]報道了34例腰骶神經(jīng)根性疼痛的病人接受PRF治療后6個月，PRF的疼痛緩解作用仍然存在。

然而，由于臨床研究受到各方面的限制，多數(shù)報道為臨床病例的觀察性研究，目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級比較高的隨機雙盲對照研究。PRF治療NP的療效有待開展大規(guī)模、多中心、治療參數(shù)的臨床研究，為該技術(shù)的臨床應(yīng)用提供最高級別的證據(jù)支持。

2. 不同的治療參數(shù)、作用部位等治療參數(shù)研究

目前PRF治療多種NP病人均有比較滿意的病例報道，但是療效仍然有待進一步提高。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)注意到PRF的脈沖劑量可能與其療效有關(guān)，因此，目前臨床上逐步開展了探討PRF的治療參數(shù)的研究。

（1）不同的電壓

Luo等[23]發(fā)現(xiàn)，PRF治療三叉神經(jīng)痛或眶下神經(jīng)痛時，術(shù)中輸出電壓與治療后病人的疼痛評分呈負(fù)相關(guān)。因此，提高PRF的輸出電壓可能提高PRF治療NP的療效。2015年，F(xiàn)ang等一項隨機對照研究提出半月神經(jīng)節(jié)高電壓較標(biāo)準(zhǔn)電壓PRF治療三叉神經(jīng)痛的療效顯著提高[24]。然而，PRF的輸出電壓與療效之間的量效關(guān)系、高電壓PRF對其它類型NP的療效尚未涉及，也缺乏多中心、隨機、對照研究的證據(jù)。高電壓PRF技術(shù)的物理學(xué)、作用機制和生物學(xué)效應(yīng)均值得進一步研究以明確這一具有臨床應(yīng)用前景的技術(shù)的科學(xué)基礎(chǔ)。而且，仍需深入的離體及在體實驗研究評價高電壓使神經(jīng)組織產(chǎn)生的病理生理學(xué)變化。

（2）不同的溫度

傳統(tǒng)的42℃PRF治療三叉神經(jīng)痛的效果并不明顯，維持時間短且復(fù)發(fā)率高，因此國內(nèi)學(xué)者[25]對32例42℃標(biāo)準(zhǔn)PRF治療效果欠佳、不愿意接受微血管減壓術(shù)、射頻熱凝術(shù)和γ刀等治療的三叉神經(jīng)痛病人進行了50℃的PRF治療，試圖通過改變作用溫度來提升治療效果。結(jié)果顯示32例病人經(jīng)50℃PRF治療后3個月內(nèi)均獲得滿意的疼痛緩解，3個月時疼痛緩解率為96.9%，此研究提示我們，在進行傳統(tǒng)的PRF治療效果不滿意時，適當(dāng)提高射頻電流的溫度是一項可供參考的途徑，而不必一定用損傷程度較高的熱凝毀損術(shù)。當(dāng)然，臨床上升高溫度PRF推廣應(yīng)用的前提條件還需通過神經(jīng)電生理技術(shù)深入探索其安全性。

表1 PRF治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床研究進展

（3）不同的治療時間和治療次數(shù)

Vigneri等[22]選取了患有腰骶神經(jīng)痛的34例病人進行PRF治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用多功能電極進行240 s的射頻治療取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。另外還有一些學(xué)者進行兩次PRF治療，如Uchida等[21]在對乳腺癌術(shù)后難治性NP病人進行PRF治療時，采用2 Hz、20 ms、42℃的射頻電流先后進行了120 s和240 s的兩次射頻治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4名病人的疼痛程度得到了80%以上的改善。Kim等[26]在對乳房縮小術(shù)后NP病人進行治療時，對T4神經(jīng)根進行了兩次120 s的PRF治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)降低到了20～30/100 mm。Akbas等[27]采用PRF治療病人的頭面部疼痛，采用2 Hz、0.5～0.7 V、42℃的射頻電流作用于蝶腭神經(jīng)節(jié)，并進行4次120 s的脈沖射頻循環(huán)，最后35%的病人的頭面部疼痛獲得了完全緩解，42%的病人疼痛獲得了輕度至中度的緩解。然而，臨床上對PRF治療參數(shù)、治療次數(shù)的比較研究很少，在今后的研究中相關(guān)學(xué)者可以在這方面深入探索。

（4）不同的治療部位

臨床上PRF治療NP時大多以相應(yīng)節(jié)段的DRG為作用靶點[22,26]，部分臨床觀察性研究中PRF直接作用于神經(jīng)干上[19,28]，都取得了比較滿意的治療效果。顯而易見的是，外周神經(jīng)PRF操作簡便，穿刺風(fēng)險小，具有一定的優(yōu)勢。但外周神經(jīng)PRF的治療效果是否優(yōu)于DRG還未見相關(guān)報道。

（5）影像技術(shù)引導(dǎo)

另外，為了提高PRF的療效，很多學(xué)者開始采用超聲引導(dǎo)下進行操作。Magistroni等[19]在超聲下對臂叢神經(jīng)損傷的病人進行了PRF治療，結(jié)果顯示，病人的疼痛評分降低了70%。國內(nèi)學(xué)者[29]則在CT引導(dǎo)下對三叉神經(jīng)痛的病人進行PRF治療，也取得了良好的鎮(zhèn)痛效果。

3. 不良反應(yīng)和并發(fā)癥研究

PRF適用于慢性神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和晚期腫瘤疼痛等多個領(lǐng)域，是一種微創(chuàng)介入技術(shù)，與藥物治療相比，具有起效快、針對性強的優(yōu)點，與連續(xù)射頻(continuatinal radiofrequency, CRF)相比，安全性高、對神經(jīng)毀損小。在大多數(shù)文獻中[19,22]，均闡明PRF治療后未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。程灝等[28]的臨床研究中報道1例病人半月神經(jīng)節(jié)PRF治療三叉神經(jīng)痛后出現(xiàn)了惡心、嘔吐，數(shù)小時后即恢復(fù)?？傮w看來，PRF的不良反應(yīng)小、安全性高，可作為NP的常規(guī)治療方法，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

三、展望

近年來，關(guān)于PRF治療NP的報道越來越多，學(xué)者對于PRF的作用機制、治療效果的研究也逐漸深入。由于PRF的作用機制尚未明確，因此尚無提高PRF療效的機制上的切入點。盡管對于PRF的治療參數(shù)等進行了對照，除了認(rèn)為提高PRF的輸出電壓可能是提高療效的方法外，其他提高PRF療效的治療參數(shù)尚未明確。同時，雖然PRF治療NP動物模型的研究不斷完善，但大多都是簡易的CCI、SNL模型，對于三叉神經(jīng)痛等較復(fù)雜的模型也未見報道。

總之，PRF治療NP領(lǐng)域還有很多方面需要探索，在今后的研究中，筆者認(rèn)為可以對如何通過調(diào)整參數(shù)以及治療部位來改善PRF的治療效果進行實驗設(shè)計，尤其是需要豐富相關(guān)的臨床實驗，并探索出一套系統(tǒng)的治療參數(shù)，為NP病人探尋更加理想的治療策略。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.001

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