林貴山 陳靜波 蔣桂成

（福建醫(yī)科大學(xué) 省立臨床學(xué)院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福州 350001）

椎體轉(zhuǎn)移瘤病人放療后疼痛緩解時(shí)間影響因素的Cox分析

林貴山 陳靜波Δ蔣桂成

（福建醫(yī)科大學(xué) 省立臨床學(xué)院 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福州 350001）

隨著腫瘤綜合治療水平的不斷提高，病人的生存率有所改善。病人生存時(shí)間的延長(zhǎng)，將伴隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約30%～90%的病人將出現(xiàn)椎體等部位的骨轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)脊髓壓迫綜合征[1]。合并椎體轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤主要有非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤以及胃腸道腫瘤等。國(guó)內(nèi)外大量研究探討了影響合并椎體轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤生存時(shí)間的相關(guān)因素。大部分結(jié)果顯示，生存時(shí)間與原發(fā)灶的病種和病理類型、病人的一般狀況（如卡氏評(píng)分）、是否合并內(nèi)臟和腦的轉(zhuǎn)移、椎體轉(zhuǎn)移部位的多寡和神經(jīng)是否受累等相關(guān)。一般狀況差、合并內(nèi)臟和腦轉(zhuǎn)移、椎體多發(fā)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)受累的病人生存時(shí)間短；非小細(xì)胞肺癌相對(duì)乳腺癌、腸癌合并椎體轉(zhuǎn)移的病人生存時(shí)間短[2～5]。

椎體的轉(zhuǎn)移除了影響病人的生存時(shí)間，也不同程度地影響其生活質(zhì)量，包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫征和高鈣血癥等。對(duì)于大部分晚期腫瘤病人，各種治療手段對(duì)生存時(shí)間的延長(zhǎng)有限。提高其生活質(zhì)量是首先應(yīng)考慮的問題。放療是緩解骨痛的有效手段之一，大約70%～90%的病人腫瘤相關(guān)的脊柱疼痛可以通過放療獲得緩解，40%達(dá)到完全緩解[6～8]。但據(jù)美國(guó)的數(shù)據(jù)，只有約40%的椎體轉(zhuǎn)移病人得到姑息鎮(zhèn)痛性放療[10]。Nieder[9]的研究顯示有相當(dāng)比例的病人姑息性放療的介入時(shí)機(jī)太遲，約19%在死亡前30天前才行姑息性放療，不能有效地緩解病人終末期的疼痛以提高生活質(zhì)量。通過檢索資料，發(fā)現(xiàn)關(guān)于影響椎體轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療緩解疼痛時(shí)間的相關(guān)因素研究較少。何時(shí)進(jìn)行放射治療的療效更好?放療療效與哪些因素相關(guān)?基于此，本研究總結(jié)我院進(jìn)行姑息鎮(zhèn)痛放療的51例椎體轉(zhuǎn)移瘤病人的臨床資料，分析放療后疼痛控制時(shí)間與各種臨床因素的相關(guān)性，希望為放療何時(shí)介入、放療在緩解疼痛方面與哪些因素相關(guān)等問題提供一些參考。

方 法

1. 一般資料

檢索2015年4月至2015年12月在我科治療的椎體轉(zhuǎn)移瘤病人。共獲臨床病人51例（隨訪截止到2016年6月），其中男27例，女24例；年齡41～80歲，平均64.8歲。原發(fā)腫瘤為肺癌13例、頭頸部腫瘤11例、乳腺癌5例、消化道癌9例、泌尿系癌6例、其他7例。椎體單發(fā)轉(zhuǎn)移20例，多發(fā)轉(zhuǎn)移31例。體重指數(shù)17.32～25.1，中位值20.35；KPS 60～90，中位值74.51[采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Karnofsky Performance Status,KPS)量表評(píng)估病人的功能狀態(tài)]；計(jì)算疼痛出現(xiàn)至開始放療時(shí)間，從5～51天，中位20.43天。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)灶經(jīng)病理證實(shí)的惡性腫瘤；椎體轉(zhuǎn)移灶有病理學(xué)證據(jù)或有ECT全身骨顯影和椎體CT、X光拍片、椎體MRI等（三選一）兩項(xiàng)影像學(xué)證據(jù)的椎體轉(zhuǎn)移者；②已經(jīng)全身化療、靶向治療或其他藥物治療后，仍有局部癥狀者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞癌和生殖細(xì)胞瘤等對(duì)放療極度敏感者；②放療期間配合全身化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療者；③生存時(shí)間在3個(gè)月之內(nèi)者；④前列腺癌（其骨轉(zhuǎn)移為成骨性）。

2. 治療方案

放療前均出現(xiàn)不同程度的局部疼痛癥狀，采用數(shù)字分級(jí)法(numerical rating scale, NRS) 對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)定（將疼痛程度分為0～10分。0分：無痛，1～3分：為輕度疼痛，即雖有疼痛感仍能正常工作，睡眠不受干擾；4～6分：為中度疼痛，疼痛明顯不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分：為重度疼痛，疼痛劇烈，可伴植物神經(jīng)功能紊亂，睡眠受到嚴(yán)重干擾，須服用止痛劑），然后按癌痛三階梯止痛原則進(jìn)行止痛治療至NRS 0～3分。密切觀察疼痛程度及不良反應(yīng)。疼痛控制穩(wěn)定后，椎體轉(zhuǎn)移灶采用美國(guó)瓦里安trilogy直線加速器的6MV-X線行三維適形/調(diào)強(qiáng)放射治療，照射劑量30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W。每天對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)估，鎮(zhèn)痛藥調(diào)整按三階梯原則調(diào)整，并記錄。放射治療過程中必要時(shí)可短時(shí)間加用地塞米松5～10 mg，放療結(jié)束時(shí)疼痛評(píng)估前停用地塞米松。

3. 療效評(píng)定

放療前后疼痛緩解情況: 0度為無緩解，放療結(jié)束時(shí)較放療前鎮(zhèn)痛藥無法減量，即疼痛無減輕；1度為輕度緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評(píng)分下降25%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛25%以上；2度為中度緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評(píng)分下降50%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛50%以上；3度為明顯緩解，鎮(zhèn)痛藥未減量，NRS評(píng)分下降75%或NRS穩(wěn)定，而鎮(zhèn)痛藥劑量減少疼痛75%以上； 4度為完全緩解，停用鎮(zhèn)痛藥，且疼痛徹底消失。放療后每周評(píng)價(jià)疼痛情況，若鎮(zhèn)痛藥劑量增加20%以上或放療后已停用鎮(zhèn)痛藥者因椎體轉(zhuǎn)移灶所致疼痛需重新服用才判定為放療后疼痛進(jìn)展，記錄前后時(shí)間，為放療后疼痛控制時(shí)間。放療后疼痛緩解總有效率=（輕度緩解+中度緩解+明顯緩解+完全緩解）病人例數(shù)/總病人數(shù)。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。椎體轉(zhuǎn)移瘤放療有效率用例數(shù)和百分比（%）表示；放療后疼痛控制時(shí)間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時(shí)間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素進(jìn)行Cox回歸分析，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 放療有效率

根據(jù)放療前后疼痛緩解評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，放療前后疼痛未緩解者6/51（11.8）；輕度緩解者，6/51（11.8）；中度緩解者，10/51（19.6）；明顯緩解者12/51（23.5）；完全緩解者17/51（33.3）?？傆行蕿?8.2%。

2. 放療后疼痛緩解時(shí)間

放療后疼痛緩解時(shí)間從7天至248天，中位控制時(shí)間為117.29天（見圖1）。

圖1 疼痛緩解時(shí)間

3. 放療后疼痛控制時(shí)間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時(shí)間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果示放療后疼痛控制時(shí)間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、病種、病理類型、神經(jīng)是否受累、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)和放療照射劑量無明顯相關(guān)(P＞ 0.05)，而與疼痛出現(xiàn)至放療間隔時(shí)間、放療后疼痛緩解程度有相關(guān)性（分別P= 0.011,P= 0.001，見表1）。

討 論

大部分的惡性腫瘤在其發(fā)展過程中將會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。椎體轉(zhuǎn)移在骨轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)的比例最高。椎體為承重部位，若病情不斷進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)病理性骨折、脊髓壓迫征，甚至截癱等，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。對(duì)椎體轉(zhuǎn)移引起的疼痛，放療后大約70%～90%病人可以獲得緩解，40%達(dá)到完全緩解[6～9]。本研究的結(jié)果顯示，總有效率88.2%，其中完全緩解率33.3%；放療后疼痛緩解時(shí)間范圍從7天至248天，中位控制時(shí)間為117.29天。這些結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

最近的一項(xiàng)關(guān)于骨轉(zhuǎn)移放射治療的Meta分析表明：?jiǎn)未畏派渲委?8Gy) 和多次分割方案在局部疼痛減輕(23%vs.24%) 和整體疼痛緩解率(60%vs.61%) 上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)。然而，單次放療再處理的可能性是多次分割方案的2.5倍，單次放射治療后的病理性骨折的概率更高[10～13]。因此本研究中的病例，照射方式選用30Gy/10F/2W或36Gy/12Gy/2+W，而不是單次大劑量分割。

隨著腫瘤綜合治療水平的提高，椎體轉(zhuǎn)移致疼痛的病人增多。臨床上，有些病例先采用癌痛三階梯口服止痛+全身治療，等待疼痛加劇后再配合局部放射治療；有些病例則選擇較早采用放射治療。何種方式對(duì)于疼痛的控制效果更優(yōu)，沒有明確的結(jié)論。本研究旨在通過分析在我科治療的此類病人的臨床資料，探討放療后疼痛控制時(shí)間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、病種、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)、疼痛出現(xiàn)至放療間隔時(shí)間、放療后疼痛緩解程度和放療照射劑量等因素的相關(guān)性。通過Cox回歸分析，結(jié)果顯示，放療后疼痛控制時(shí)間與性別、年齡、體重指數(shù)、KPS評(píng)分、病種、椎體轉(zhuǎn)移部位數(shù)和放療照射劑量無明顯相關(guān)(P＞ 0.05)，而與疼痛出現(xiàn)至放療間隔時(shí)間、放療后疼痛緩解程度有相關(guān)性（分別P=0.011，P=0.001）。也就是說，椎體轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)疼痛后應(yīng)盡早行鎮(zhèn)痛性放射治療，越早放療，效果越好；放療后若疼痛明顯緩解，說明療效較好，控制時(shí)間較長(zhǎng)。反之，放療后若疼痛緩解不明顯，則控制時(shí)間也短。當(dāng)然，本研究總結(jié)的病例數(shù)較少，這影響了結(jié)果的可靠，以后將收集總結(jié)更多的病例資料，或開展隨機(jī)對(duì)照研究，來驗(yàn)證該結(jié)果的可信性。

表1 疼痛緩解時(shí)間與各因素的Cox分析結(jié)果

近來，立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)也用于椎體轉(zhuǎn)移瘤的鎮(zhèn)痛治療中。一項(xiàng)關(guān)于立體定向放射外科治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的Mata分析，對(duì)納入的1028例病人資料進(jìn)行了回顧性分析; 總體腫瘤局部控制率為92% (波動(dòng)范圍82%～100%)，總體疼痛改善百分比83% (波動(dòng)范圍36%～97%)，總體疼痛惡化百分比4% (波動(dòng)范圍2%～7%)[14,15]。雖然有些證據(jù)支持SBRT用于椎體轉(zhuǎn)移瘤的治療，但都是回顧性資料或單中心研究，要廣泛應(yīng)用于臨床還需更高更多高級(jí)別的循證學(xué)證據(jù)，因此，RTOG0631 (美國(guó)放射治療協(xié)會(huì)：RTOG的一個(gè)臨床試驗(yàn)代碼)正在進(jìn)行隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，對(duì)比非復(fù)雜椎體轉(zhuǎn)移瘤病人單次分割16～18GySBRT與單次分割8Gy常規(guī)照射的止痛效果和安全性，期望通過提高照射劑量來延長(zhǎng)疼痛控制時(shí)間，結(jié)果拭目以待。另外，外科和放射治療相結(jié)合也是一種有前景的治療手段，如徐宏明[16]等采用經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合放射粒子植入術(shù)治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的疼痛，取得較好的效果，值得進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.015

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