李嫚華，許 威，向曉輝，夏時(shí)海

Hedgehog-Gli信號通路在組織器官纖維化中作用的研究進(jìn)展

李嫚華，許 威，向曉輝，夏時(shí)海

研究發(fā)現(xiàn)Hedgehog-Gli信號通路不僅參與胚胎發(fā)育和組織發(fā)生，也參與機(jī)體多個(gè)組織器官纖維化。阻斷Hedgehog-Gli信號通路時(shí)，組織器官纖維化程度減輕。Gli作為該通路直接調(diào)控靶基因的核心轉(zhuǎn)錄因子，在組織器官纖維化過程中起關(guān)鍵作用。因此，研究Hedgehog-Gli信號通路可能為治療組織器官纖維化提供新的治療靶點(diǎn)。該文就Hedgehog- Gli信號通路在組織器官纖維化研究進(jìn)展作一綜述，以期為深入理解其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提供參考。

Hedgehog-Gli信號通路；Gli轉(zhuǎn)錄因子；器官纖維化；文獻(xiàn)綜述

組織器官纖維化是指在炎癥反復(fù)刺激下，導(dǎo)致組織器官內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生，實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少的病理現(xiàn)象，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致組織器官結(jié)構(gòu)破壞和功能減退，以致組織器官功能衰竭。增生的纖維結(jié)締組織雖然在空間上修復(fù)了原來的缺損，但卻不具備原來組織的結(jié)構(gòu)和功能，這種修復(fù)反應(yīng)過度就會引起組織器官纖維化，導(dǎo)致功能下降。組織器官纖維化常發(fā)生與肝臟、肺、腎臟、胰腺等器官。組織器官纖維化成為一類危害人類健康的慢性疾病，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。近年研究發(fā)現(xiàn)，Hedgehog(Hh)-Glioma-associated oncogene homolog(Gli)信號通路參與了肝臟、胰腺、肺、腎臟、心臟等多種組織器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展(表1)，本文擬對其進(jìn)展作一簡要綜述。

1 Hh-Gli信號通路

Hh是一種共價(jià)結(jié)合膽固醇的分泌性蛋白，參與胚胎發(fā)育、毛發(fā)周期和多種腫瘤的發(fā)生[1-4]。Hh信號通路的組成部分有Hh配體、膜蛋白受體復(fù)合物、核轉(zhuǎn)錄因子和下游靶基因。在脊椎動物中，Hh有3個(gè)同源基因Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)、Desert hedgehog(Dhh)，這3個(gè)基因可編碼相應(yīng)的分泌蛋白—Hh配體。Hh信號通路有兩個(gè)跨膜受體Ptched(Ptch)和Smoothened(Smo)介導(dǎo)信號向胞內(nèi)傳遞。Ptch在人類有2個(gè)同源基因Ptch1和Ptch2；Smo負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)及靶基因的活性。胞質(zhì)蛋白復(fù)合體主要由絲氨酸/蘇氨酸激酶(Fused, Fu)、Fu抑制物[(Suppressor of fused, Su(Fu)]、類運(yùn)動蛋白(Costal-2, Cos2)和鋅指轉(zhuǎn)錄因子Gli共同構(gòu)成。在Hh信號通路中，下游轉(zhuǎn)錄因子為Gli1、Gli2、Gli3，分別編碼相應(yīng)蛋白，這些蛋白定位于胞核及細(xì)胞基質(zhì)。Gli1只具有轉(zhuǎn)錄激活功能，Gli2主要執(zhí)行轉(zhuǎn)錄激活功能，而Gli3主要執(zhí)行轉(zhuǎn)錄抑制功能。Hh信號通路途徑在正常情況下，Ptch抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路，這時(shí)Hh信號處于抑制狀態(tài)。當(dāng)Ptch和Hh結(jié)合以后，解除Ptch對Smo的抑制作用，Smo會將信號傳遞給由驅(qū)動蛋白Cos2和Fu組成的蛋白復(fù)合體，使Gli家族成員中的穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子(cubitus interruptus，Ci)轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄。該信號通路傳遞過程簡單總結(jié)為Hh-Ptch-Smo-Gli鋅指蛋白過程。在整個(gè)信號通路中Hh、Smo、Fu起正向調(diào)節(jié)作用，而Ptch、Cosd2、Su(Fu)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用(圖1)。

圖1 Hh-Gli信號通路

cyclopamine(Cyc),LDE223為Smo抑制劑，GANT6-1為Gli1、Gli2抑制劑

2 Hh信號通路參與肝臟纖維化

肝臟纖維化的重要特點(diǎn)是過量的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)沉積，其纖維化過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的激活。Swiderska-Syn等[5]將小鼠進(jìn)行肝部分切除術(shù)，術(shù)后選擇性敲除Smo，與對照組相比，在新生肝臟中靜止期的HSC大量增多，但是在肝纖維化過程中起到重要作用的肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts, MFs)大量減少，并且肝纖維化程度降低；同時(shí)在分子水平Gli1和Gli2的表達(dá)量也下降。在人和嚙齒類動物的肝纖維化中，在體實(shí)驗(yàn)和HSC細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SOX9和骨橋蛋白(osteopontin, OPN)在纖維化組織中的表達(dá)量均有所增加[6]，而SOX9和OPN是ECM的重要組成成分，能夠促進(jìn)肝臟纖維化，因此兩者可以作為評價(jià)肝臟纖維化進(jìn)程的指標(biāo)之一。Pritchett等[7]通過人體和動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予小鼠Smo阻斷劑環(huán)靶明(cyclopamine, Cyc)時(shí)，Gli1、Gli2、Gli3表達(dá)量均下降，同時(shí)SOX9、OPN表達(dá)下降，反應(yīng)肝纖維化程度的Ⅰ型膠原蛋白(collagen-1，Col-1)也下降。Xie等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)培養(yǎng)的HSC轉(zhuǎn)化為MFs時(shí)，Ptch、Gli2表達(dá)量上升因而激活了Hh信號通路，同時(shí) Notch信號通路Notch-2、Jagged-1的表達(dá)增加，α-SMA等纖維化成分分泌增多；當(dāng)使用Smo抑制劑GDC-0449時(shí)，不僅Shh受體和Gli2表達(dá)受到抑制，Notch信號通路中的Notch-2、Jagged-1表達(dá)也受到抑制，ECM(如α-SMA)沉積減少；說明Notch和Hh信號通路具有相互作用，可調(diào)控肝臟修復(fù)過程中的關(guān)鍵細(xì)胞HSC。Kumar等[9]通過使用Smo抑制劑GDC-0449和miR-29b1(抑制HSC激活及肝臟纖維化進(jìn)展的一類mircoRNA)發(fā)現(xiàn)，Shh、Gli-1、Col-1、α-SMA、纖維粘連蛋白(fibronection，F(xiàn)N)的表達(dá)量降低，同時(shí)組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)纖維化程度降低。Philips等[10]敲除Mdr2基因造成纖維化小鼠模型后給予Smo抑制劑GDC-0449后發(fā)現(xiàn)，Gli1、Gli2的表達(dá)量降低，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度減輕。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，是一種促EMT因子；瘦素的分泌又反作用于HSC，促進(jìn)其轉(zhuǎn)分化和肝纖維化，形成正反饋?zhàn)饔?。Choi等[11]提取db/db鼠與野生鼠中的HSC進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)db/db鼠 的HSC細(xì)胞表面表達(dá)瘦素。與對照組相比，瘦素高表達(dá)細(xì)胞Shh、Gli1、Gli2、α-SMA、FN、Col-1的mRNA表達(dá)增加，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)Hh信號通路與JAK/STAT信號通路相互作用，促進(jìn)肝纖維化。

表1 Hh-Gli通路在組織器官纖維化中的作用

3 Hh信號通路參與肺纖維化

肺纖維化是多種肺部疾病的最終轉(zhuǎn)歸和病理特征。Hh信號通路在胚胎時(shí)期肺的發(fā)育中有很重要的作用。更重要的是，許多研究在肺纖維化患者的肺組織中發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)的Hh信號通路分子。TGF-β1在肺纖維化中是很重要的調(diào)節(jié)因子。Cigna等[12]對診斷為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者的肺組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Shh、Ptch和Gli1在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)明顯增加。為了更深一步研究，研究者給予Hh信號通路抑制劑處理時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了該通路信號分子的表達(dá)異常。李利華等[13]使用TGF-β1刺激肺成纖維細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理組細(xì)胞Shh、Gli1、α-SMA、FN、Col-1表達(dá)增加。Moshai等[14]通過氣管內(nèi)注射博來霉素(bleomycin, BLM)誘導(dǎo)C57BL/6小鼠特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化模型，Shh的表達(dá)有所增加，Gli1和Gli2在細(xì)胞基質(zhì)及細(xì)胞核上表達(dá)均有所增加；然后分別給予Smo抑制劑GDC-0449和Gli1與Gli2抑制劑GANT6-1處理。在GDC-0449組中，雖然Col-1a1、Col-3a1、α-SMA以及Gli1的 mRNA 水平減少，但是Gli2的mRNA水平并未下降，同時(shí)肺纖維化程度并未減輕；GANT6-1處理過的小鼠Gli1和Gli2降低，肺纖維化程度降低。Hu等[15]通過對IPF患者肺成纖維細(xì)胞給予Shh，發(fā)現(xiàn)Smo和Gli1蛋白及mRNA表達(dá)量增加；對大鼠轉(zhuǎn)染Gli1高表達(dá)質(zhì)粒后發(fā)現(xiàn)，α-SMA、Gli1在蛋白及mRNA水平表達(dá)量均增加，肺纖維化程度增加。Bolaos等[16]發(fā)現(xiàn)IPF患者肺組織Shh、Ptch、Smo及Gli1、Gli2的蛋白和mRNA表達(dá)量高于正常肺組織；通過測定人肺成纖維細(xì)胞生長率發(fā)現(xiàn)，與對照組以及Cyc組相比，Shh組成纖維細(xì)胞增長明顯上升，同時(shí)Shh組Col-1和FN的mRNA及蛋白表達(dá)明顯增高；該實(shí)驗(yàn)證明Shh還能從減輕TNF-α/INF-γ/FAS的促凋亡作用來保護(hù)成纖維細(xì)胞，從而起到促進(jìn)纖維化的作用。

4 Hh信號通路參與腎纖維化

腎纖維化是多種不同病因所致的慢性腎臟病發(fā)展的最終共同通路，其主要病理改變主要為正常腎單位的破壞，同時(shí)出現(xiàn)大量成纖維細(xì)胞增生，ECM(如FN、膠原纖維)堆積，從而導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，終而影響正常腎功能。Fabian等[21]發(fā)現(xiàn)在慢性腎纖維化患者腎小管細(xì)胞中Hh信號分子Shh、Ihh、Gli1、Gli2表達(dá)量增加。通過單側(cè)輸尿管閉塞(unilateral ureteral occlusion, UUO)造成腎臟纖維化模型，當(dāng)使用Hh拮抗劑IPI-926阻斷該信號通路時(shí)，上述分子表達(dá)量降低，同時(shí)小鼠腎臟纖維化程度降低，證明Hh信號通路在調(diào)節(jié)腎纖維化方面的重要性。 Bai等[17]通過UUO造成小鼠腎臟纖維化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1、Shh、Ptch1、Gli1的蛋白及mRNA的表達(dá)量均增加，研究者進(jìn)一步研究用于治療組織器官纖維化的療效，將小鼠分為對照組、TGF-β1組、TGF-β1及白藜蘆醇聯(lián)合給藥組，檢測發(fā)現(xiàn)含白藜蘆醇組細(xì)胞中TGF-β1受體、Shh、Ptch、Gli1的基因及mRNA水平均下降，同時(shí)FN、Col-1、α-SMA水平也明顯降低；由此證明Hh信號通路參與慢性腎臟纖維化。Ding等[18]將腎纖維化組與對照組小鼠對比發(fā)現(xiàn)，Shh、Gli1以及α-SMA表達(dá)量均增加；使用Cyc發(fā)現(xiàn)Shh、Gli1、Col-1、FN和α-SMA的表達(dá)量均降低，腎臟纖維化程度降低。Latchoumycandane等[19]通過給小鼠注射乙醇實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腎纖維化程度增加，分子生物學(xué)檢測腎臟皮質(zhì)細(xì)胞Shh、Gli1的表達(dá)量也增加。Kramann等[20]將Gli1+(Gli1過表達(dá))的小鼠沉默Gli2基因，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎纖維化程度降低，通過將UUO小鼠沉默Gli2基因，與對照組比較發(fā)現(xiàn)Gli1、Gli2、FN、Col-1、α-SMA均降低，組織檢測發(fā)現(xiàn)纖維化程度明顯降低；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沉默組小鼠MFs增生活躍。當(dāng)給予UUO小鼠Gli阻滯劑Darinaparsin時(shí)，上述分子表達(dá)降低的同時(shí)纖維化水平也明顯改善。上述研究說明Gli信號通路在腎臟纖維化過程中起重要作用。

5 Hh信號通路與胰腺纖維化的關(guān)系

胰腺纖維化也同樣是多種胰腺疾病的重要病理特征和發(fā)病機(jī)制。研究表明在胰腺組織中存在一種與HSC生物學(xué)特性相近的類成纖維細(xì)胞，即胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell，PSC)。Shinozaki等[22]用人工合成的Ihh體外干預(yù)大鼠PSC，發(fā)現(xiàn)PSC被激活，并且Ptch1、Smo和Gli1的表達(dá)量增加，說明Hh信號通路能激活PSC。Tsang等[23]在蛙皮素誘導(dǎo)的小鼠胰腺纖維化模型中，使用大黃酸抑制PSC激活，與模型組比較發(fā)現(xiàn)，α-SMA、FN 和Col-1等ECM成分表達(dá)量降低，Shh、Gli1表達(dá)量也降低，通過組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺纖維化明顯改善，說明Hh-Gli信號通路參與胰腺纖維化；在進(jìn)一步的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中以LTC-14即永生化PSC細(xì)胞為研究對象發(fā)現(xiàn)，給予siRNA-Shh處理后Shh、Gli1表達(dá)下降，給予TGF-β1處理后Shh、Gli1表達(dá)下降，給予TGF-β1、大黃酸聯(lián)合給藥后Shh、Gli1表達(dá)量下降，進(jìn)一步說明了大黃酸通過抑制Shh信號通路來調(diào)節(jié)胰腺纖維化。Wang等[28]使用通過二丁基二氯化錫(dibutyltin dichloride，DDC)誘導(dǎo)大鼠慢性胰腺炎，模型組出現(xiàn)明顯纖維化的同時(shí)Shh、Ptch1、Smo、Gli1以及Col-1在胰腺組織中的表達(dá)顯著增加。

6 Hh信號通路參與其他組織器官纖維化

心臟、脊髓、皮膚等組織器官的纖維化過程中也發(fā)現(xiàn)了Hh通路的作用。Horn等[24]通過對小鼠使用Smo抑制劑LDE223阻斷Hh信號通路，檢測表皮和真皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Gli1和Gli2的表達(dá)量降低，同時(shí)皮膚纖維化程度降低。Sasaki等[25]對骨髓纖維化患者給予環(huán)巴胺類似物IPI-926(Smo小分子抑制劑)，發(fā)現(xiàn)患者Gli1的mRNA及蛋白表達(dá)均降低，同時(shí)骨髓纖維化程度減輕。Kusano等[26]發(fā)現(xiàn)缺血性心肌炎大鼠中Shh、Ptch-1表達(dá)量增加。Kramann等[27]發(fā)現(xiàn)通過將Gli1基因轉(zhuǎn)入血管周類成纖維細(xì)胞，骨髓、肺、腎纖維化程度加重，相反，減弱Gli1表達(dá)，上述組織器官纖維化程度減輕。

7 展望

研究表明，多個(gè)信號通路參與組織器官纖維化過程。除TGF-β1/Smad信號通路、JAK/STAT信號通路、Wnt信號通路、Notch信號通路外，Hh信號通路參與多個(gè)組織器官纖維化，并起到關(guān)鍵性的作用，使用Hh-Gli信號通路分子抑制劑以及沉默質(zhì)粒，能夠有效減少α-SMA、FN、Col等纖維標(biāo)志物，減輕纖維化程度，抑制組織器官纖維化進(jìn)程。顯然，進(jìn)一步研究Hh信號通路在組織器官纖維化的發(fā)生機(jī)制對于治療組織器官纖維化有著十分廣闊的前景。

[1] Dugum M, Hanouneh I, McIntyre T,etal. Sonic hedgehog signaling in hepatocellular carcinoma: a pilot study[J]. Mol Clin Oncol, 2016,4(3):369-374.

[2] Ertao Z, Jianhui C, Chuangqi C,etal. Autocrine Sonic hedgehog signaling promotes gastric cancer proliferation through induction of phospholipase Cγ1 and the ERK1/2 pathway[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2016,35:63.

[3] 徐珊珊, 韓玉貞, 馬文浩, 等. 乳腺原發(fā)癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中Hedgehog信號蛋白的表達(dá)及意義[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2012,28(11):1198-1201.

[4] 夏含笑, 劉陶文, 沈 冰, 等. 鼻咽癌組織中Gli1蛋白表達(dá)及其臨床意義[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2015,32(3):320-322.

[5] Swiderska-Syn M, Syn W K, Xie G,etal. Myofibroblastic cells function as progenitors to regenerate murine livers after partial hepatectomy[J]. Gut, 2014,63(8):1333-1344.

[6] Coombes J D, Swiderska-Syn M, Dollé L,etal. Osteopontin neutralisation abrogates the liver progenitor cell response and fibrogenesis in mice[J]. Gut, 2015,64(7):1120-1131.

[7] Pritchett J, Harvey E, Athwal V,etal. Osteopontin is a novel downstream target of SOX9 with diagnostic implications for progression of liver fibrosis in humans[J]. Hepatology, 2012,56(3):1108-1116.

[8] Xie G, Karaca G, Swiderska-Syn M,etal. Cross-talk between Notch and Hedgehog regulates hepatic stellate cell fate in mice[J]. Hepatology, 2013,58(5):1801-1813.

[9] Kumar V, Mondal G, Dutta R,etal. Co-delivery of small molecule hedgehog inhibitor and miRNA for treating liver fibrosis[J]. Biomaterials, 2016,76:144-156.

[10] Philips G M, Chan I S, Swiderska M,etal. Hedgehog signaling antagonist promotes regression of both liver fibrosis and hepatocellular carcinoma in a murine model of primary liver cancer[J]. PLoS One, 2011,6(9):e23943.

[11] Choi S S, Syn W K, Karaca G F,etal. Leptin promotes the myofibroblastic phenotype in hepatic stellate cells by activating the hedgehog pathway[J]. J Biol Chem, 2010,285(47):36551-36560.

[12] Cigna N, Farrokhi M E, Brayer S,etal. The hedgehog system machinery controls transforming growth factor-β-dependent myofibroblastic differentiation in humans: involvement in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Pathol, 2012,181(6):2126-2137.

[13] 李利華, 盧 濱, 吳紅科, 等. 白藜蘆醇抑制Sonic hedgehog信號并減輕大鼠肺纖維化的研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2016,26(1):35-40.

[14] Moshai E F, Wémeau-Stervinou L, Cigna N,etal. Targeting the hedgehog-Glioma-associated oncogene homolog pathway inhibits bleomycin-induced lung fibrosis in mice[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2014,51(1):11-25.

[15] Hu B, Liu J, Wu Z,etal. Reemergence of hedgehog mediates epithelial-mesenchymal crosstalk in pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015,52(4):418-428.

[17] Bai Y, Lu H, Wu C,etal. Resveratrol inhibits epithelial-mesenchymal transition and renal fibrosis by antagonizing the hedgehog signaling pathway[J]. Biochem Pharmacol, 2014,92(3):484-493.

[18] Ding H, Zhou D, Hao S,etal. Sonic hedgehog signaling mediates epithelial-mesenchymal communication and promotes renal fibrosis[J]. J Am Soc Nephrol, 2012,23(5):801-813.

[19] Latchoumycandane C, Hanouneh M, Nagy L E,etal. Inflammatory PAF receptor signaling initiates hedgehog signaling and kidney fibrogenesis during ethanol consumption[J]. PLoS One, 2015,10(12):e0145691.

[20] Kramann R, Fleig S V, Schneider R K,etal. Pharmacological GLI2 inhibition prevents myofibroblast cell-cycle progression and reduces kidney fibrosis[J]. J Clin Invest, 2015,125(8):2935-2951.

[21] Fabian S L, Penchev R R, St-Jacques B,etal. Hedgehog-Gli pathway activation during kidney fibrosis[J]. Am J Pathol, 2012,180(4):1441-1453.

[22] Shinozaki S, Ohnishi H, Hama K,etal. Indian hedgehog promotes the migration of rat activated pancreatic stellate cells by increasing membrane type-1 matrix metalloproteinase on the plasma membrane[J]. J Cell Physiol, 2008,216(1):38-46.

[23] Tsang S W, Zhang H, Lin C,etal. Rhein, a natural anthraquinone derivative, attenuates the activation of pancreatic stellate cells and ameliorates pancreatic fibrosis in mice with experimental chronic pancreatitis[J]. PLoS One, 2013,8(12):e82201.

[24] Horn A, Kireva T, Palumbo-Zerr K,etal. Inhibition of hedgehog signalling prevents experimental fibrosis and induces regression of established fibrosis[J]. Ann Rheum Dis, 2012,71(5):785-789.

[25] Sasaki K, Gotlib J R, Mesa R A,etal. Phase II evaluation of IPI-926, an oral Hedgehog inhibitor, in patients with myelofibrosis[J]. Leuk Lymphoma, 2015,56(7):2092-2097.

[26] Kusano K F, Pola R, Murayama T,etal. Sonic hedgehog myocardial gene therapy: tissue repair through transient reconstitution of embryonic signaling[J]. Nat Med, 2005,11(11):1197-1204.

[27] Kramann R, Schneider R K, DiRocco D P,etal. Perivascular Gli1+ progenitors are key contributors to injury-induced organ fibrosis[J]. Cell Stem Cell, 2015,16(1):51-66.

[28] Wang L W, Lin H, Lu Y,etal. Sonic hedgehog expression in a rat model of chronic pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014,20(16):4712-4717.

R 364.3

A

1001-7399(2017)10-1119-04

時(shí)間：2017-10-23 13:30 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.013.html

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接受日期：2017-05-17

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武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院消化二科，天津 300162

李嫚華，女，碩士研究生。E-mail: lmh910924@163.com

夏時(shí)海，男，博士，教授，通訊作者。Tel:(022)60578765，E-mail: xshhcx@sina.com