王松,李娟

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院麻醉科，合肥 230001)

安寧緩和醫(yī)療·論壇

指導(dǎo)老師簡(jiǎn)介：李娟，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院南區(qū)麻醉科主任。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉學(xué)醫(yī)師分會(huì)常委，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)常委，安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委，安徽省醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉學(xué)醫(yī)師分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)神經(jīng)外科學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)氣道管理學(xué)組委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)麻醉藥理學(xué)分會(huì)委員。《中華麻醉學(xué)雜志》通訊編委，《臨床麻醉學(xué)雜志》通訊編委。Email:humuzi@126.com

終末期癌癥患者的疼痛管理

王松,李娟

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院麻醉科，合肥 230001)

癌痛是癌癥患者面臨的一個(gè)主要臨床問題，如何緩解和控制疼痛是終末期癌癥姑息治療的重點(diǎn)，采用藥物與非藥物治療相結(jié)合的策略是成功管理癌痛的關(guān)鍵。該文主要對(duì)癌痛的機(jī)制、評(píng)估以及癌痛管理策略進(jìn)行歸納綜述，在臨床工作中應(yīng)最大限度地減輕患者痛苦，提高癌癥患者生活質(zhì)量。

腫瘤；疼痛管理；倫理學(xué),臨床

疼痛是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥。有資料顯示，在20%～30%的癌癥患者中，疼痛出現(xiàn)在疾病的早期階段；在癌癥晚期，疼痛的發(fā)生率為70%～80%[1]；在終末期癌癥患者中，40%～50%為中重度疼痛，25%～30%為重度疼痛[2]。癌痛會(huì)導(dǎo)致一系列病理生理及心理反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期[3-4]。癌痛是癌癥在診斷、治療過程中非常棘手的問題。近年來針對(duì)癌痛治療已成為熱點(diǎn)，現(xiàn)就終末期癌癥患者癌痛治療的臨床進(jìn)展綜述如下。

1 癌痛的機(jī)制

癌痛主要涉及感受傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和特發(fā)性疼痛。目前研究認(rèn)為癌痛產(chǎn)生的原因主要有以下幾種：(1)癌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌致痛介質(zhì)，導(dǎo)致初級(jí)傳入感覺神經(jīng)元上的特異受體致敏或激活，引起癌痛的產(chǎn)生和維持[5]。(2)腫瘤組織持續(xù)擠壓周圍神經(jīng)纖維末梢，引起機(jī)械損傷和缺血，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)萎縮，同時(shí)局部神經(jīng)纖維反應(yīng)閾值的降低，引起傷害感受神經(jīng)元的持續(xù)敏化，最終導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[6]。(3)社會(huì)與心理因素也影響著癌痛的產(chǎn)生和嚴(yán)重程度[7]。(4)手術(shù)、放療及藥物[8]等因素導(dǎo)致的醫(yī)源性疼痛也是不容忽視的。

2 癌痛的評(píng)估

疼痛的評(píng)估一直是許多研究課題和技術(shù)與設(shè)備改良的目標(biāo)。癌癥疼痛量表(CPI)[9]可用于癌痛的評(píng)估，且容易被患者理解和醫(yī)生操作。在臨床工作中，醫(yī)生除了評(píng)估疼痛的特點(diǎn)(強(qiáng)度、性質(zhì)、分布、時(shí)相、誘因、促發(fā)和緩解因素、伴隨癥狀、當(dāng)前治療反應(yīng))外，還必須注意評(píng)估患者的精神心理狀態(tài)和生活質(zhì)量，評(píng)估癌痛治療效果。通過評(píng)估，明確疼痛的特點(diǎn)和原因，最終使臨床醫(yī)師對(duì)癌痛患者有全方位的了解，并根據(jù)治療目標(biāo)制訂個(gè)體化的疼痛治療計(jì)劃[10]。

3 癌痛的治療

3.1 阿片類藥物 盡管癌痛的治療方法多種多樣，但阿片類藥物是癌痛治療必不可少的一線藥物。在癌痛姑息治療中嗎啡是中重度疼痛的首選藥，因此WHO已將醫(yī)療用嗎啡的消耗量作為衡量一個(gè)國(guó)家治療癌痛水平的標(biāo)準(zhǔn)。

阿片類藥物的個(gè)體差異很大，其可能主要與u受體的基因多樣性有關(guān)。臨床上一般會(huì)根據(jù)疼痛程度及患者自身情況制定用藥方案。目前常用的是阿片類控釋劑(緩釋片)復(fù)合短效阿片類或非阿片類藥物。臨床常用的緩釋劑有硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片，其中鹽酸羥考酮緩釋片采用Acro Contin控釋技術(shù)，在治療晚期癌痛時(shí)具有給藥次數(shù)少、起效時(shí)間短及鎮(zhèn)痛效果好的特點(diǎn)，同時(shí)可改善患者焦慮狀態(tài)，且惡心、嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，因而在癌痛治療上被廣泛應(yīng)用。國(guó)內(nèi)最新一研究表明[11]，鹽酸羥考酮緩釋片直腸給藥與口服給藥止痛效果相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，生活滿意度及安全性高。在終末期癌癥患者中，當(dāng)患者喪失吞咽能力或口服阿片類制劑出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)時(shí)，可以將片劑以栓劑形式直腸給藥。同時(shí)對(duì)于各種原因所致不能口服或直腸給藥的女性癌痛患者，陰道給藥亦是一種安全、有效、簡(jiǎn)便的給藥途徑[12]。芬太尼透皮貼可以用于晚期消化系腫瘤或肛門給藥困難患者，對(duì)中重度癌痛治療效果明顯，同時(shí)給藥方便安全，顯著提高了治療的依從性，改善患者生活質(zhì)量[13]。目前市場(chǎng)也研發(fā)了多種阿片類藥物的新劑型，如芬太尼透黏膜口含劑(OTFC)、芬太尼舌下含片(FST)、芬太尼鼻噴霧劑(INFS)、芬太尼果膠噴鼻劑(FPNS)、芬太尼口腔泡騰片(FBTS)及芬太尼頰溶膜劑(FBSF)等，這些劑型具有起效迅速、強(qiáng)力止痛等特點(diǎn)，因而特別適用于爆發(fā)性疼痛的解救止痛治療，從而更加優(yōu)化爆發(fā)性疼痛的管理[14-15]。

對(duì)于長(zhǎng)期使用阿片類藥物治療的癌癥患者，阿片類鎮(zhèn)痛藥相關(guān)性便秘(OIC)是最常見、最受關(guān)注的不良反應(yīng)，甚至OIC較疼痛讓患者更加難以忍受，成為影響癌痛患者疼痛控制的一個(gè)重大障礙。最新OIC治療指南建議：應(yīng)預(yù)防性給予緩瀉劑，若便秘未能緩解，應(yīng)聯(lián)合不同機(jī)制的通便藥物；此外，當(dāng)傳統(tǒng)通便藥物治療無效時(shí)，對(duì)于癌癥患者可考慮應(yīng)用阿片類受體拮抗劑如甲基納曲酮皮下注射[16-17]。在國(guó)內(nèi)，中成藥或中藥湯劑在治療OIC中也取得明顯效果，成為瀉藥治療的有利補(bǔ)充[18]。

3.2 非阿片類藥物 非阿片類鎮(zhèn)痛藥作為中重度癌痛的輔助性用藥，主要可增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)又可減少阿片類藥物的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等，包括非甾體抗炎藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥、激素、安定類及肌肉松弛劑等。

許多惡性腫瘤在晚期可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而引起骨癌痛。目前對(duì)于骨癌痛多采用鎮(zhèn)痛藥和破骨細(xì)胞抑制劑聯(lián)合治療。鎮(zhèn)痛藥除了阿片類藥物外，非甾體抗炎藥對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌痛具有較好的鎮(zhèn)痛作用；雙膦酸鹽不僅通過抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)而減少骨質(zhì)吸收，還能抗腫瘤活性，抑制腫瘤細(xì)胞黏附、侵襲、增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，能迅速減輕惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛癥狀，改善患者活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量[19]。

神經(jīng)病理性疼痛是癌癥及其相關(guān)治療的常見并發(fā)癥，約有1/3癌痛患者存在神經(jīng)病理性疼痛，阿片類藥物對(duì)此類疼痛的治療效果欠佳，而抗抑郁藥及抗癲癇藥可取得較好的治療效果。相關(guān)研究[20]指出，低劑量加巴噴丁和丙咪嗪可增強(qiáng)阿片類藥物治療癌癥相關(guān)性神經(jīng)病理性疼痛止痛作用，同時(shí)降低阿片類藥物的副作用。而在另一項(xiàng)研究[21]中顯示，奧氮平不僅有鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)能提高患者食欲，增強(qiáng)體質(zhì)。

近年來隨著對(duì)癌痛機(jī)制不斷研究，一些新型非阿片類藥物也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床中展現(xiàn)一定療效。地諾單抗是一種特異性靶向核因子-kB受體活化因子配體(RANKL)的單克隆抗體，可延長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移癌痛患者骨相關(guān)事件(SRE)首發(fā)時(shí)間，并可有效阻止骨相關(guān)事件進(jìn)展[22]。咖啡因作為一種中樞神經(jīng)興奮劑，能增強(qiáng)非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用；在晚期癌癥患者中，應(yīng)用咖啡因可以改善疼痛并可降低阿片類不良反應(yīng)的發(fā)生率[23]。血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑[24]、內(nèi)皮素受體拮抗劑[19](ETAR)以及選擇性磷酸二酯酶4抑制劑[25]等在癌痛動(dòng)物模型中證明有明顯的止痛作用，因此非常有潛力成為新的緩解疼痛的藥物。

3.3 非藥物治療 即使給足夠的鎮(zhèn)痛藥和系統(tǒng)的正規(guī)治療，仍有一部分頑固性癌痛患者不能有效緩解疼痛，而尋求所謂“第四階梯治療”，即介入治療癌癥疼痛技術(shù)。這些技術(shù)可以單獨(dú)作為治療手段，亦可作為藥物治療的有用補(bǔ)充。這些治療技術(shù)包括：脊髓腔注藥鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)節(jié)阻斷、周圍神經(jīng)阻斷、椎板成形術(shù)、脊髓刺激鎮(zhèn)痛或神經(jīng)外科手術(shù)治療等。這些介入技術(shù)有的可以維持幾天到幾個(gè)星期鎮(zhèn)痛作用，而有些可以維持幾個(gè)月甚至幾年的鎮(zhèn)痛作用，因此在選擇適當(dāng)?shù)慕槿爰夹g(shù)時(shí)要充分評(píng)估癌癥患者的預(yù)期壽命[26]。

植入式鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)(IDD)是近年來在臨床應(yīng)用中被醫(yī)生和患者廣泛接受和認(rèn)可的一種治療癌痛的方法。已有研究表明[27]，對(duì)于晚期惡性腫瘤的患者，IDD可顯著緩解與癌癥相關(guān)的頑固性疼痛并達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間確切的鎮(zhèn)痛效果，可顯著減少阿片類用藥量(嗎啡鞘內(nèi)用量約為口服劑量的1/300)，從而減少相關(guān)不良反應(yīng)，顯著改善患者的生活質(zhì)量，但其費(fèi)用高、創(chuàng)傷較大，臨床應(yīng)用受到一定限制，且多數(shù)晚期癌癥患者預(yù)期生存時(shí)間較短，因而對(duì)于臨終癌癥患者選擇經(jīng)硬膜外腔輸注系統(tǒng)鎮(zhèn)痛更為適用[28]。

周圍神經(jīng)、交感神經(jīng)阻斷是根據(jù)疼痛區(qū)域相應(yīng)的神經(jīng)節(jié)段，選擇化學(xué)制劑、物理手段或藥物阻斷或破壞神經(jīng)通路的傳導(dǎo)從而達(dá)到止痛目的。通過對(duì)文獻(xiàn)的系統(tǒng)綜述[29]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于范圍較局限的一些疼痛，周圍神經(jīng)阻斷可提供有效鎮(zhèn)痛、減少口服鎮(zhèn)痛藥的用量及藥物的不良反應(yīng)，對(duì)于晚期癌痛患者是一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效的選擇。

針灸作為補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)(CAM)最常見的一種治療方法，在過去幾年內(nèi)贏得國(guó)外濃厚興趣與贊賞，也受到科學(xué)界的廣泛關(guān)注。針灸具有緩解疼痛功效，且無明顯副作用，因而逐漸被用于治療癌癥疼痛。國(guó)外隨機(jī)對(duì)照研究[30-31]提示，針灸不僅能緩解癌痛，同時(shí)能改善患者睡眠及精神狀況。

慢性癌痛患者普遍伴有焦慮、抑郁等心理障礙，通過對(duì)患者的心理、認(rèn)知行為和社會(huì)需求進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，并進(jìn)行有效溝通及干預(yù)，可達(dá)到明顯改善患者的心理異常，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果及提高患者生活質(zhì)量[4,7,32]。

4 展望

WHO把癌痛控制作為癌癥控制的四個(gè)重點(diǎn)目標(biāo)之一，但仍有10%～30%患者的疼痛不能得到有效控制或存在治療不足[26-27]，因此疼痛治療是醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)面臨的巨大挑戰(zhàn)。更好的預(yù)防、評(píng)估、治療方法是疼痛管理所急需的。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病情和身體狀況采用切實(shí)有效的綜合治療，做到最大限度地減輕癌癥患者的疼痛，最有效地預(yù)防和減少藥物不良反應(yīng)，從而最大程度提高患者的生活質(zhì)量。

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Thetreatmentofpaininend-stagecancerpatients

WangSong,LiJuan

(DepartmentofAnesthesia,AnhuiProvincialHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Cancer pain is a major clinical problem among cancer patients,and the approach to relieve and control cancer pain is becoming the focus of palliative care in terminal patients,by adopting the combination of drug and non-drug therapy strategy is key to successful management of pain.This articie aims to provide a general overview of the mechanism,evaluation and management strategy in this field,so as to reduce the pain suffering and improve the quality of life in patients with cancer.

Neoplasms；Pain management；Ethics,clinical

安徽省國(guó)際科技合作計(jì)劃資助項(xiàng)目(1503062021)

王松，主治醫(yī)師，Email:wangsong2258@126.com

R730.6；R441.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.003

2017-06-29)