別俊 何朗 張玉紅 文世民★

BSD2000熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥型卵巢上皮癌的臨床研究

別俊 何朗 張玉紅 文世民★

目的觀察BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥型卵巢上皮癌的療效。方法60例患者分成觀察組和對(duì)照組，觀察組給予BSD2000相控陣聚焦聯(lián)合拓?fù)涮婵祷?，?duì)照組單獨(dú)給予拓?fù)涮婵祷煟⒃u(píng)價(jià)兩組療效、免疫功能及安全性。結(jié)果觀察組和對(duì)照組RR率為36.7% 和23.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；DCR率為70%和 40%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+雙陽(yáng)性細(xì)胞的比例均較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)相似。結(jié)論熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熉殉采掀ぐ┌踩行?，值得臨床推廣應(yīng)用。

熱療 卵巢上皮癌 鉑類耐藥 拓?fù)涮婵?/p>

卵巢癌是婦科三大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其組織學(xué)行為復(fù)雜，卵巢上皮癌約占90%。晚期患者一線化療有效率可達(dá)70%～80%，但仍有部分患者在化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。為探索更好的方法，本科自2014年以來(lái)采用BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥性卵巢上皮癌60例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2016年1月收治的卵巢癌鉑類耐藥性患者共60例，均為化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌，有可測(cè)量的腫瘤病灶，有腹水的患者均在腹水中檢測(cè)到癌細(xì)胞。兩組患者ECOG評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，中位年齡56.5歲。

1.2 治療方法 患者分成觀察組及對(duì)照組，觀察組30例給予BSD2000熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷煟翰捎妹绹?guó)BSD公司生產(chǎn)的BSD2000相控陣聚能熱療機(jī)熱療，治療前常規(guī)檢測(cè)血壓、心率、呼吸、血氧飽和度，并進(jìn)行頭盔屏蔽保護(hù)，根據(jù)CT掃描圖像確定靶區(qū)位置，計(jì)算出各通道的振幅、相位，并模擬計(jì)算出靶區(qū)熱場(chǎng)分布圖，頻率：75～120MHz，功率：450～550W，設(shè)置目標(biāo)溫度43℃。化療藥物輸注后30min后開(kāi)始熱療，每周2次，間隔72h，10次為1個(gè)療程；采用拓?fù)涮婵祮嗡幓煟?.2mg/m2靜脈滴注5d，每3～4周重復(fù)；對(duì)照組給予單用拓?fù)涮婵祷?，化療?周期。

1.3 T細(xì)胞亞群測(cè)定 每例患者分別于治療前30min及治療后第14天取外周血檢測(cè)，用美國(guó)BD公司FACScan型流式細(xì)胞儀測(cè)定。

1.4 近期療效評(píng)價(jià) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.5 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用WHO化療藥物急性與亞急性反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為I～I(xiàn)V度，每周期評(píng)價(jià)1次。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組療效比較 兩組患者均無(wú)CR患者。觀察組中PR 11例、SD 10例、PD 9例，對(duì)照組中PR 7例、SD 5例、PD 18例，兩組RR率為36.7%和23.3%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；DCR率為70%和40%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 觀察組和對(duì)照組治療后T細(xì)胞亞群的變化 T細(xì)胞檢測(cè)方面，兩組治療前T細(xì)胞亞群分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞數(shù)較治療前明顯增高，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 觀察組和對(duì)照組治療后T細(xì)胞亞群的變化

2.3 不良反應(yīng) 兩組均主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，但無(wú)明顯差異，其它非血液學(xué)毒性輕微。

3 討論

卵巢上皮癌起病隱匿，具有易早期腹腔播散的特點(diǎn)，70%的患者就診時(shí)已屬中晚期，標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)及化療為主的綜合治療。但即使給予規(guī)范性卵巢減滅術(shù)及化療，大部分患者仍會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[2-3]。

卵巢癌復(fù)發(fā)又分為鉑類敏感復(fù)發(fā)（化療結(jié)束后＞6個(gè)月復(fù)發(fā)）和鉑類耐藥復(fù)發(fā)（化療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)），后行者二次減滅術(shù)可能性較小，中位生存期極短，是臨床上治療難題，研究顯示這類患者即使靶向聯(lián)合化療也難以帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存獲益[4]。多采用二線姑息化療，拓?fù)涮婵禐镾期細(xì)胞周期特異性藥物，應(yīng)用后能阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I所誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂后的重新連接，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。單藥拓?fù)涮婵凳倾K類耐藥卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)二線方案之一，但有效率僅為20%左右。鉑類耐藥機(jī)制較為復(fù)雜。已有的研究表明[5-7]，腫瘤DNA修復(fù)增強(qiáng)、藥物解毒能力加強(qiáng)、減少化療藥物集聚、機(jī)體對(duì)DNA-鉑類絡(luò)合物的耐受性提高等有關(guān)，涉及多個(gè)基因、蛋白質(zhì)和信號(hào)通路。

熱療指利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受能力的差異性治療腫瘤，毒副反應(yīng)小，又稱為“綠色治療”，已有的研究表明，熱療可逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥，其可能的機(jī)制有：改變細(xì)胞膜通透性；降低DNA聚合酶的活性、阻止DNA的修復(fù)；影響熱休克蛋白的表達(dá)；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；提高機(jī)體免疫功能等。且和化療有協(xié)同作用[8-9]。

本研究采用BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合化療治療鉑類耐藥性卵巢上皮癌60例，觀察組及對(duì)照組客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但有延長(zhǎng)趨勢(shì)；疾病控制率觀察組70%，對(duì)照組40%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明熱療能部分逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥，但能否轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)，尚需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

宿主抗腫瘤效應(yīng)主要以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，因此T淋巴細(xì)胞檢測(cè)能有效反應(yīng)機(jī)體的免疫功能狀態(tài)[10]。本研究治療前兩組患者T淋巴細(xì)胞亞型檢測(cè)無(wú)明顯差異，但治療結(jié)束后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+雙陽(yáng)性細(xì)胞的比例均較對(duì)照組明顯升高，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明熱療能提高機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥性卵巢上皮癌惡安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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ObjectiveTo observe the efficacy of BSD2000 deep regional hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum-resistance.MethodsTotal of 60 patients were divided into experimental and control groups，experimental group was treated with BSD2000 hyperthermia with Topotecan chemotherapy，and the control group was only treated with Topotecan chemotherapy.ResultsThe RR of observation group and the control group were 36.7% and 23.3%，the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）；DCR were 70% and 40%，there was significant difference between two groups（P＜0.05）；CD3+，CD4+，CD8+，CD3+CD56+double positive cells ratio in the observation group after treatment were higher than the control group（P＜0.05）；two groups of similar adverse reactions.ConclusionsIn this study，Hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum -Resistance is effective and safe，and is worthy of clinical application.

hyperthermia Epithelial ovarian cancer Platinum –Resistance Topotecan

四川省科技廳科研科技支撐計(jì)劃（2014SZ0020）

637000 四川省南充市中心醫(yī)院腫瘤科

*通信作者