吳穎 陳建林★ 黃智勇 冒群 石國(guó)平

恩度聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究

吳穎 陳建林★ 黃智勇 冒群 石國(guó)平

目的探討恩度聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存期的效果。方法收集2010年1月至2013年12月70例確診肝癌行根治性手術(shù)切除且預(yù)防性行TACE的患者資料，術(shù)后單純行TACE治療（45例）的設(shè)為對(duì)照組，恩度聯(lián)合TACE治療（25例）的設(shè)為觀察組，統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率、生存率及生存時(shí)間。結(jié)果兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組的術(shù)后復(fù)發(fā)率為48.9%，觀察組術(shù)后復(fù)發(fā)率為24.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組的1、2、3年生存率分別67.8%、65.3%、64.1%，中位生存時(shí)間為29個(gè)月，觀察組的1、2、3年生存率分別87.2%、76.2%、75.0%，中位生存時(shí)間為42個(gè)月。對(duì)照組和觀察組的3年累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論恩度聯(lián)合TACE較單純TACE治療預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果好，能有效降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)了患者的生存期。

恩度 肝動(dòng)脈化療栓塞 預(yù)防 肝癌 復(fù)發(fā)

目前肝癌治療的首選方法是以肝切除術(shù)為主的外科治療，然而高復(fù)發(fā)率是肝癌術(shù)后早期致死的主要原因，因此，預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是提高手術(shù)效果的重要步驟[1]。目前對(duì)于肝癌患者術(shù)后行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是否能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及提高生存率看法不一[2]。恩度（Endostar，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）于2006年獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療，恩度能通過(guò)改變血管生成調(diào)節(jié)因子的平衡，發(fā)揮抗血管生成的作用，其能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，已被視為抑制腫瘤血管生成治療中最具前途的藥物之一[3]。本研究收集本院2010年1月至2013年12月70例確診肝癌行根治性切除且預(yù)防性行TACE的患者資料，探討恩度聯(lián)合TACE減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究納入2010年1月至2013年 12月在本院接受肝癌根治術(shù)，且術(shù)后預(yù)防性行TACE治療的患者共70例，經(jīng)過(guò)入院常規(guī)檢查符合介入治療標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)介入治療禁忌癥，其中男55例，女15例；年齡26～76歲，中位年齡55歲。將單純行TACE治療（45例）的設(shè)為對(duì)照組，恩度聯(lián)合TACE治療（25例）的設(shè)為觀察組，兩組病例基線資料見(jiàn)表1。

表1 兩組病例基線資料（±s）

表1 兩組病例基線資料（±s）

項(xiàng)目觀察組（n=25）對(duì)照組（n=45）χ2值P值性別（男）18370.9970.318年齡（歲）57.0±11.553.2±10.81.3620.178 HBsAg（陽(yáng)性）10241.1440.285 AFP（ng/ml）8.5±1.78.1±2.10.8300.409凝血酶原時(shí)間（s）13.8±2.014.0±1.8-0.3890.699白蛋白（g/L）40.4±1.940.1±1.70.5310.597總膽紅素（μmol/L）14.6±1.314.7±1.4-0.0750.940 ALT（u/L）42.8±2.842.7±3.20.0550.957 AST（u/L）43.0±2.742.5±3.60.6290.531腹水（有）260.0780.779腫瘤數(shù)目（單發(fā)）10230.7960.372腫瘤直徑（cm）4.8±1.83.9±1.81.8610.067腫瘤包膜（有）12260.6190.431門(mén)脈癌栓（有）250.0001.000病理分化 高810中1022低6 10 1.0970.778未分化13

1.2 方法 （1）TACE術(shù)：采用 Seldinger 法為肝癌根治性切除治療后3～4周內(nèi)的患者進(jìn)行以肝動(dòng)脈化療栓塞為主的介入治療。對(duì)數(shù)字減影血管造影（DSA）顯示未見(jiàn)腫瘤染色及片狀染色（術(shù)后改變）的患者，對(duì)照組經(jīng)三通將超液化碘油10ml和表阿霉素20mg充分混合乳化，經(jīng)肝臟相應(yīng)供血?jiǎng)用}先注入乳化混合液3 ml，然后灌注表阿霉素20mg，氟脲嘧啶0.5g，順鉑40mg，再將剩余的碘化油乳化混合液注入，最后將少量的明膠海綿顆粒注入栓塞供血?jiǎng)用}。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于碘化油乳化時(shí)加入恩度30mg。所有患者行1次TACE后4周復(fù)查，根據(jù)甲胎蛋白（AFP）、CT碘油沉積及血管造影表現(xiàn)，決定下一次介入治療時(shí)間，一般間隔時(shí)間為5～6周，若隨訪復(fù)查中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，根據(jù)病情需要、患者肝功能及耐受情況多次重復(fù)進(jìn)行，或是選擇其他的治療措施，以上70例患者均行4次介入治療。（2）復(fù)查和隨訪：本研究所有患者于TACE術(shù)后第4周根據(jù)患者的病情需要選擇性行腹部彩超、CT、MRI或是DSA 造影等影像學(xué)檢查及相關(guān)需要的血液學(xué)檢查復(fù)查，所有的術(shù)后患者隨訪1次/1～2個(gè)月，隨訪方式為電話隨訪或門(mén)診隨訪。隨訪于術(shù)后當(dāng)日開(kāi)始，患者死亡或至2016年12月為終點(diǎn)，隨訪中觀察組失訪1例，對(duì)照組失訪2例，隨訪率為95.7%。（3）復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后復(fù)查隨訪中若腹部彩超、CT、MRI、PET或DSA造影等任何一項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)有肝臟占位性病變，且符合肝癌診斷特征，即可認(rèn)為術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。累積生存率的計(jì)算采用壽命表法，組間生存比較采用Kaplan-Meier法，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率比較 根據(jù)復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的術(shù)后復(fù)發(fā)率為48.9%，觀察組的術(shù)后復(fù)發(fā)率為24.0%，兩組的術(shù)后復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.148，P=0.042）。

2.2 兩組生存率比較 通過(guò)壽命表法及Kaplan-Meier法得出對(duì)照組的1、2、3年生存率分別67.8%、65.3%、64.1%，中位生存時(shí)間為29個(gè)月，觀察組的1、2、3年生存率分別87.2%、76.2%、75.0%，中位生存時(shí)間為42個(gè)月。對(duì)照組和觀察組的3年累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.303，P=0.012），見(jiàn)圖1。

圖1 觀察組和對(duì)照組累積生存函數(shù)曲線

3 討論

肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)是肝癌的高發(fā)地區(qū)[4-6]。因TACE可以明顯的提高患者2年生存率[7]，故被認(rèn)為是目前肝癌患者非手術(shù)治療中的首選標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于肝癌患者術(shù)后行TACE治療是否能預(yù)防復(fù)發(fā)及提高生存的研究，國(guó)內(nèi)外已有大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但得到的結(jié)論并不一致。支持行預(yù)防性 TACE的認(rèn)為術(shù)中對(duì)腫瘤的擠壓會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的脫落，脫落的腫瘤細(xì)胞會(huì)播散至其他肝組織或血液循環(huán)中，術(shù)后預(yù)防性行TACE 有助于清除播撒的腫瘤細(xì)胞以及難以發(fā)現(xiàn)的殘存腫瘤細(xì)胞，達(dá)到預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的作用。而持相反觀點(diǎn)的則認(rèn)為患者術(shù)后的免疫力會(huì)降低，免疫功能及肝功能需要一定時(shí)間恢復(fù)，而此時(shí)行TACE會(huì)加重免疫功能以及肝功能的進(jìn)一步損害，從而更易導(dǎo)致腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。因此，對(duì)于預(yù)防性行TACE的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要，術(shù)后時(shí)間過(guò)短，患者免疫功能和肝功能的損傷會(huì)得不到修復(fù)或者代償，若間隔的時(shí)間太長(zhǎng)又會(huì)延誤治療的時(shí)機(jī)，失去預(yù)防性行TACE的意義。作者認(rèn)為術(shù)后3～4周行預(yù)防性 TACE較為合適，此時(shí)患者經(jīng)過(guò)術(shù)后保肝、增強(qiáng)免疫力等治療后肝功能和免疫功能已經(jīng)基本得到了恢復(fù)，而且術(shù)后預(yù)防性行TACE治療所使用的化療藥物及碘化油用量較少，并不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，因此不必?fù)?dān)心TACE對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用和加重肝功能損傷而放棄治療。

肝癌術(shù)后及TACE術(shù)后腫瘤血管再生導(dǎo)致復(fù)發(fā)而影響治療效果一直是臨床難題，腫瘤血管再生主要與腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成能力有關(guān)[9]。對(duì)于腫瘤血管生成的調(diào)控研究，有學(xué)者提出了血管形成的開(kāi)關(guān)平衡假說(shuō)，認(rèn)為血管形成與自身存在的促腫瘤血管生長(zhǎng)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）及腫瘤血管生長(zhǎng)抑制因子（如血管他丁、血管內(nèi)皮抑制素）有關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最強(qiáng)的促進(jìn)腫瘤血管生成的因子，當(dāng)血管促進(jìn)因子的濃度上升或抑制因子的濃度下降時(shí)，開(kāi)關(guān)會(huì)處于開(kāi)放狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤血管的形成。有研究表明[10-12]，肝癌術(shù)后及TACE術(shù)后腫瘤微循環(huán)明顯缺血缺氧，腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF會(huì)增多，從而導(dǎo)致腫瘤的血管再生，重新建立側(cè)支循環(huán)。恩度是我國(guó)自主研制的一類新型的具有抗腫瘤血管作用的藥物，主要作用于VEGF的受體KDR/Flk21，阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，從而起到直接阻斷VEGF的效果，下調(diào)體內(nèi)的促血管生成的因子，并上調(diào)體內(nèi)的抑制血管生成的因子，從而改變血管調(diào)節(jié)因子的生成平衡，達(dá)到抗血管生成的作用[13-14]。有研究表明[15]，恩度能有效抑制TACE術(shù)后腫瘤缺血缺氧引起的VEGF水平上升，抑制腫瘤血管的生成，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高TACE預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。本研究亦表明，恩度聯(lián)合TACE能有效減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，明顯延長(zhǎng)患者生存期，兩組治療之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，作者認(rèn)為肝癌術(shù)后行預(yù)防性恩度聯(lián)合TACE 治療是可行且有效的，能有效減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，明顯提高術(shù)后 1、2、3 年的生存率。但進(jìn)行預(yù)防性介入治療時(shí)，應(yīng)掌握好介入治療時(shí)機(jī)和間隔時(shí)間，避免過(guò)度治療，以減少對(duì)肝功能及免疫功能的損傷?？傊?，恩度與TACE聯(lián)合預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是一種可行的治療方案，也是抗腫瘤血管生成的靶向治療藥物與TACE聯(lián)合治療預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期的安全、有效的方法。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy of Endostar combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）to reduce the recurrence rate of hepatocellular carcinoma（HCC）and prolong the patient's survival.Methods70 HCC patients who were admitted and treated with radical resection in our hospital were enrolled during January 2010 to December 2013. 45 patients were treated with TACE（Control group）and the other 25 patients（Experiment group）with TACE plus Endostar. The recurrence rate，survival rates and survival time were analyzed.ResultsNo obvious difference was found in the baseline data between two groups（P＞0.05）. Compared with the control group，the experimental group had significantly lower recurrence rate（24.0% vs 48.9%，P＜0.05），prolonged median survival time（42 months vs 29 months）and higher 3-year cumulative survival rate（P＜0.05）. In the control group，1-，2-，3-year survival rates were 67.8%，65.3% and 64.1%，correspondingly 87.2%，76.2%and 75.0% in experiment group.ConclusionCompared with TACE alone，TACE plus Endostar signi fi cantly decreases postoperative recurrence rate and prolongs the patient's survival，which may be a better methods in preventing postoperative recurrence of HCC.

Endostar Transcatheter arterial chemoembolization Prevention Hepatocellular carcinoma Recurrence

江蘇省南通市科學(xué)技術(shù)局項(xiàng)目（S9936）

226500 江蘇省如皋市人民醫(yī)院普外科

*通信作者