肖章紅, 丁立東, 茆華武, 杭小方,陸小波, 錢 靜, 方 琪

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬泰州市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 泰州, 225500;2. 蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000)

缺血修飾蛋白、微小核苷酸-126對(duì)后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作診斷及繼發(fā)腦梗死的預(yù)測價(jià)值

肖章紅1, 丁立東1, 茆華武1, 杭小方1,陸小波1, 錢 靜1, 方 琪2

(1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬泰州市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 泰州, 225500;2. 蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000)

目的探討缺血修飾蛋白(IMA)和微小核苷酸-126(miR-126)對(duì)后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作(PTIA)的診斷及繼發(fā)腦梗死的預(yù)測價(jià)值。方法回顧性分析112例PTIA患者的臨床資料及3 h內(nèi)、6 h及12 h 血清IMA和miR-126水平, 并結(jié)合ABCD2評(píng)分，研究其對(duì)PTIA診斷及繼發(fā)腦梗死的相關(guān)性。結(jié)果同期受試的80名健康志愿者血清IMA水平為(54.19±10.10) U/L, 112例PTIA發(fā)作后3 h內(nèi)、6 h及12 h分別為(85.81±20.21)、(62.98±12.79)、(57.66±13.39) U/L。發(fā)病后3 h內(nèi)IMA水平較健康志愿者顯著升高(P=0.001), miR-126在PTIA發(fā)作后3 h內(nèi)、6 h、12 h分別為(9.42±1.01)、(8.65±1.59)、(6.13±2.43)。與健康志愿者(9.35±1.76)比較, 6 h及12 h顯著下降(P=0.036,P=0.001)。3 h內(nèi)IMA水平及12 h miR-126水平在PTIA患者中顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.313,P=0.000)。當(dāng)IMA水平為67.52 U/L, miR-126為8.64時(shí)，在PTIA診斷中的敏感性和特異性分別為73.20%、96.20%和82.10%、81.20%。112例PTIA患者隨訪30 d, 7 d內(nèi)繼發(fā)腦梗死11例(9.82%), 8～30 d繼發(fā)腦梗死17例(15.18%)。3 h內(nèi)IMA及12 h miR-126在PTIA后繼發(fā)腦梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率分別為Rr=8.45、9.84, CI為1.10～65.03, 1.13～86.02,P=0.040、0.039。結(jié)論早期IMA及miR-126的檢測對(duì)診斷PTIA及預(yù)測繼發(fā)腦梗死具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

缺血修飾蛋白; 微小核苷酸-126; 后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作; 繼發(fā)腦梗死

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是嚴(yán)重的、需要緊急干預(yù)的“腦卒中預(yù)警”事件，進(jìn)行客觀的評(píng)估對(duì)患者的治療和預(yù)后有著重要意義[1]。后循環(huán)TIA(PTIA)病例約占所有TIA病例的1/4, 多以眩暈、跌倒發(fā)作為典型癥狀[2], 且進(jìn)展為卒中事件的概率并不低于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)[3]。對(duì)于預(yù)測PTIA繼發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，研究者已從臨床特征(ABCD2評(píng)分, Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表[4-5])、影像檢查(數(shù)字減影血管造影、磁共振、彌散加權(quán)成像[6-7])等方面進(jìn)行探討。Ertekin B等[8]報(bào)道IMA可能成為缺血性腦梗死的早期診斷和預(yù)后的一個(gè)分子標(biāo)志物。作者前期的研究[9]表明, IMA對(duì)前循環(huán)TIA的診斷及繼發(fā)腦梗死的預(yù)測有著較好作用。

微小核苷酸是由21～23個(gè)堿基組成的非編碼核苷酸，廣泛參與編碼蛋白核苷酸的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，在生物體發(fā)育、臨床疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[10]。近期研究[11]表明，缺血性卒中發(fā)病后存在多種微小核苷酸的表達(dá)異常，其中微小核苷酸-126在缺血性卒中后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥修復(fù)中發(fā)揮重要作用[12]。作者分析了PTIA發(fā)病后IMA及miR-126的變化，及其與PTIA后繼發(fā)腦梗死的相關(guān)性，探討IMA、miR-126在診斷PTIA及預(yù)測繼發(fā)腦梗死的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年6月首次發(fā)病后3 h內(nèi)入住本院神經(jīng)內(nèi)科的112例PTIA患者，其中男67例，女45例，年齡39～89歲，平均(64.77±11.08)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2009年美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)提出的PTIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]; ② 符合牛津郡社區(qū)卒中規(guī)劃分型中后循環(huán)供血區(qū)缺損癥狀[15]。以同期本院門診健康志愿者80例為對(duì)照組，其中男48例，女32例，年齡40～76歲，平均(56.2±10.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 以單側(cè)肢體無力為主要癥狀，與頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)難以區(qū)分者; ② 嚴(yán)重肝、腎功能不全、惡性腫瘤、慢性炎癥性疾病者; ③ 發(fā)病前1月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷史者; ④既往有冠狀動(dòng)脈病變、心臟瓣膜病變、腦卒中、肺栓塞及體循環(huán)相關(guān)栓塞性疾病者; ⑤ 24 h負(fù)荷運(yùn)動(dòng)異常者; ⑥血清白蛋白<35 g/L或>55 g/L者; ⑦ 妊娠者。本研究經(jīng)江蘇省泰州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 ABCD2評(píng)分及基線資料的收集

所有患者入院時(shí)即行ABCD2評(píng)分，根據(jù)Johnston等[16]提出的ABCD2評(píng)分法，將患者分為低危組(≤3分)，中危組(4～5分)和高危組(≥6分)?；颊呷朐簳r(shí)即完成相關(guān)資料的收集，于次日晨空腹行血糖、血脂及肝、腎功能等相關(guān)生化檢查。

1.3 IMA檢測

入選患者均于發(fā)病后3、6、12 h抽取靜脈血4 mL, 3 000 r/min離心10 min后分離血清, -80 ℃保存?zhèn)溆茫捎肧iemens Work Cell流水線(德國西門子)檢測。IMA檢測方法為兩點(diǎn)終點(diǎn)法。試劑為北京華宇億康公司(批號(hào)碼: 140913)。

1.4 miR-126的檢測

實(shí)時(shí)定量熒光酶連鏈?zhǔn)骄酆戏磻?yīng)(RT-PCR)法檢測血清中miR-126含量，提取血清總RNA, 應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄試劑盒Prime ScriPt TM(大連寶生物科技有限公司)，反轉(zhuǎn)錄為cDNA, SYBR Premix Ex Taq試劑盒進(jìn)行擴(kuò)增。PCR反應(yīng)體系為: 終體積20 μL, 2× Super Real PreMix 10 μL、上下游引物共0.3 μmol/L, cDNA模板2.5 μL。檢測中β-actin為內(nèi)參照，健康對(duì)照組CT均值為標(biāo)準(zhǔn)值，結(jié)果以ΔΔCT值表示。miR-126引物序列: 上游: 5′-GCCCTCGTACCGTGAGTAAT-3′, 下游: 5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′; β-action引物序列: 上游: 5′-TGCGTGACATTAAGGAGAAG-3′; 下游: 5′-GCTCGTAGCTCTTCTCCAG-3′。

1.5 診療與隨訪

所有患者入院后根據(jù)病情給予相關(guān)治療并登記造冊(cè)。隨訪至首次記錄的PTIA發(fā)作后30 d, 以7 d和30 d為觀察時(shí)間點(diǎn)，觀察PTIA發(fā)作后0～30 d內(nèi)繼發(fā)腦梗死的發(fā)生情況。繼發(fā)腦梗死的患者由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生判斷并有影像學(xué)證據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。序列號(hào): SPSS 19.0 for windows (SPSS inc, Chicago, IL)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率或百分比表示，主要研究終點(diǎn)為PTIA發(fā)作后出現(xiàn)確診的腦梗死。用Pearson-Correlation法分析兩組變量間的直線相關(guān)。應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)計(jì)算IMA、miR-126臨界值及診斷敏感度和特異性。用向后排除的似然比較方法建立Cox生存模型，篩選臨床資料中與繼發(fā)腦梗死相關(guān)的危險(xiǎn)因子。采用Logistic多元、逐步回歸檢驗(yàn)各危險(xiǎn)因素對(duì)繼發(fā)腦梗死的預(yù)測值，并比較各回歸方程的Chi-squared值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

112例入選患者中，伴高血壓56例(50.00%), 糖尿病及糖耐量異常24例(21.43%), 血脂代謝紊亂42例(37.50%), 吸煙27例(24.11%), 飲酒22例(19.84%), ABCD2評(píng)分(3.54±1.63)。

2.2 PTIA繼發(fā)腦梗死的隨訪情況

112例后循環(huán)PTIA患者7 d內(nèi)繼發(fā)腦梗死11例(9.82%), 8～30 d內(nèi)繼發(fā)腦梗死17例(15.18%)。

2.3 血清IMA水平對(duì)PTIA的診斷價(jià)值

IMA在PTIA發(fā)作后即明顯升高, 3 h內(nèi)血清IMA為(85.81±20.21) U/L, 6 h為(62.98±12.79) U/L, 12 h為(57.66±13.39) U/L。同期健康對(duì)照組人群血清IMA為(54.19±10.10) U/L, PTIA患者發(fā)作3 h內(nèi)、6 h的IMA與健康對(duì)照組比較顯著升高(P=0.001)。應(yīng)用受試者工作曲線分別對(duì)3 h內(nèi)、6 h、12 h的IMA水平進(jìn)行分析，結(jié)果各時(shí)間點(diǎn)IMA ROC曲線下面積分別為0.927、0.687、0.568，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為0.893～0.961、0.613～0.761、0.486～0.650。以3 h內(nèi)IMA最具有診斷價(jià)值。取IMA=67.52 U/L為理想截點(diǎn)值時(shí)，其診斷PTIA的敏感性為73.20%, 特異性為96.20%, 見圖1。

A：PTIA發(fā)病后3h內(nèi)、6h和12h的IMA水平，P<0．001；B：ROC曲線分析圖1 PTIA患者和健康對(duì)照者血清IMA水平對(duì)照比較

2.4 血清miR-126水平對(duì)PTIA的診斷價(jià)值

PTIA患者血清miR-126發(fā)病后3 h內(nèi)、6 h及12 h的RT-PCR檢測值分別為(9.42±1.01)、(8.65±1.59)、(6.13±2.43)。與健康對(duì)照組(9.35±1.76)比較, 6 h及12 h顯著下降(P=0.001)。ROC檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后12 h曲線下面積為0.840, 95%置信區(qū)間為0.783～0.897。取miR-126=8.64為理想截點(diǎn)值時(shí)，診斷PTIA的敏感性為82.10%, 特異性為81.20%, 見圖2。

A：PTIA發(fā)病后3h內(nèi)、6h及12h的miR?126水平，??P<0．0001，?P=0．036；B：ROC曲線分析miR?126對(duì)PTIA的診斷價(jià)值圖2 PTIA患者和健康對(duì)照組血清miR?126比較

2.5 血清IMA水平與miR-126的相關(guān)性

在健康志愿者中，血清IMA水平與miR-126無顯著相關(guān)(r=-0.061,P=0.590)。ROC檢驗(yàn)顯示PTIA發(fā)作3 h內(nèi)IMA以及發(fā)作12 h的miR-126水平在PTIA的診斷中最具價(jià)值，因此進(jìn)一步分析了發(fā)病3 h內(nèi)IMA與發(fā)病12 h的miR-126的相關(guān)性，見圖3。

A：健康對(duì)照組血清IMA和miR?126水平無顯著相關(guān)性；B：PTIA發(fā)作后3h內(nèi)IMA和12h的miR?126血清水平呈顯著負(fù)相關(guān)圖3 血清IMA水平和miR?126表達(dá)水平之間的相關(guān)性

2.6 臨床資料與PTIA后繼發(fā)缺血性卒中的關(guān)系

建立Cox風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型前，對(duì)基線變量進(jìn)行分類定義，年齡小于60歲為“1類”、60～69歲為“2類”、≥70歲為“3類”; ABCD2評(píng)分0～3分為“1類”, 4～5分為“2類”, 6分以上為“3類”。其余變量依據(jù)有無分別定義為，無相應(yīng)病史為“0類”，有相應(yīng)病史為“1類”。依據(jù)ROC檢驗(yàn)結(jié)果，分別對(duì)IMA及miR-126進(jìn)行定義，將IMA≤67.52 U/mL定義為正常(0分類), IMA>67.52 U/mL定義為異常(1分類); miR-126<8.64定義為異常，反之則為正常。將各分類變量代入Cox模型，見表1。在Cox結(jié)果基礎(chǔ)上，建立Logistic回歸方程，分別代入危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、血脂紊亂)、危險(xiǎn)因素加ABCD2評(píng)分、危險(xiǎn)因素加IMA水平、危險(xiǎn)因素加miR-126相對(duì)表達(dá)量，比較各方程的Chi-squared值，見圖4。與僅納入“高血壓、糖尿病、血脂紊亂”方程的預(yù)測值比較，納入IMA及miR-126的預(yù)測方程可明顯改善預(yù)測結(jié)果。而納入ABCD2評(píng)分的方程未明顯改善預(yù)測價(jià)值。

圖4 不同Logistic回歸方程對(duì)PTIA后繼發(fā)腦梗死的預(yù)測

表1 潛在危險(xiǎn)因素與PTIA后繼發(fā)腦梗死的關(guān)系

3 討 論

上世紀(jì)50至60年代提出TIA的概念后，盡管其定義一直在修定和完善之中，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫的神經(jīng)功能缺損卻是不變的內(nèi)涵[17]。作為一種特殊類型的腦卒中，部分TIA患者在較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生繼發(fā)腦梗死已是不爭的事實(shí)。研究[18]報(bào)道，TIA后7 d內(nèi)腦梗死的發(fā)生率達(dá)8.0%～10.5%, 其中50%發(fā)生在2 d內(nèi)。在已有的預(yù)測模型中, ABCD2評(píng)分是目前應(yīng)用最為廣泛和最成熟的模型[19], 但新近研究[20]表明，相比前循環(huán)TIA, ABCD2評(píng)分對(duì)后循環(huán)TIA繼發(fā)腦梗死并無良好的預(yù)測價(jià)值。

人血清白蛋白(HAS)氨基酸末端是人類特有的一段序列，是某些過渡金屬離子如鈷、銅和鎳離子(Co、Cu、Ni+2)的結(jié)合位點(diǎn)[21]。與其他動(dòng)物的血清白蛋白相比容易被生物化學(xué)因素降解而破壞[22]。這種被降解修飾的HAS即IMA, 急性缺血數(shù)分鐘內(nèi)即可迅速升高。在缺血早期心肌未壞死前就可以在血清中檢測到其存在，有利于是否為急性冠脈綜合癥的鑒別診斷[8], 2003年IMA成為經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)心肌缺血的早期生化標(biāo)志物[23]。近年來，學(xué)者們就IMA在急性腦血管病中的應(yīng)用研究表明，缺血性腦血管病患者早期的血清IMA水平顯著高于對(duì)照組[24]。

TIA后其缺血缺氧造成的能量代謝障礙-興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放鈣離子過度內(nèi)流-自由基反應(yīng)-腦細(xì)胞死亡等缺血連鎖反應(yīng)，是其損害的中心環(huán)節(jié)，這一過程必然導(dǎo)致IMA升高，升高的程度無疑與缺血和再灌注損傷有關(guān)，程度越重，再次梗死的可能就越大[25]。文獻(xiàn)[26]報(bào)道, IMA水平與缺血性卒中有顯著相關(guān)性，一定水平的IMA濃度對(duì)診斷缺血性疾病，尤其對(duì)心腦血管疾病有很大意義的診斷價(jià)值。本研究通過ROC曲線分析, IMA的最佳診斷值為67.52 U/mL, 此時(shí)IMA診斷PTIA的靈敏度73.20%, 特異性為96.20%, 表明對(duì)診斷PTIA有較高的靈敏度和特異性。

正常血管結(jié)構(gòu)和功能的維持在血管性疾病如缺血性心臟病、缺血性中風(fēng)等的預(yù)防和治療中起重要作用。缺血性損傷介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表觀遺傳調(diào)控，在血管結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)中起關(guān)鍵作用[12]。在卒中患者、動(dòng)物模型的血漿及腦組織中存在多種表達(dá)紊亂的微小核苷酸，作為診斷標(biāo)志物，異常表達(dá)的微小核苷酸已應(yīng)用到腦梗死的診斷及預(yù)后判斷當(dāng)中，并顯示出良好的診斷及預(yù)測價(jià)值。Long等[2]研究表明, miR-126在腦梗死患者中表達(dá)明顯下降，可作為急性腦梗死的生物診斷標(biāo)志。miR-126具有促進(jìn)血管再生、抑制缺血后腦組織炎癥損傷的生物學(xué)作用[11]。本研究顯示，取miR-126=8.64為理想截點(diǎn)值時(shí)，診斷后循環(huán)的敏感度為82.10%, 特異性為81.20%, 表明miR-126的檢測對(duì)診斷PTIA有較好的靈敏度和特異性。

本研究顯示PTIA發(fā)作后3 h內(nèi)IMA平均水平高于正常，6～12 h逐漸降至正常，與前循環(huán)TIA發(fā)作后的IMA水平相似[9], 發(fā)病后3 h內(nèi)miR-126值與健康對(duì)照組相似，但6 h及12 h, 尤其是12 h時(shí)明顯下降。3 h的IMA與12 h的miR-126存在顯著負(fù)相關(guān), PTIA患者中7d內(nèi)繼發(fā)腦梗死11例(9.82%), 8～30 d繼發(fā)腦梗死17例(15.18%)。本研究同時(shí)提示高血壓、糖尿病及糖耐量異常、血脂代謝紊亂也是PTIA后繼發(fā)腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在此基礎(chǔ)上，建立Logistic回歸方程，分別代入危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、血脂紊亂)、危險(xiǎn)因素加ABCD2評(píng)分、IMA水平、miR-126相對(duì)表達(dá)量，各方程的Chi-squared的結(jié)果顯示3 h內(nèi)IMA異常升高及12 h miR-126明顯降低，較危險(xiǎn)因素及危險(xiǎn)因素加ABCD2對(duì)預(yù)測PTIA繼發(fā)腦梗死更具臨床價(jià)值(P<0.05)。

本研究結(jié)果表明, PTIA發(fā)作后IMA水平短期內(nèi)迅速上升，且啟動(dòng)了miR-126的異常表達(dá)。但一系列的臨床研究IMA在不同的Cut-off值的情況下，特異性、敏感度，陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值高低不一，沒有規(guī)律可循[29-31], 且IMA在心肌缺血、終末期腎病、早期妊娠及胃腸道、骨髂肌等缺血時(shí)也有不同程度的升高[32-36]。本研究僅對(duì)后循環(huán)TIA中miR-126異常表達(dá)進(jìn)行了部分研究，未能涵蓋前循環(huán)TIA的表達(dá)情況，且標(biāo)本量較少，未做長期追蹤。

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Valueofischemicmodifiedprotein,microRNA-126indiagnosisofposteriorcirculationtransientischemicattackandinpredictionofsecondarycerebralinfraction

XIAOZhanghong1,DINGLidong1,MAOHuawu1,HANGXiaofang1,LUXiaobo1,QIANJing1,FANGQi2,

(1.DepartmentofNeurology,The?SecondPeople′sHospitalofTaizhouAffiliatedtoYangzhouUniversity,Taizhou,Jiangsu, 225000; 2.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity,Suzhou,Jiangsu, 215000)

ObjectiveTo investigate the value of ischemic modified albumin (IMA) and microRNA-126 (miR-126) in diagnosis of posterior circulation transient ischemic attack (PTIA) and in prediction of secondary cerebral infarction.MethodsThe clinical materials of 112 patients with PTIA were retrospectively analyzed. Serum IMA and miR-126 levels were measured at 3, 6 and 12 h, and the correlation between serum IMA, miR-126 levels and PTIA as well as secondary cerebral infarction was analyzed by ABCD2score.ResultsSerum IMA level was (54.19±10.10) U/L in 80 healthy controls, and were (85.81±20.21), (62.98±12.79), (57.66±13.39) U/L at 3, 6 and 12 h, respectively, in 112 patients with PTIA. and its levels of miR-126 at 6, 12 h after PTIA attack were significantly decreased compared with (9.35±1.76) in the healthy controls(P=0.036,P=0.001). In the patients with PTIA, the level of IMA at 3 h was negatively correlated with the level of miR-126 at 12 h (r=-0.313,P=0.000). When IMA and miR-126 levels were 67.52 U/L and 8.64, the sensitivity and specificity were 73.20, 96.20, 82.10, 81.20, respectively. The followed up was lasted for 30 days in 112 patients with PTIA, and there were 11 cases (9.82%) with secondary cerebral infarction within 7 days, 17 cases (15.18%) within 8 to 30 days. The relative risk rate of IMA level at 3 h and miR-126 level at 12 h in secondary ischemic stroke after PTIA were Rr=8.45, 9.84; CI: 1.10 to 65.03, 1.13 to 86.02;P=0.040, 0.039.ConclusionThe early detection of IMA and miR-126 levels is of great value in diagnosis of PTIA and in prediction of secondary cerebral infarction.

ischemic modified albumin; microRNA-126; posterior circulation transient ischemic attack; secondary cerebral infarction

R 743

A

1672-2353(2017)21-006-06

10.7619/jcmp.201721002

2017-05-26

丁立東