潘信明, 胡雪峰, 文 璐, 胡秀秀, 張曉斌

(1. 江蘇省南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院, 江蘇 南京, 211103;2. 江蘇省揚(yáng)州五臺山醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響

潘信明1, 胡雪峰1, 文 璐1, 胡秀秀1, 張曉斌2

(1. 江蘇省南京市江寧區(qū)第二人民醫(yī)院, 江蘇 南京, 211103;2. 江蘇省揚(yáng)州五臺山醫(yī)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

目的探討非典型抗精神病藥物治療對血清膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)水平的影響。方法選取104例未服藥精神分裂癥患者和70名健康對照者。所有患者均單一服用非典型抗精神病藥物，分別在基線和2、4、6、8周對患者的血清GDNF水平和精神癥狀進(jìn)行評估。結(jié)果患者基線血清GDNF濃度顯著低于正常組(t=5.596,P<0.001)，經(jīng)抗精神病藥物治療后，GDNF濃度逐漸增加伴有精神癥狀顯著改善(P<0.01)。藥物治療有效的患者在治療前后GDNF水平發(fā)生顯著改變(P<0.01)，而無效組患者的GDNF水平無顯著變化(P>0.05)。治療前后GDNF變化水平和患者病程顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.270,P=0.024)。結(jié)論GDNF可能參與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制和藥物療效的作用機(jī)制。

精神分裂癥; 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子; 抗精神病藥物

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常假說認(rèn)為早期的突觸形成異常和神經(jīng)可塑性損害可能是青春期或成年早期出現(xiàn)精神異常的重要原因。神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平的變化可能會導(dǎo)致個體大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)接異常，并可降低大腦對外界不良環(huán)境因素刺激的適應(yīng)性，從而增加罹患精神疾病的敏感性[1]。薈萃分析[2]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)降低，抗精神病藥物治療可以提高血漿中BDNF的水平, BDNF表達(dá)水平提高后可以改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元信息傳遞和神經(jīng)可塑性。膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員，在神經(jīng)元發(fā)育、再生、存活和維持神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能、膽堿能和5-羥色胺能神經(jīng)元中有重要作用[3]。本研究檢測精神分裂癥患者血清中GDNF濃度，探討非典型抗精神病藥治療對患者血清GDNF水平的影響以及與臨床癥狀和藥物療效的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者組的樣本收集來源于2013年12月—2014年12月江蘇省揚(yáng)州五臺山醫(yī)院未服藥、急性發(fā)作住院的精神分裂癥患者104例，其中39例患者是從未服藥, 65例患者是最近2周內(nèi)未服藥。精神分裂癥的診斷由2名?？浦魅吾t(yī)師根據(jù)中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)診斷標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，治療前后精神癥狀和療效采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)和臨床療效量表(CGI)進(jìn)行評估。排除標(biāo)準(zhǔn): 雙相障礙，物質(zhì)濫用和一些其他疾病如心臟病、肝腎疾病、糖尿病。所有入組的患者均單一服用非典型抗精神病藥物，依據(jù)患者的病情確定抗精神病藥物劑量，在治療期間患者除了抗精神病藥物外允許使用其他附加藥物?；颊咴谥委熯^程中如果出現(xiàn)其他癥狀或不良反應(yīng)可以中止治療。藥物治療8周后根據(jù)PANSS減分率是否≥50%將患者分為有效組和無效組。

70名正常組的研究對象來源于本院職工及本院體檢中心的健康人群，納入標(biāo)準(zhǔn): 身體健康并沒有精神疾病或家族史; 年齡和性別與患者組相匹配。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有參與者或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 GDNF檢測

患者組分別在治療前及治療2、4、6、8周和正常組抽取空腹靜脈血到非抗凝管，離心15 min后分離血清，檢測者(采用雙盲的方法)根據(jù)說明書采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清GDNF水平(試劑盒購買Promega, Madison, WI, USA), 所有的樣本均一次性檢測完畢，組內(nèi)和組間變異系數(shù)均小于5%, 蛋白質(zhì)表達(dá)濃度為pg/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對分類變量采用卡方檢驗(yàn)，對連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或方差分析。采用重復(fù)測量方差分析觀察GDNF不同時間點(diǎn)的變化。采用Pearson′s相關(guān)和回歸分析GDNF和臨床變量的相互及依存關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般資料的比較

患者組在治療過程當(dāng)中有34例患者脫落，原因如下: 9例違反協(xié)議, 8例不同意實(shí)驗(yàn), 4例缺乏有效性, 9例失訪, 4例副作用(分別為體質(zhì)量增加1例，頭暈1例，靜坐不能1例，惡心感1例)，共有70例患者完成所有的程序，脫落率達(dá)到32.7%, 其中脫落組和非脫落組血清GDNF濃度無顯著差異[(425.5±117.4) vs. (382.9±129.8) pg/mL;t=1.621,P=0.108]?；颊呓M和正常組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料均無顯著差異(P>0.05), 見表1。2組在GDNF水平和年齡、性別、教育、BMI方面比較均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 2組血清GDNF水平比較

治療前患者組血清GDNF水平為(382.9±129.8) pg/mL, 顯著低于正常組的(583.4±270.3) pg/mL (t=5.596,P<0.001); 治療8周后患者組和正常組血清GDNF水平無顯著差異(t=0.973,P=0.332)。患者組GDNF水平變化如下: 基線為(382.9±129.8) pg/mL, 藥物治療2周為(412.1±114.5) pg/mL, 4周為(472.1±132.8) pg/mL, 6周為(529.8±218.2) pg/mL, 8周為(543.6±210.5) pg/mL。在整個實(shí)驗(yàn)階段，單因素方差分析顯示GDNF水平隨著治療的時間逐漸增加(F=12.494,P<0.001), 而CGIs(F=72.360,P<0.001)和PANSS總分逐漸減少(F=77.622,P<0.001)，見表2。

表2 治療前后患者組的臨床癥狀和血清GDNF濃度的比較

與治療前比較, **P<0.01。

2.3 2組血清GDNF水平與臨床資料和藥物療效的相關(guān)性

Pearson′s相關(guān)分析顯示患者組治療前或治療后GDNF水平與臨床參數(shù)均無相關(guān)性，但是治療前后GDNF水平變化與病程呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.270,P=0.024)。進(jìn)一步采用線性回歸分析檢測二者的依存關(guān)系，當(dāng)控制性別、年齡、教育、BMI、發(fā)病年齡、家族史、首復(fù)發(fā)后，二者仍有顯著相關(guān)性(F=5.349,P=0.024)。

在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后有55例患者精神癥狀顯著改善定義為有效組, 15例患者改善不顯著定義為無效組，有效組在治療前和8周后血清GDNF水平有顯著差異[(378.8±126.9) vs. (561.7±214.7) pg/mL;t=5.923,P<0.001], 而無效組無顯著變化[(397.8±143.6) vs. (477.3±186.0) pg/mL;t=1.446,P=0.170]。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)藥物治療前精神分裂癥患者的基線血清GDNF水平顯著低于健康對照組。Tunca等[4]研究報(bào)道，長期服用抗精神病藥物的住院或門診精神分裂癥患者血清GDNF水平顯著低于正常組。Niitsu等[5]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中的GDNF濃度與對照組相比無顯著差異。造成這些研究結(jié)果不一致的原因可能包括: 不同的樣本來源、病程、未服藥的時間以及服用抗精神病藥物的種類和劑量等因素。本研究所納入的研究對象是未服用抗精神病藥物的住院精神分裂癥患者，而在Tunca和Niitsu的2個研究中，所招募的受試者為住院或門診中正在進(jìn)行抗精神病藥物治療的患者，因此不能排除藥物治療對患者外周血中GDNF表達(dá)水平的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)抗精神病藥治療可以使精神分裂癥患者血清中的GDNF濃度增高，隨著時間的推移, GDNF水平隨著患者的精神癥狀的改善而逐漸增加。本研究發(fā)現(xiàn)患者血清GDNF水平的增加與抗精神病藥物的治療效果相關(guān)。經(jīng)過8周抗精神病藥物治療后，對治療有效患者的血清GDNF水平顯著增高，而對抗精神病藥物療效不佳的患者，治療前后血清GDNF水平無顯著改變。GDNF是目前發(fā)現(xiàn)對多巴胺能神經(jīng)元作用最強(qiáng)的因子之一, GDNF能改善黑質(zhì)、紋狀體中多巴胺的代謝，重組和修復(fù)神經(jīng)毒素?fù)p傷的中樞多巴胺能神經(jīng)元[6]。GDNF可能在抗精神病藥物的療效中起一定的作用，作者推測GDNF水平增高可能通過對多巴胺能神經(jīng)元的影響，為精神分裂癥患者的臨床藥物治療提供有益的作用。

臨床研究中關(guān)于非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者血清GDNF水平的影響還不多見。在動物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)可塑性方面有重要作用[7-9], 作者推測非典型抗精神病藥物通過誘導(dǎo)增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平，對中樞神經(jīng)細(xì)胞有神經(jīng)保護(hù)作用，所引起的神經(jīng)生物學(xué)的效應(yīng)對患者的臨床癥狀的改善起到一定的作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子系統(tǒng)的異常與精神分裂癥的發(fā)展是互為因果關(guān)系，還是僅代表精神分裂癥這種疾病的病理現(xiàn)象，目前仍然未知?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)利培酮、喹硫平和氯氮平可以保護(hù)PC12細(xì)胞免受血清戒斷所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10-11]?？咕癫∷幬锟梢源碳6膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌GDNF[12-13], 并增強(qiáng)了GDNF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。精神分裂癥患者的外周和腦脊液GDNF濃度是否存在關(guān)系尚不清楚。許多證據(jù)[14-15]表明精神分裂癥患者的大腦和外周有氧化應(yīng)激水平升高現(xiàn)象，在神經(jīng)元培養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)GDNF可以阻斷外來藥物對DNA的裂解, GDNF可降低氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡。因此, GDNF也可以通過抗氧化機(jī)制對精神分裂癥患者有神經(jīng)保作用。

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Effectofatypicalantipsychoticsonglialcellline-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophreniapatients

PANXinming1,HUXuefeng1,WENLu1,HUXiuxiu1,ZHANGXiaobin2

(1.JiangningDistrictSecondPeople′sHospital,Nanjing,Jiangsu, 211103;2.WuTaiShanHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225003)

ObjectiveTo study effect of atypical antipsychotics on glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) levels in schizophrenia patients.MethodsA total of 104 drug-free schizophrenic patients and 70 healthy controls were recruited. All patients were treated with atypical antipsychotic monotherapy. GDNF serumlevels and psychiatric symptoms were assessed at baseline and at 2, 4, 6 and 8 weeks of treatment.ResultsBaseline serum GDNF levels were significantly lower in schizophrenic patients than healthy controls (t=5.596,P<0.001). GDNF levels gradually increased accompanied by a reduction in psychiatric symptoms during antipsychotic therapy (P<0.01). The levels of GDNF in responders were significantly changed after treatment (P<0.01), however, no significant change was found in non-responders (P>0.05). Furthermore, a negative association between GDNF levels after pharmacotherapy and disease duration in schizophrenic subjects could be observed (r=-0.270,P=0.024).ConclusionThe present study suggests that GDNF may be involved in the mechanisms of schizophrenia pathogenesis and pharmacological efficacy.

schizophrenia; glial cell line-derived neurotrophic factor; antipsychotics

R 749.3

A

1672-2353(2017)21-012-03

10.7619/jcmp.201721003

2017-05-20

江蘇省第五期“333工程”科研資助項(xiàng)目(BRA2016555)