田琦　黃丹青　孫奕　張志宇

[摘要] 目的 利用靜息態(tài)功能磁共振比率低頻振幅的方法探討帕金森病可能的病理生理機(jī)制及異常的腦功能變化。方法 選取本院神經(jīng)內(nèi)科2015年7月～2016年10月收治的帕金森病患者22例，并選取22例年齡、性別、受教育程度都與其匹配的健康對照者；對帕金森“關(guān)”期和帕金森“開”期分別進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描，用比率低頻振幅算法分析帕金森病患者服藥前后腦功能的變化。 結(jié)果 相對于健康對照組，帕金森病“關(guān)”期比率低頻振幅值升高的腦區(qū)位于雙側(cè)顳葉、左側(cè)小腦前葉、左側(cè)枕葉、左側(cè)頂葉及雙側(cè)楔前葉等腦區(qū)，而比率低頻振幅值減少的腦區(qū)位于雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)殼核、右側(cè)額中回等腦區(qū)。相對于帕金森病“關(guān)”期，“開”期時增高的腦區(qū)位于左側(cè)枕葉、右側(cè)舌回、左側(cè)小腦前葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)運(yùn)動前回、左側(cè)殼核等腦區(qū)，而比率低頻振幅值減少的腦區(qū)主要位于雙側(cè)小腦后葉、左側(cè)額中回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)楔前葉等腦區(qū)。PD患者的UP3改善率與PD患者“開-關(guān)”期左側(cè)丘腦的fALFF差值呈顯著的正相關(guān)。 結(jié)論 利用比率低頻振幅這種算法，我們發(fā)現(xiàn)帕金森病患者某些局部腦區(qū)相對于健康對照發(fā)生了明顯變化，這些變化最終導(dǎo)致相關(guān)運(yùn)動環(huán)路受損，而有些腦區(qū)可能在帕金森病發(fā)病過程中起到代償作用。服用美多芭后對基底節(jié)環(huán)路具有修飾作用。丘腦作為運(yùn)動環(huán)路的一個重要節(jié)點(diǎn)，其fALFF值變化可以作為反映疾病進(jìn)展程度的一個標(biāo)志。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病；美多芭；功能磁共振；比率低頻振幅

[中圖分類號] R742.5；R445.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）36-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the possible pathophysiological mechanism and abnormal brain function changes of Parkinson's disease by using the low frequency amplitude of low-frequency fluctuation of resting-state functional magnetic resonance imaging（MRI）. Methods 22 patients with Parkinson's disease admitted from July 2015 to October 2016 in our hospital were enrolled and 22 healthy controls with matched age， gender and educational attainment were selected. The patients were divided into healthy control group， Parkinson "off-term" group， Parkinson "open-term" group， and were scanned by resting state functional magnetic resonance. The changes of brain function before and after taking the drug changes were analyzed using fractional low-frequency fluctuation method. Results Compared with those of the healthy control group， the brain regions with elevated fractional low-frequency amplitude of Parkinson's disease "off-term" were located in bilateral temporal lobe， left anterior cerebellar， left occipital， left parietal and bilateral anterior wedge， while the brain regions with decreased fractional low-frequency amplitude were located in the bilateral posterior cerebellar， bilateral putamen， right frontal gyrus. Relative to those of Parkinson's disease "off-term"， the brain regions with elevated fractional low-frequency amplitude were located in the left occipital lobe， right lingual gyrus， left anterior cerebellar lobes， left thalamus， left premotor gyrus， left putamen. While the brain regions with decreased fractional low-frequency amplitude were located in the bilateral posterior cerebellar， left middle frontal gyrus， right inferior parietal lobule， left wedge anterior lobe. The improvement rate of UP3 in PD patients was significantly and positively correlated with the difference of fALFF in the left thalamus of PD patients with "on-off" phase. Conclusion Using the fractional low-frequency amplitude method， we found that some local brain regions in patients with Parkinson's disease have significant changes relative to healthy controls， and these changes eventually lead to impairment of the relevant motor circulation， while some brain regions may play a compensatory role in the pathogenesis of Parkinson's disease. Taking metadopus has a role in modification of the basal ganglia circuits. The FALFF value changes of thalamus， as an important node in the motor cycle， can be used as a marker of disease progression.

[Key words] Parkinson's disease； Madopar； Functional magnetic resonance imaging； Fractional amplitude of low-frequency fluctuation

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是僅次于阿爾茲海默病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二大變性病[1]，常見于55～65歲的老年人，60歲以上老人的發(fā)病率為1%～2%，而到了85～89歲發(fā)病則增加到3.5%[2]。我國65歲以上的老年人PD患病率為1700/10萬[3]，主要的臨床表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙，還包括一些常見的非運(yùn)動癥狀，如精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等。隨著年齡增長，PD發(fā)病率不斷提高，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，PD的兩個主要病理變化是：①黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變；②由α-synuclein蛋白聚集形成的路易小體在PD患者多個神經(jīng)系統(tǒng)的異常聚集及折疊[4]。但目前引起PD所有運(yùn)動癥狀的病理生理機(jī)制并不完全清楚。

功能磁共振成像技術(shù)（functional magnetic resonance imaging， fMRI）是指用血氧飽和度檢測（blood oxygenation level dependent，BOLD）的磁共振方法對腦組織的活動狀態(tài)記錄成像的無創(chuàng)性技術(shù)，最早是Ogawad等[5]首次報(bào)道。Biswal等[6]在1995年首次發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下大腦運(yùn)動區(qū)的信號存在低頻振蕩（low frequency fluctuations，LFF）特征，頻率<0.1 Hz，為靜息態(tài)腦功能磁共振的研究奠定了基礎(chǔ)。所謂靜息態(tài)fMRI是指被試者在安靜平躺、保持清醒、閉眼、全身放松且盡量不進(jìn)行刻意思考的狀態(tài)下進(jìn)行的頭顱磁共振掃描，該技術(shù)是目前腦研究的熱點(diǎn)方向。Zang YF等[7]在2007年提出的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）研究方法是對LFF的引申。ALFF值反映的是靜息狀態(tài)下，計(jì)算特定低頻范圍內(nèi)（0.01～0.08 Hz）大腦某一特定區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動引起的BOLD信號的振蕩幅度，能較好體現(xiàn)區(qū)域神經(jīng)元的自發(fā)活動。Zou QH等[8]在ALFF基礎(chǔ)上改良得到比率低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF）算法，將低頻段（0.01～0.08 Hz）信號的能量除以整個頻段（0～0.25 Hz）上的能量，可有效消減ALFF中生理性噪聲的干擾，提高檢測自發(fā)神經(jīng)活動的敏感性和特異性。檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，利用fALFF方法來研究PD病理生理機(jī)制的研究目前報(bào)道較少，因此本文擬利用這種方法來進(jìn)一步探討PD發(fā)生的可能病理生理機(jī)制及異常的腦功能變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的原發(fā)性PD患者22例，其中男12例，女10例；健康對照組22例，男12例，女10例。見表1。

1.2 入組與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 所有入組的PD患者均符合英國腦庫原發(fā)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且服用左旋多巴類藥物有效；年齡在60～70歲，平均發(fā)病病程3.5年；僅有輕微的震顫以避免對磁共振信號造成干擾；PD綜合評分量表（Unified Parkinsons disease rating scale-motor part Ⅲ，UPDRSⅢ）平均“關(guān)期”（受體激動劑類藥物停服24 h、多巴胺類藥物停服12 h以上）得分21.5分，開期（服用1片美多芭后1 h）平均分為11.1分；利用漢密爾頓抑郁量表排除抑郁患者；所有入組者均為右利手；帕金森病H-Y分級≤2.5期；同時選取與PD患者年齡、性別、受教育程度相匹配的健康對照（Normal control，NC）組。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 兩組入選者均無明顯頭部外傷，無藥物濫用及酗酒史；無磁共振檢查禁忌證、嚴(yán)重心腦血管病病史、精神疾病及其他能干擾本研究的一些病史。本試驗(yàn)已經(jīng)獲得了我院倫理委員會批準(zhǔn)，且兩組患者均已簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)采集 利用我院德國西門子3.0 T核磁掃描儀，掃描前向受試者詳細(xì)說明掃描的過程及注意事項(xiàng)。要求受試者保持相對靜息狀態(tài)，閉眼且盡量不進(jìn)行任何特別思考。22例PD患者停服所有治療PD藥物至少12 h以上。健康對照組只進(jìn)行一次MRI掃描，而PD患者分別進(jìn)行“關(guān)期”（停用所有治療PD藥物的基線狀態(tài)）和“開期”（所有PD受試者空腹服用1片美多芭后1 h）2次磁共振掃描。美多芭含左旋多巴200 mg及芐絲肼50 mg，由上海羅氏公司生產(chǎn)。采集3D、REST數(shù)據(jù)，橫斷面解剖圖像是利用t1-FLAIR獲得，重復(fù)時間（TR）/回波時間（TE）=2530 ms/3.34 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，矩陣256×192，視野（FOV）256 mm×256 mm，層厚/層間隔1.33 mm/0.5 mm。功能磁共振數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)梯度回波平面回波（echo planar imaging，EPI）序列進(jìn)行檢查。EPI序列掃描參數(shù)：層數(shù)31層，重復(fù)時間（TR）/回波時間（TE）=2000 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3.5 mm，間隔0.6 mm，視野（FOV）220 mm×220 mm，矩陣64×64。最后用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像（magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE）序列行連續(xù)128層覆蓋全腦掃描。排除2例因頭動過大（>2.0 mm或2°）的PD患者。

1.3.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 功能磁共振數(shù)據(jù)均是在Matlab7.6平臺上用DPARSF（http：//rfmri.org/DPARSF）數(shù)據(jù)處理軟件進(jìn)行預(yù)處理。為排除開始磁共振掃描時的磁場不均勻及受試者不適應(yīng)對結(jié)果造成的影響，剔除前10個時間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。時間層校正，頭動校正；然后進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal neurological institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)腦空間的功能像EPI模板，同時重采樣至3 mm×3 mm×3 mm；之后以4.0 mm為半高全寬進(jìn)行高斯平滑，增加信噪比；無需進(jìn)行濾波處理；將低頻率（0.01 Hz

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分類變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)。利用REST軟件（http：//restfmri.net/forum/REST_V1.8）對PD組和NC組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，組內(nèi)統(tǒng)計(jì)采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間差異采用獨(dú)立雙樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果采用蒙特卡羅模擬AlphaSim多重比較校正，統(tǒng)計(jì)域值設(shè)定為P<0.05，核團(tuán)體積>75設(shè)定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)，結(jié)果疊加在標(biāo)準(zhǔn)CH2模板上顯示。進(jìn)一步提取PD患者“開”期與 “關(guān)”期左側(cè)丘腦有差異的所有fALFF值及其開關(guān)期UP3改善率并做相關(guān)度分析，行Pearson相關(guān)度檢測，規(guī)定P<0.01。

2 結(jié)果

2.1 PD 組“關(guān)”期與NC組行雙樣本獨(dú)立T檢驗(yàn)結(jié)果比較

見表2及封三圖1。PD組“關(guān)期”相對于NC組，fALFF值增高的腦區(qū)位于雙側(cè)顳葉、左側(cè)小腦前葉、左側(cè)枕葉、左側(cè)頂葉及雙側(cè)楔前葉等腦區(qū)，而fALFF值減少的腦區(qū)位于雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)殼核、右側(cè)額中回等腦區(qū)。

2.2 PD組“開”期與PD組“關(guān)”期行配對T檢驗(yàn)結(jié)果比較

見表3及封三圖2。PD組“開期”相對于“關(guān)期”，fALFF值增高的腦區(qū)位于左側(cè)枕葉、右側(cè)舌回、左側(cè)小腦前葉、左側(cè)丘腦、左側(cè)運(yùn)動前回、左側(cè)殼核等腦區(qū)，而fALFF值減少的腦區(qū)主要位于雙側(cè)小腦后葉、左側(cè)額中回、右側(cè)頂下小葉、左側(cè)楔前葉等腦區(qū)。

2.3 fALFF值與PD患者“開”期與“關(guān)”期對UP3評分改善率相關(guān)度分析

同時提取出22例PD患者“開”期與“關(guān)”期左側(cè)丘腦有差異的所有fALLF值及其UP3評分改善率[UP3評分改善率的計(jì)算公式：（開期-關(guān)期）/關(guān)期×100%]做相關(guān)度分析，發(fā)現(xiàn)PD患者的UP3評分改善率與左側(cè)丘腦的fALLF值呈顯著正相關(guān)。見圖1。

3 討論

本研究利用fALFF方法研究PD患者服藥前后及與健康對照組局部腦活動的差異。fALFF是目前新開發(fā)出來的一種處理功能磁共振數(shù)據(jù)的方法。其著眼于體素的研究，測量局部神經(jīng)元自發(fā)活動振幅，進(jìn)而從能量角度反映靜息狀態(tài)下各個體素自發(fā)活動水平的高低[9]。fALFF值增高表面腦區(qū)興奮性增高，減弱表明神經(jīng)元抑制、活性減弱[10]。這種方法已廣泛用于臨床對疾病的研究，Hoptman等[11]將這種方法用于精神分裂癥的研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的fALFF值在舌回、楔葉、楔前葉等部位降低，而在左側(cè)海馬旁回增高。本研究利用這種方法，發(fā)現(xiàn)PD“關(guān)”期相對于健康對照組，fALFF值增加的腦區(qū)主要位于雙側(cè)顳葉、左側(cè)小腦前葉、左側(cè)枕葉、左側(cè)頂葉及雙側(cè)楔前葉等腦區(qū)；而減少的腦區(qū)主要位于雙側(cè)小腦后葉、雙側(cè)殼核、右側(cè)額中回等區(qū)域。我們目前對PD出現(xiàn)各種運(yùn)動癥狀的理解主要?dú)w因于基底節(jié)運(yùn)動環(huán)路的異常?；坠?jié)的環(huán)路復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為基底節(jié)的環(huán)路主要由包括大腦皮質(zhì)-新紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮層運(yùn)動區(qū)組成的直接環(huán)路、大腦皮質(zhì)-新紋狀體-蒼白球外側(cè)部-丘腦底核-蒼白球內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮層運(yùn)動區(qū)組成的間接環(huán)路、皮層運(yùn)動區(qū)直接到達(dá)丘腦底核組成的超投射路徑[12]。從紋狀體到丘腦的連接可分為直接通路與間接通路，直接通路易化大腦皮層發(fā)動運(yùn)動；間接通路的活動具有抑制皮層發(fā)動運(yùn)動，正常人以直接通路的活動為主[13]。PD運(yùn)動障礙的出現(xiàn)主要與黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性有關(guān)，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺的減少，而其中殼核減少的最為明顯[14]。我們研究發(fā)現(xiàn)相對于健康對照組，PD“關(guān)”期患者的雙側(cè)殼核fALFF值明顯減少，提示PD患者殼核的活性降低，導(dǎo)致了對直接通路與間接通路不平衡的修飾作用，使直接通路的活動減弱、間接通路活動增強(qiáng)，從而導(dǎo)致大腦皮層對運(yùn)動的發(fā)動受到抑制，導(dǎo)致PD各種運(yùn)動癥狀的出現(xiàn)。主流的觀點(diǎn)認(rèn)為小腦的主要功能與運(yùn)動的控制及協(xié)調(diào)有關(guān)，但最新研究利用病毒跨神經(jīng)元示蹤劑表明小腦與神經(jīng)系統(tǒng)的大部分區(qū)域有著更廣泛的聯(lián)系，這些區(qū)域包括額葉、后頂葉等皮層[15]。并且小腦與基底節(jié)相互聯(lián)系也越來越多地得到證明，這提示作為兩個皮層下結(jié)構(gòu)，二者之間有著緊密的相互作用網(wǎng)絡(luò)。我們發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦后葉的fALFF值活性降低，可能是該環(huán)路與基底節(jié)環(huán)路存在異常病理聯(lián)系有關(guān)，而雙側(cè)小腦前葉fALFF值活性增高可能與其代償作用有關(guān)。顳葉的主要功能是處理聽覺信息及學(xué)習(xí)、情緒、獎賞機(jī)制等[16]，我們發(fā)現(xiàn)相對于健康對照組，PD患者雙側(cè)顳葉的fALFF值是明顯變化的，提示PD患者相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶能力發(fā)生了變化。Wu T等[17]利用局部一致性的研究方法也得到與我們類似的研究結(jié)果。腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）是指在靜息狀態(tài)下大腦中線和外側(cè)區(qū)域皮質(zhì)功能活動相對活躍的區(qū)域，其已成為認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)及神經(jīng)放射學(xué)等研究的熱點(diǎn)。其主要區(qū)域包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)、部分枕葉、雙側(cè)頂下小葉及楔前葉/后扣帶回區(qū)域[18]，普遍認(rèn)為其與人類記憶檢索、對周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控、情緒等認(rèn)知過程有關(guān)，并且在多種神經(jīng)精神疾病時呈現(xiàn)出異常改變[19]。我們發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，PD組“關(guān)”期時DMN區(qū)域，如雙側(cè)楔前葉、左側(cè)頂葉、左側(cè)枕葉等區(qū)域，fALFF值出現(xiàn)異常，提示以上區(qū)域腦活動明顯異常，可能與PD患者非運(yùn)動癥狀（如抑郁、幻覺等癥狀）有關(guān)，PD組的MMSE得分也明顯低于健康對照組，可能也與以上區(qū)域的異?；顒佑嘘P(guān)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證PD患者服用美多芭后對其生理病理機(jī)制的影響，我們給予PD“關(guān)”期患者服用1片美多芭，1 h后進(jìn)行相關(guān)運(yùn)動量表評分及靜息態(tài)功能磁共振掃描。美多芭為左旋多巴和芐絲肼的復(fù)方制劑，通過補(bǔ)充腦基底節(jié)中多巴胺含量，從而發(fā)揮作用。有研究顯示，攝入美多芭后患者M(jìn)1區(qū)及輔助運(yùn)動區(qū)BOLD信號明顯增加，左旋多巴通過影響相關(guān)環(huán)路，從而改善患者的運(yùn)動癥狀[20]。Wu T等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者攝入1片美多芭后，相對于健康對照其功能連接的模式發(fā)生了變化，其中輔助運(yùn)動區(qū)、殼核等腦區(qū)的連接度減少，而小腦、左側(cè)M1區(qū)、頂葉的連接度增加，攝入美多芭可在一定程度上修正這種異常的功能連接。此次研究中，我們發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦、左側(cè)運(yùn)動前回、左側(cè)殼核等腦區(qū)的fALFF值在攝入美多芭后明顯增加，可能與補(bǔ)充美多芭后作用于相關(guān)的基底節(jié)運(yùn)動環(huán)路有關(guān)；而一些與代償功能的腦區(qū)，如雙側(cè)小腦后葉、右側(cè)頂下小葉等腦區(qū)其fALFF值明顯減少，可能與攝入美多芭后其代償功能受到抑制有關(guān)。

丘腦是直接通路與間接通路上的一個十分重要的節(jié)點(diǎn)，在人類的感覺、運(yùn)動功能的傳輸中發(fā)揮著重要作用。通過服藥前后對比，我們發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦的fALFF值也是明顯變化的，因此進(jìn)一步提取了有差異的丘腦的fALFF值，與患者的UP3評分改善率進(jìn)行相關(guān)度分析，提示呈明顯相關(guān)。隨著左側(cè)丘腦fALFF值增高，患者的UP3評分改善率也明顯提高，癥狀改善也越來越明顯，提示左側(cè)丘腦的fALFF值可以作為預(yù)測疾病進(jìn)展程度的一個指標(biāo)。

本研究利用fALFF的研究方法，研究了健康對照及PD患者在服藥前后相關(guān)腦區(qū)的變化，闡述了PD患者相對于健康對照者異常的腦環(huán)路變化。通過對比PD患者服藥前后fALFF值差異，進(jìn)一步揭示了美多芭對相關(guān)環(huán)路可能的作用機(jī)制。通過這種方法，我們找到了左側(cè)丘腦可以作為預(yù)測疾病進(jìn)展程度的一個影像學(xué)標(biāo)志，這對我們更好地認(rèn)識PD可能的病理生理機(jī)制提供了新的途徑，并為進(jìn)一步研究提供基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2017-10-03）