李霞　彭璇　段娟

[摘要] 目的 探討溫和刺激方案在多囊卵巢綜合征（PCOS）患者體外受精-胚胎移植周期中的臨床應(yīng)用。 方法 選取2015年3月～2017年6月在我院接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的PCOS患者共80例，將患者隨機(jī)分為克羅米芬溫和刺激方案（A組）40例和短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）長方案（B組）40例，比較兩組患者IVF周期的一般情況、促排卵參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及解凍胚胎移植（FET）臨床妊娠率。 結(jié)果 ①兩組患者年齡、不孕年限、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ) LH、基礎(chǔ) E2、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；②A組使用促性腺激素（Gn）天數(shù)和Gn用量顯著低于B組（P<0.05）；③兩組注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日E2、P無顯著性差異（P>0.05）；而HCG日LH水平A組顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；④兩組獲卵數(shù)、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而A組正常受精率、冷凍胚胎數(shù)低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；⑤A組中度卵巢過度刺激綜合征（OHSS）率明顯低于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；⑥A組FET臨床妊娠率高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 克羅米芬溫和刺激方案在PCOS患者IVF-ET治療中有較理想的促排效果，可明顯減少Gn天數(shù)及Gn總量，從而減少患者周期治療費(fèi)用；OHSS并發(fā)癥發(fā)生率較低，且能獲得理想的臨床妊娠率。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；溫和刺激方案；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；體外受精-胚胎移植；胚胎解凍移植

[中圖分類號] R714.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）36-0090-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical application of mild stimulation regimen in the in vitro fertilization-embryo transfer of patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）. Methods A total of 80 PCOS patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer（IVF-ET） in our hospital from March 2015 to June 2017 were randomly divided into group A（n=40） with clomiphene mild stimulation program and group B（n=40） with long program of short-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. The general situation of IVF cycles， ovulation induction parameters， laboratory indicators and clinical pregnancy rate of frozen-thawed embryo transfer（FET） between the two groups were compared. Results ①There were no significant differences in age， duration of infertility， basal FSH， basal LH， basal E2， body mass index（BMI） between the two groups（P>0.05）. ②The days of gonadotropin（Gn） and the amount of Gn in the group A were significantly less than those in the group B（P<0.05）.③There were no significant differences in the E2 and P between the two groups on the day of injecting human chorionic gonadotropin（HCG）（P>0.05）. While the level of LH on the day of HCG in group A was significantly higher than that in group B， and the difference was statistically significant（P<0.01）. ④There were no significant differences in the number of gaining oocytes， cleavage rate and high-quality embryos between the two groups（P>0.05）， while the normal fertilization rate and the number of frozen embryos in group A were lower than those in group B， and the difference was statistically significant（P<0.05）. ⑤Moderate ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS） ratein group A was lower than that in group B， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. ⑥FET clinical pregnancy rate in the group A was higher than that in the group B， without statistically significant difference（P>0.05）. Conclusion Clomiphene mild stimulation regimen in the PCOS IVF-ET treatment of patients has an ideal effect of promoting the ovulation induction， which can significantly reduce the Gn days and the total Gn， thereby reducing the cost of cycle treatment of patients， with low OHSS complication rate， and can gain the ideal clinical pregnancy rate.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Mild stimulation regimen； Gonadotropin-releasing hormone agonist； In vitro fertilization and embryo transfer； Fronzen-thawed embryo transfer

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)生率占育齡婦女的5%～10%。常見的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，排卵異常或不孕，高雄激素血癥或高雄臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡等。一部分患者需要借助試管嬰兒（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）解決生育問題。本研究通過比較PCOS患者溫和刺激方案與常規(guī)長方案的臨床效果，旨在探討一個(gè)更加安全、經(jīng)濟(jì)、高效的促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月～2017年6月在我院接受IVF-ET治療的PCOS不孕患者共80例，隨機(jī)分為克羅米芬（clomiphene，CC）溫和刺激組（A組）40例、短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa）長方案組（B組）40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS診斷參照2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，即①長期無排卵或稀發(fā)排卵；②高雄激素體征和（或）高雄激素血癥；③盆腔超聲顯示PCO征。具備以上3項(xiàng)中的任何2項(xiàng)，且除外其他引起高雄激素血癥的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：除PCOS外其他引起排卵障礙的內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺增生癥、庫欣氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤、甲狀腺疾病、高催乳素血癥等。兩組患者年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）、基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH）、基礎(chǔ)雌二醇（basal estradiol，bE2）等組間一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。所有患者均自愿要求接受IVF治療且符合衛(wèi)生計(jì)生委《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》的IVF-ET指征并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 促排方案

CC溫和刺激方案A組：患者自月經(jīng)周期第2～3天陰超監(jiān)測雙側(cè)卵巢排除功能性囊腫且無大于8 mm的竇卵泡，基礎(chǔ)性激素提示bE2<80 pg/mL，F(xiàn)SH<8 mIU/mL，即開始予尿促性素（HMG，麗珠制藥，75 IU/支，國藥準(zhǔn)字H44020668）112.5～150 IU/d肌肉注射促卵泡發(fā)育，促排第4天予CC 50 mg/d抑制早發(fā)LH峰，持續(xù)至注射人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）（麗珠制藥，2000 IU/支，國藥準(zhǔn)字H44020673）當(dāng)日。根據(jù)卵泡發(fā)育及血性激素檢測結(jié)果及時(shí)調(diào)整HMG用量。

GnRHa長方案B組：患者從前次月經(jīng)第5天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片[商品名：達(dá)英-35，拜耳公司，（2 mg+0.035 mg）×21 s，國藥準(zhǔn)字J20140114]1片/d，共21 d，于服用第17天陰超及血激素檢測雙側(cè)卵巢無功能性囊腫及優(yōu)勢卵泡即開始注射醋酸曲普瑞林（達(dá)必佳，德國輝靈制藥，0.1 mg/支，進(jìn)口藥品注冊證號H20160237）0.1 mg×14 d，14 d后復(fù)診檢測性激素（E2<50 pg/mL、FSH<5 mIU/mL、LH<5 mIU/mL、孕酮<0.9 ng/mL）及陰超（內(nèi)膜<5 mm，雙側(cè)卵泡直徑≤5 mm）均提示達(dá)垂體降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后，予重組人促卵泡激素[果納芬，瑞士雪蘭諾醫(yī)藥公司，5.5 μg（75 IU）/支，進(jìn)口藥品注冊證號S20130055]112.5～150 IU/d皮下注射促卵泡發(fā)育。根據(jù)卵泡發(fā)育及血性激素檢測情況后期酌情添加HMG，并及時(shí)調(diào)整Gn用量。

當(dāng)兩組不孕患者出現(xiàn)1個(gè)以上的主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm或LH較基礎(chǔ)值上升2倍或以上時(shí)即停用Gn，當(dāng)日晚上肌注HCG 5000～10000 IU誘導(dǎo)卵泡成熟，A組卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）高風(fēng)險(xiǎn)則予達(dá)必佳0.2 mg皮下注射。注射后34～36 h取卵。根據(jù)男方精液參數(shù)進(jìn)行常規(guī)受精或單精子卵胞質(zhì)內(nèi)顯微注射，常規(guī)胚胎培養(yǎng)。

1.3 解凍胚胎移植

臨床妊娠率均比較解凍胚胎移植（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）周期臨床妊娠率，每周期移植≤2枚胚胎，且所移植胚胎中至少1枚優(yōu)質(zhì)胚胎。采用激素替代方案：于月經(jīng)第2～3天檢測性激素及卵泡均處于早卵泡期，口服戊酸雌二醇4～8 mg/d（1 mg/片，補(bǔ)佳樂，拜爾醫(yī)藥，德國），當(dāng)子宮內(nèi)膜≥8 mm，予黃體酮針劑（20 mg/支，浙江仙琚制藥）80 mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，移植后改為黃體酮60 mg/d或黃體酮陰道緩釋凝膠（雪諾酮，默克雪蘭諾，德國）黃體支持。FET后14 d常規(guī)驗(yàn)血HCG確定生化妊娠，移植后28～30 d B超提示妊娠囊及卵黃囊確定為臨床妊娠。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者年齡、不孕年限、BMI、bFSH、bLH、bE2、Gn天數(shù)、Gn用量、HCG日E2、LH、孕酮（progesterone，P）以及獲卵數(shù)、正常受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、冷凍胚胎數(shù)、中度OHSS發(fā)生率以及FET周期臨床妊娠率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）即M（Q25，Q75）表示，采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

兩組患者年齡、不孕年限、BMI、bFSH、bLH、bE2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者促排卵參數(shù)比較

A組的Gn天數(shù)、Gn用量顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；兩組HCG日E2、P差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而HCG日A組LH水平顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及FET臨床妊娠率比較

兩組獲卵數(shù)、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組正常受精率、冷凍胚胎數(shù)均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而A組OHSS發(fā)生率低于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；80例患者中，F(xiàn)ET共96個(gè)周期，F(xiàn)ET臨床妊娠率分別為A組70.21%（33/47），B組63.27%（31/49），A組高于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3討論

PCOS是由于下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）功能紊亂引起的一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)生率占育齡婦女的5%～10%，是一種影響女性一生的內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病，占育齡期無排卵性不孕的50%～70%，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[2，3]。常見的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、排卵異常或不孕等。一部分頑固性PCOS、排卵障礙促排卵后多次卵泡黃素化未破裂綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）、合并盆腔輸卵管因素或子宮內(nèi)膜異位癥者、經(jīng)夫精宮腔內(nèi)人工授精助孕失敗者、合并男方中重度弱精者等需要借助IVF-ET解決生育問題。PCOS患者由于高雄激素及高LH基礎(chǔ)內(nèi)分泌及竇卵泡數(shù)較多等特點(diǎn)，對Gn反應(yīng)閾值窗窄，IVF超促排卵過程較難掌握?？刂艷n用量及減少卵巢高反應(yīng)致中重度OHSS發(fā)生率是生殖科醫(yī)生應(yīng)該重視的重要環(huán)節(jié)。

IVF-ET治療中，超促排卵是其核心內(nèi)容，作為輔助生殖技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，控制性卵巢刺激方案的選擇一直是臨床生殖醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。自從輔助生育技術(shù)問世以來，GnRHa降調(diào)聯(lián)合外源性Gn刺激的長方案是IVF誘導(dǎo)排卵的主導(dǎo)方案，該方案采用GnRHa競爭性地與垂體細(xì)胞的受體結(jié)合，用藥初期有一個(gè)短促的血漿促性腺激素高峰即激發(fā)作用，由于GnRHa對受體的高度親和力，當(dāng)GnRHa持續(xù)存在，大部分受體被占據(jù)并內(nèi)移至細(xì)胞內(nèi)，以達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)抑制內(nèi)源性FSH、LH的合成和釋放，降低過早排卵導(dǎo)致的周期取消，但該方案也存在弊端：如促排卵時(shí)間延長、Gn用量增加，同時(shí)垂體抑制增加卵泡募集，由于PCOS基礎(chǔ)卵泡數(shù)多，中重度OHSS發(fā)生率增加，而且高雌激素狀態(tài)不利于胚胎著床。為此，臨床工作中的首要問題是選擇一個(gè)既安全、經(jīng)濟(jì)并高效的卵巢刺激方案。近年來生殖界學(xué)者認(rèn)為IVF-ET的促排卵方案更應(yīng)趨向于溫和、方便和高效，盡可能地減少患者昂貴的醫(yī)藥費(fèi)用，降低醫(yī)源性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低Gn啟動(dòng)劑量預(yù)防中重度OHSS發(fā)生[4]。迄今為止，微刺激方案已被公認(rèn)為是預(yù)防 OHSS 發(fā)生的最有效措施之一[5]。

再者，由于實(shí)驗(yàn)室胚胎培養(yǎng)技術(shù)的不斷提高及輔助生育技術(shù)（assisted reproductive techniques，ART）的不斷發(fā)展，實(shí)驗(yàn)室操作過程中卵母細(xì)胞及胚胎的損耗已經(jīng)逐漸減少，不再依靠單純地提高獲卵數(shù)而減少胚胎損失，如何既安全又經(jīng)濟(jì)地獲得一定數(shù)量的卵母細(xì)胞，并能獲得足夠的可移植優(yōu)質(zhì)胚胎，提高臨床妊娠率和出生率也是生殖臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)所在。微刺激/溫和刺激方案操作簡單[6]，在并不降低助孕治療的臨床妊娠率的前提下，不僅降低Gn在IVF周期中的用量，減少Gn的用藥時(shí)間[7]，而且也降低OHSS并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)[8]，提高其依從性[9，10]。微刺激方案是指不應(yīng)用GnRHa進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，單純應(yīng)用Gn、CC或來曲唑（letrozole，LE）等促排卵藥物促卵泡發(fā)育的一種促排卵方式。CC/Gn方案是微刺激方案中較常用的方案，但CC為人工合成的非甾體制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似，是一種具有較強(qiáng)的抗雌激素效應(yīng)和較弱的雌激素作用的藥物，與中樞及子宮內(nèi)膜雌激素受體結(jié)合，從而抑制內(nèi)源性LH峰、抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育。近些年，一些學(xué)者提出了溫和刺激方案的概念[11]，如低劑量Gn方案、CC/Gn/GnRHa方案、改良自然周期方案等促排卵方案。最近幾年出現(xiàn)的CC/Gn/GnRHa微刺激方案克服傳統(tǒng)微刺激方案內(nèi)源性LH峰提前出現(xiàn)、導(dǎo)致提前排卵的缺點(diǎn)，改善微刺激方案取消率高的問題，逐漸受到青睞。孫麗君等[12]研究顯示，PCOS患者微刺激方案組較常規(guī)長方案組受精率、可利用胚胎數(shù)及臨床妊娠率均無顯著性差異，但微刺激組Gn用量較少，OHSS發(fā)生率下降。有研究[13]顯示微刺激方案作用溫和，Gn用量減少，OHSS發(fā)生率低，并且可以獲得理想的獲卵率與優(yōu)胚率，在取得較高的臨床妊娠率的同時(shí)，尚有剩余冷凍胚胎保存增加累積妊娠率，而且治療費(fèi)用低廉，這給了我們一個(gè)較理想的選擇。最新研究[14]顯示克羅米芬聯(lián)合HMG組的Gn用量低于單用HMG組，而受精率、卵裂率兩組無顯著差異，說明克羅米芬在促排過程中的積極作用。

本研究顯示，CC溫和刺激組的Gn天數(shù)、Gn用量均顯著低于GnRHa長方案組（P<0.01），顯著縮短患者的注射時(shí)間，降低醫(yī)療費(fèi)用。HCG日LH水平CC溫和刺激組顯著高于GnRHa長方案組（P<0.01），分析可能由于CC溫和刺激組未行垂體降調(diào)節(jié)所致，所有患者無一例出現(xiàn)早發(fā)內(nèi)源性LH峰，而HCG日兩組E2、P無顯著性差異（P>0.05）。盡管如此，LH并沒有明顯影響CC溫和刺激組的胚胎質(zhì)量，兩組獲卵數(shù)、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率無顯著性差異（P>0.05）；而溫和刺激組正常受精率及冷凍胚胎數(shù)顯著低于GnRHa長方案組（P<0.05），我們考慮由于溫和刺激組未行垂體降調(diào)節(jié)，卵泡同步化相對較差，導(dǎo)致卵泡存在大小不均現(xiàn)象。從冷凍胚胎數(shù)目來看[A組（5.59±1.85） vs B組（6.80±2.23）]，在臨床妊娠率類似的情況下，更多的冷凍胚胎數(shù)并未顯示出明顯優(yōu)勢及必要性。數(shù)據(jù)顯示，溫和刺激組FET臨床妊娠率高于GnRHa長方案組（A組70.21% vs B組63.27%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究比較FET臨床妊娠率，減少新鮮周期高雌激素對子宮內(nèi)膜容受性的影響。本研究OHSS均為中度，無一例發(fā)生重度OHSS，對于高危OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者溫和刺激組可使用GnRHa促卵泡最終成熟，降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（A組5.0% vs B組12.5%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致，使用GnRHa扳機(jī)較HCG扳機(jī)中重度OHSS發(fā)生可顯著降低。

綜上所述，溫和刺激方案用于PCOS患者等高反應(yīng)人群，無需進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，模擬生理狀態(tài)下的卵子及胚胎生長發(fā)育，易于控制，可降低OHSS等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。且方案操作相對簡單，降低患者的醫(yī)藥費(fèi)用，減少患者復(fù)診次數(shù)，提高患者的依從性；且不降低患者的臨床妊娠率，不失為PCOS等高反應(yīng)人群較為安全、有效的促排卵方案選擇。該研究不足之處，樣本量較小，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-10-08）