劉丹英　王俊

[摘要] 目的 探討α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺對(duì)糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DPN）患者血清氧化應(yīng)激水平的影響及療效。方法 選擇2015年1月～2017年4月住院治療DPN患者76例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各38例。兩組患者均予以飲食控制、適當(dāng)體育鍛煉及口服降糖藥物或胰島素注射治療控制血糖，使得血糖達(dá)標(biāo)。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用甲鈷胺針肌注0.5 mg/次，1次/d，連用4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸針靜滴，600 mg/次，1次/d，連用4周。觀察兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)[血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）]，并評(píng)估其臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療4周后，兩組血清MDA和SOD指標(biāo)分別較治療明顯下降或上升（P<0.05或P<0.01），觀察組變化幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）；同時(shí)觀察組臨床總有效率較對(duì)照組更佳（χ2=4.15，P<0.05）。對(duì)照組與觀察組分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（7.89%）和6例（15.79%），癥狀較輕，均逐漸自行緩解，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.50，P>0.05）。 結(jié)論 α-硫辛酸結(jié)合甲鈷胺治療DPN的療效明顯優(yōu)于單純的甲鈷胺治療，安全性佳，且作用機(jī)制與其能降低血清MDA指標(biāo)，升高血清SOD指標(biāo)，減輕氧自由基對(duì)神經(jīng)損傷，對(duì)脂質(zhì)過氧化損傷起保護(hù)作用密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病性周圍神經(jīng)病變；α-硫辛酸；甲鈷胺；氧化應(yīng)激

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）36-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of α-lipoic acid combined with mecobalamin on serum oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN） and its therapeutic effect. Methods A total of 76 patients with DPN in our hospital from January 2015 to April 2017 were randomly divided into observation group（n=38） and control group（n=38）. Two groups of patients were given diet control， appropriate physical exercise and oral hypoglycemic drugs or insulin injection treatment to control blood sugar， making the blood glucose reach the standard. And the control group was added with mecobalamin needle intramuscular injection 0.5 mg/times， 1/d， for 4 weeks. The observation group was added with α-lipoic acid needle intravenous， 600 mg/times， 1/d， for 4 weeks based on the treatment of the control group. Serum oxidative stress indicators including serum malondialdehyde（MDA） and superoxide dismutase （SOD） in the two groups were measured before and after treatment， and the clinical efficacy and adverse reactions were evaluated. Results After 4 weeks of treatment， the levels of serum MDA and SOD in the two groups were significantly lower or higher than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）. And the magnitude of change in the observation group was more significant than that of he control group（P<0.05）. And the overall effective rate in the observation group was better than that of the control group（χ2=4.15， P<0.05）. There were 3 cases （7.89%） and 6 cases （15.79%） of the adverse reactions in the control group and the observation group， and the symptoms were mild and gradually alleviated. There was no significant difference between the two groups（χ2=0.50， P>0.05）. Conclusion The efficacy of α-lipoic acid combined with mecobalamin in the treatment of DPN is superior to that of methylcobalamin alone. And the safety of the combination therapy is good， and its mechanism is related with the decreasing of the serum MDA， increasing the serum SOD， reducing the oxygen free radicals and the protective effect of lipid peroxidation injury.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； α-lipoic acid； Mecobalamin； Oxidative stress

糖尿病是中老年患者的常見內(nèi)分泌疾病，神經(jīng)病變是其常見的慢性并發(fā)癥之一，病變累及中樞及周圍和自主神經(jīng)，尤其糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）最多見，主要表現(xiàn)為局部麻木刺痛，嚴(yán)重時(shí)肌肉萎縮等[1-3]。DPN的病因及發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激的損傷引起的脂質(zhì)過氧化損傷在DPN的發(fā)病過程中起及其重要的作用[4-6]。甲鈷胺是治療DPN常用藥，可加快修復(fù)受損的神經(jīng)組織，促進(jìn)受損軸突的修復(fù)再生，但是單獨(dú)使用的效果欠理想，遠(yuǎn)期效果亦欠佳[7，8]。α-硫辛酸是一種強(qiáng)力抗氧化劑，近年來其聯(lián)合甲鈷胺治療DPN日益受到重視，但兩者連用能否調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的作用鮮有報(bào)道[9，10]。本研究觀察了α-硫辛酸結(jié)合甲鈷胺治療DPN的療效及對(duì)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2017年4月我院住院治療DPN患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)[11]：（1）均為2型糖尿病患者；（2）均符合1997年ADA關(guān)于DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）伴有遺傳、免疫、外傷、中毒等其他因素引起周圍神經(jīng)病變；（2）伴有嚴(yán)重循環(huán)、呼吸、消化或血液系統(tǒng)疾病。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。兩組性別、年齡、病程及入院空腹血糖水平等比較，差異不明顯（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均予以飲食控制、適當(dāng)體育鍛煉及口服降糖藥物或胰島素注射治療控制血糖，使得血糖達(dá)標(biāo)，即空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖5.0～8.0 mmol/L。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用甲鈷胺針（日本衛(wèi)材株式會(huì)社，0.5 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812）肌注0.5 mg/次，1次/d，連用4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸針（煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司，150 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H2008 0522）靜滴，600 mg/次，1次/d，連用4周。觀察兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)[血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）]，共同評(píng)估其臨床療效及不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清MDA和SOD指標(biāo)測(cè)定 取空腹外周靜脈血約5 mL，低溫離心15 min分離出血清，凍于-20℃冰箱，分別采用硫代巴比妥法與化學(xué)比色法測(cè)定MDA和SOD指標(biāo)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[12] 顯效：癥狀基本消失，體征基本恢復(fù)，肌電圖示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常或較前增加>5 m/s；有效：癥狀癥狀明顯減輕，體征恢復(fù)明顯，肌電圖示運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加，但<5 m/s；無效：癥狀、體征及運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化或反而減少。除無效均為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用成組t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MDA和SOD指標(biāo)比較

治療前兩組血清MDA和SOD指標(biāo)比較差異不明顯（P>0.05）。治療4周后，兩組血清MDA和SOD指標(biāo)分別較治療前明顯下降或上升（t=2.41、2.34、3.28、3.47，P<0.05或P<0.01），觀察組變化幅度較對(duì)照組更明顯（t=2.36、2.29，P<0.05）。見表2。

2.2 兩組療效分析比較

治療4周后，觀察組臨床總有效率較對(duì)照組更佳（χ2=4.15，P<0.05）。見表3。

2.3兩組治療中不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（7.89%），其中食欲不振2例，惡心1例；觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（15.79%），其中食欲不振3例，頭暈、惡心及皮疹各1例，癥狀較輕，均逐漸自行緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.50，P>0.05）。

3 討論

DPN是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約50%～60%，臨床常表現(xiàn)為四肢麻木刺痛，部分患者可伴有植物神經(jīng)、中樞神經(jīng)的損害[13-15]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病主要是由于微血管病變和代謝性因素共同導(dǎo)致，而氧化應(yīng)激引起的脂質(zhì)過氧化損傷是上述兩種因素引起DPN的共同通路，因此，氧化應(yīng)激引起脂質(zhì)過氧化損傷在其發(fā)布過程中扮演重要角色，其中氧化應(yīng)激損害不僅微血管影響其血供導(dǎo)致神經(jīng)微循環(huán)障礙，而且可直接影響神經(jīng)元基因及相關(guān)蛋白、抑制軸突運(yùn)輸及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)引起相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌量明顯減少，減弱了受損神經(jīng)纖維的修復(fù)及再生能力[16-20]。MDA是多不飽和脂肪酸過氧化物的降解物，SOD是體內(nèi)唯一能夠直接清除氧自由基的酶，兩者的水平可分別間接反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度和機(jī)體抵御自由基的損傷的作用。因此，減少氧自由基的損傷、降低脂質(zhì)過氧化、恢復(fù)抗氧化酶活性是治療DPN的有效方法。

甲鈷胺是內(nèi)源性的輔酶B12，其主要作用是由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中，作為蛋氨酸合成酶的輔酶起重要作用，可促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘主要成分卵磷脂的合成，可促進(jìn)髓鞘修復(fù)，促進(jìn)核酸與蛋白質(zhì)合成，能明顯改善神經(jīng)元細(xì)胞與雪旺氏細(xì)胞代謝，明顯改善患者神經(jīng)代謝障礙提高神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，從而減輕并改善其臨床神經(jīng)癥狀，并且可增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。甲鈷胺其治療DPN的療效相對(duì)有限，許多患者治療后仍存在嚴(yán)重的臨床癥狀[21-25]。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，是代謝性的強(qiáng)效抗氧化劑，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原型二氫硫辛酸，二者的氧化還原可激活體內(nèi)多種抗氧劑的代謝循環(huán)，形成獨(dú)特的生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，維持體內(nèi)主要抗氧化劑水平，抑制體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化過程，提高機(jī)體的抗氧化能力，從而有效清除體內(nèi)的氧自由基和活性氧起脂質(zhì)過氧化損傷保護(hù)與修復(fù)作用；并能通過清除自由基和鰲合體內(nèi)鐵、銅等金屬離子，阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善糖尿病神經(jīng)病變癥狀[26-30]。近年來研究發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸與甲鈷胺聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同增效作用，能提高蛋氨酸合成酶活性，有利于卵磷脂的合成分泌，修復(fù)受損的髓鞘，從而改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[31-34]。本研究發(fā)現(xiàn)治療4周后，觀察組血清MDA指標(biāo)下降幅度及血清SOD指標(biāo)上升幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）；且觀察組臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；對(duì)照組與觀察組分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例和6例，癥狀較輕，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。提示α-硫辛酸結(jié)合甲鈷胺治療DPN的療效明顯優(yōu)于單純的甲鈷胺治療，能明顯提高患者運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且不良反應(yīng)少，安全性佳，并能降低血清MDA指標(biāo)，升高血清SOD指標(biāo)。我們推測(cè)α-硫辛酸結(jié)合甲鈷胺治療DPN可能通過升高血清SOD水平和降低MDA水平，減輕氧自由基對(duì)神經(jīng)損傷，對(duì)脂質(zhì)過氧化損傷起保護(hù)作用達(dá)到治療目的。

總之，α-硫辛酸結(jié)合甲鈷胺治療DPN的療效明顯優(yōu)于單純的甲鈷胺治療，安全性佳，且作用機(jī)制與其能降低血清MDA水平，升高血清SOD水平，減輕氧自由基對(duì)神經(jīng)損傷，對(duì)脂質(zhì)過氧化損傷起保護(hù)作用密切相關(guān)。本研究納入的病例數(shù)較少，研究觀察時(shí)間偏短，必要時(shí)增加病例數(shù)，延長(zhǎng)研究觀察時(shí)間，進(jìn)行深入的研究探討。

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（收稿日期：2017-10-14）