趙增光

·論著·

氟伐他汀對(duì)冠心病患者血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)及臨床意義

趙增光

目的探討氟伐他汀對(duì)冠心病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystain C)、白介素_10(interleukin_10，IL_10)及基質(zhì)金屬蛋白酶_9(matrix metalloproteinase，MMP_9)表達(dá)的影響及臨床意義。方法將90例冠心病患者，采取隨機(jī)數(shù)字表分為小劑量組與大劑量組，每組各45例，兩組均給予常規(guī)治療，小劑量組加用40mg的氟伐他汀，大劑量組加用80mg的氟伐他汀，每日1次，比較兩組患者治療前后心功能、血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平。結(jié)果兩組患者治療6個(gè)月后與治療前比較左心室每搏量(SV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、E峰與A峰比值(E/A)均升高，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)降低，大劑量組與小劑量組比較上述指標(biāo)改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療6個(gè)月后與治療前比較Cystain、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平降低，大劑量組與小劑量組比較上述指標(biāo)改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在治療期間無(wú)1例患者發(fā)生惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦?、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。結(jié)論大劑量氟伐他汀應(yīng)用于冠心病治療可有效改善患者血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平。

氟伐他??；冠心??；半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；白細(xì)胞介素_10；基質(zhì)金屬蛋白酶_9

冠心病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中多存在著不同類型細(xì)胞因子表達(dá)水平的改變，其中比較具有代表性的為炎性因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶家族，炎性細(xì)胞因子在缺血性再灌注損傷方面具有重要的生物學(xué)效應(yīng)，而基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員則可有效降解細(xì)胞外的基質(zhì)，在心肌間質(zhì)間的重構(gòu)與基質(zhì)的降解過(guò)程中均發(fā)揮重要作用[1]。另外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystain C)作為一種相對(duì)于肌酐更具有意義的腎功能標(biāo)記物，在評(píng)估冠心病患者的疾病進(jìn)展情況及預(yù)后恢復(fù)能力中也具有積極意義。大量資料顯示，將他汀類藥物應(yīng)用于冠心病患者的治療過(guò)程中一方面具有較為廣泛的改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集的作用，另一方面還具有穩(wěn)定斑塊以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[2～4]。本文對(duì)冠心病患者分別給予不同劑量的氟伐他汀治療，觀察患者Cystain C、白介素_10(interleukin_10，IL_10)及基質(zhì)金屬蛋白酶_9(matrix metalloproteinase，MMP_9)水平的變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院自2014年6月至2015年6月收治的冠心病患者90例，均在我院確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈兩支及以上病變；符合第八版《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于冠心病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；在研究前未使用過(guò)或停止使用1個(gè)月的他汀類藥物；NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)至Ⅲ級(jí)。排除急性心肌梗死、心臟瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能損害、甲狀腺疾病者。采取隨機(jī)數(shù)字表分為小劑量組與大劑量組，每組各45例。小劑量組男25例，女20例，年齡55～73歲，平均(66.34±3.62)歲；病程在2～5年，平均(3.92±1.31)年，其中合并高血壓病13例，高血脂癥15例，2型糖尿病11例。大劑量組男24例，女21例，年齡53～72歲，平均(67.11±3.24)歲；病程3～7年，平均(4.27±1.15)年，其中合并高血壓病11例，高血脂癥13例，2型糖尿病10例。兩組患者一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全部患者均簽署了關(guān)于本次試驗(yàn)的知情權(quán)同意書，試驗(yàn)符合醫(yī)學(xué)倫理會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法：兩組均給予常規(guī)治療，包括β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，小劑量組加用40mg氟伐他汀(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010518)，每日1次；大劑量組加用80mg氟伐他汀，每日1次。兩組患者均用藥6個(gè)月。

觀察指標(biāo)：比較兩組患者治療前及治療6個(gè)月后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平改善情況。(1)指派專業(yè)的心臟超聲人員采用IE33心臟超聲診斷儀(飛利浦公司)進(jìn)行檢測(cè)，探頭頻率在2.0至2.5MHz之間，掃描速度為50mm/s，監(jiān)測(cè)的指標(biāo)為左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左心室每搏量(stroke volume，SV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LEVF)、E峰與A峰比值(E/A比值)[5]。(2)抽取患者5ml的靜脈血，采用投射比濁法對(duì)血清Cystain C測(cè)量，正常參考值為0.6～1.4mg/L，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清IL_10、MMP_9的水平測(cè)量，所用儀器及試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較：兩組治療前比較LVDd、SV、LVEF、E/A均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療6個(gè)月后與治療前比較SV、LVEF、E/A均升高，LVDd降低，大劑量組與小劑量組比較上述指標(biāo)改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與小劑量組治療后比較△P<0.05

2.2 兩組治療前后血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平比較：兩組治療前比較血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療6個(gè)月后與治療前比較Cystain、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平降低，大劑量組與小劑量組比較上述指標(biāo)改善更加顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與小劑量組治療后比較△P<0.05

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較：兩組在治療期間無(wú)1例患者發(fā)生惡心嘔吐、頭暈?zāi)垦?、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

3 討論

冠心病作為目前臨床上一類發(fā)病率較高的心血管疾病，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成了較大的威脅[6]。有研究報(bào)道指出，慢性腎臟病可作為引起冠心病的一類獨(dú)立因素，Cystain C作為一類非糖基化的堿性低分子量蛋白質(zhì)，在通過(guò)腎小球時(shí)幾乎全部都可在近端腎小管被代謝分解，且具有恒定的產(chǎn)生速度，故能夠作為反映腎功能受損的有效血清學(xué)指標(biāo)之一[7，8]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Cystain C的片段能對(duì)粒細(xì)胞的吞噬以及驅(qū)化功能造成影響，同時(shí)可對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑等過(guò)程發(fā)揮作用，與炎癥反應(yīng)相關(guān)，尤其是在血管病變以及血管重建過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，并與冠心病的發(fā)生發(fā)展成正相關(guān)性[9]。Cystain C可通過(guò)抑制半胱酸蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定，有文獻(xiàn)指出，穩(wěn)定性心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清Cystain C水平明顯高于健康人群，且當(dāng)患者的冠心病病情加重時(shí)，則會(huì)表現(xiàn)出Cystain C表達(dá)水平的升高，甚至可隨著該物質(zhì)表達(dá)水平的升高可進(jìn)一步加快冠心病的發(fā)生發(fā)展[10，11]。

IL_10作為機(jī)體中一類主要的抗炎細(xì)胞因子，主要由炎性細(xì)胞所產(chǎn)生，在人體中的主要生理作用在于可對(duì)單核細(xì)胞、T輔助1細(xì)胞、NK細(xì)胞及其他多種細(xì)胞因子等產(chǎn)生有效的抑制作用[12]。有臨床研究資料顯示，IL_10對(duì)于粥樣動(dòng)脈硬化斑塊的形成也產(chǎn)生強(qiáng)大的抵抗作用，為此，當(dāng)機(jī)體存在冠心病時(shí)，IL_10通常表現(xiàn)為水平升高的情況[13]。

冠心病在發(fā)生發(fā)展期間多伴隨著不同程度的細(xì)胞因子的改變，當(dāng)MMP_9的水平升高時(shí)，可通過(guò)增加斑塊的不穩(wěn)定型同時(shí)加速了對(duì)基質(zhì)的降解，還可有效誘導(dǎo)心室重構(gòu)對(duì)心肌造成的破壞，在進(jìn)行合理用藥治療時(shí)，則可有效降低MMP_9的水平，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的，在促進(jìn)康復(fù)方面具有重要的意義。

在本次研究中，我們?cè)诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上采用不同劑量的氟伐他汀對(duì)冠心病患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組治療后與治療前比較SV、LVEF、E/A均升高，LVDd降低，大劑量組與小劑量組相比上述指標(biāo)改善更加顯著，提示大劑量的氟伐他汀更能夠有效改善患者的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，在一定程度上幫助緩解患者的心功能情況[14]。兩組治療6個(gè)月后與治療前比較Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平降低，大劑量組與小劑量組相比上述指標(biāo)改善更加顯著，結(jié)果提示大劑量的氟伐他汀可通過(guò)消耗體內(nèi)的Cystain C降低血清IL_10及MMP_9的表達(dá)，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)水平，改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)，并有效降低機(jī)體Cystain C的水平，在一定程度上發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，與林建寧[15]于2014年的研究報(bào)道基本一致。值得注意的是，在采用大劑量氟伐他汀對(duì)冠心病進(jìn)行治療時(shí)需要對(duì)患者的身體情況進(jìn)行合理的評(píng)估，對(duì)于身體情況較差或肝功能較差的患者，建議給予常規(guī)劑量的氟伐他汀，以確保治療的安全性。

綜上所述，大劑量相比于小劑量應(yīng)用于冠心病的治療過(guò)程中可有效促進(jìn)改善患者的血清Cystain C、IL_10及MMP_9的表達(dá)水平。由于本次試驗(yàn)樣本量有限，僅進(jìn)行了為期6個(gè)月的短期療效隨訪，可能存在一定的缺陷，需通過(guò)進(jìn)一步研究以得出精確的結(jié)論。

[1]吳志紅，連曉芳，池云芳，等.纈沙坦與氟伐他汀降低阿霉素腎病大鼠蛋白尿及腎組織NF_κB表達(dá)實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(21)：6-8.

[2]葛均波，徐永健主編.內(nèi)科學(xué)[M](第8版).人民衛(wèi)生出版社，2013：90-91.

[3]倪娜，康云平，徐昊，等.天保寧對(duì)原發(fā)性高血壓患者PAF、VWF和血小板聚集率的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41(10)：158-160.

[4]孫麗娜，王寧夫.強(qiáng)化他汀治療在冠心病患者治療中的應(yīng)用[J].心腦血管病防治，2013,13(4)：90-91.

[5]Hsu TW， Kuo KL， Hung SC， et al. Progression of kidneydisease in non_diabetic patients with coronary artery disease: predictive role of circulating matrix metalloproteinase_2,_3, and _9[J]. PLoS One，2013，8(7)：701-702.

[6]黃文軍，劉俊明，高霞，等. 血清基質(zhì)金屬蛋白酶_2(MMP_2)和MMP_9與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的相關(guān)性研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2013，28(2)：103-105.

[7]Opstad TB， Pettersen A， Arnesen H， et al. The co_existence of the IL_18 +183 A/G and MMP_9 _1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients[J]. PLoS One，2013，8(9)：755-756.

[8]吳艷民，劉玉潔，時(shí)曉遲，等.不同劑量氟伐他汀對(duì)冠心病患者瘦素、脂聯(lián)素的影響[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，18(1)：53-55.

[9]Xu X， Wang L， Xu C， et al. Variations in matrix metalloproteinase_1, _3, and _9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population[J]. Coron Artery Dis，2013，24(4)：259-265.

[10]Hou ZH， Lu B， Gao Y， et al. Matrix metalloproteinase_9 (MMP_9) and myeloperoxidase (MPO) levels in patients with nonobstructive coronary artery disease detected by coronary computed tomographic angiography[J]. Acad Radiol，2013，20(1)：25-31.

[11]Golovkin AS， Matveeva VG， Grigor'ev EV， et al. Postoperative dynamic changes in matrix metalloproteinase levels in patients with coronary artery bypass graft procedure complications[J]. Kardiologiia，2012，52(9)：4-7.

[12]董麗宏.不同劑量氟伐他汀對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者血清MMP_3水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(16)：3156-3157.

[13]白振宇.老年心力衰竭患者血清腦鈉肽和同型半胱氨酸診斷價(jià)值的比較[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(23):28-29．

[14]許志群，歐柏青，夏澍.短期大劑量氟伐他汀治療老年不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50(36)：50-53.

[15]林建寧，錢國(guó)，高凌波.氟伐他汀聯(lián)合天保寧對(duì)冠心病患者的療效及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014,52(10)：78-79.

ClinicalSignificanceofFluvastatinonSerumCystainC,IL_10andtheExpressionofMMP_9inPatientswithCoronaryHeartDisease.

ZHAOZeng_guang.

TheSecondPeople’sHospitalofNeijiang,Sichuan641100,China

ObjectiveTo explore clinical significance of Fluvastatin on serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 in patients with coronary heart disease (CHD).Methods90 cases of patients with coronary heart disease (CHD) in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected and divided into low_dose group and high_dose group in accordance with the random number table. Each group had 45 cases and was given conventional treatment. The low_dose group was treated with 40mg fluvastatin while the high_dose group was treated with 80mg fluvastatin once daily. The cardiac function, serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 levels were compared between the two groups before and after treatment.ResultsCompared with pre_treatment, the SV, LVEF, E/A in both groups were all significantly increased while the LVDd was significantly decreased after six_month treatment. The above indexes in high_dose group were significantly better than low_dose group (P<0.05). Compared with pre_treatment, Cystain, IL_10 and the expression of MMP_9 levels in both groups were all significantly increased after six_month treatment. These indexes in high_dose group were significantly better than low_dose group as well (P<0.05). There were no adverse reactions such as nausea, vomiting, dizziness, liver and kidney dysfunction in two groups during the treatment period.ConclusionsHigh dose fluvastatin can effectively promote levels of serum Cystain C, IL_10 and the expression of MMP_9 in the treatment of coronary heart disease.

Fluorine laval statin; Coronary heart disease; Cysteine protease inhibitors; Interleukin_10; Matrix metalloproteinase 9

641100 四川省內(nèi)江市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科

趙增光(1981_)，碩士，主治醫(yī)師

R541.4

A

1009_816X(2017)04_0260_03

10.3969/j.issn.1009_816x.2017.04.05

2017_2_11)