陳秀峰，鄒妤婕，陳利輝，魏珂，王帥奇，劉苗，李衛(wèi)，孫浩#（.重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院/重慶市癌癥中心，重慶 400030；.重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 40004）

氟尿嘧啶植入劑對進(jìn)展期胃癌患者腹腔化療安全性的考察Δ

陳秀峰1＊，鄒妤婕2，陳利輝1，魏珂1，王帥奇1，劉苗1，李衛(wèi)1，孫浩1#（1.重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院/重慶市癌癥中心，重慶 400030；2.重慶市急救醫(yī)療中心，重慶 400014）

目的：探討氟尿嘧啶植入劑對進(jìn)展期胃癌患者腹腔化療安全性的影響。方法：回顧性分析264例進(jìn)展期胃癌患者資料。所有患者均術(shù)中給予氟尿嘧啶植入劑800 mg，分散放入腸系膜根部及手術(shù)區(qū)域，每個植入點(diǎn)給藥量≤200 mg，且植入范圍距切口及吻合口距離需保持＞3 cm。術(shù)前30 min、術(shù)中3 h時，術(shù)后1～3 d常規(guī)應(yīng)用第二代頭孢菌素。觀察所有患者術(shù)后住院期間的并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：共有6例患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為2.28%，其中3例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)吻合口出血，1例患者出現(xiàn)吻合口瘺。術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，以血小板減少、肝功能損害較多，發(fā)生率均為2.65%。結(jié)論：進(jìn)展期胃癌患者可采用氟尿嘧啶植入劑進(jìn)行腹腔化療，但需注意血小板減少、肝功能損害的發(fā)生。

進(jìn)展期胃癌；氟尿嘧啶植入劑；腹腔化療；毒性反應(yīng)；安全性

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，目前早期及進(jìn)展期胃癌首選的治療方案以手術(shù)為主[1]。對于進(jìn)展期胃癌患者來說，單純手術(shù)療效并不十分理想，還需輔以放化療以降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者生存時間[2]。腹腔化療作為一種選擇性的局部化療方法，可對腫瘤本身、腫瘤脫落細(xì)胞、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、種植結(jié)節(jié)等進(jìn)行有效的治療；與全身化療相比，腹腔化療具有減小藥物對全身其他系統(tǒng)的毒性作用等優(yōu)點(diǎn)，已受到臨床關(guān)注[3]。但有關(guān)腹腔化療的毒性作用問題，至今尚未見報道。為此，在本研究中筆者考察了氟尿嘧啶植入劑對進(jìn)展期胃癌患者腹腔化療的安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2010年1月－2016年12月重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院/重慶市癌癥中心胃腸外科收治的264例進(jìn)展期胃癌患者。所有患者均經(jīng)胃鏡明確診斷并行手術(shù)治療，術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診為進(jìn)展期胃癌?；颊呋举Y料見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前均未接受過腫瘤相關(guān)治療；（2）術(shù)前3 d檢查血常規(guī)及肝腎功能均在正常范圍內(nèi)；（3）心肺功能無嚴(yán)重?fù)p害；（4）卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分＞80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有胃部手術(shù)史；（2）術(shù)后病理組織學(xué)檢查證實(shí)為早期胃癌；（3）全身衰竭或重要臟器疾病、不能耐受手術(shù)；（4）過敏性疾病。

表1 患者基本資料（±s）Tab 1 General information of patients（±s）

項(xiàng)目男性/女性年齡，歲腫瘤部位上部中部下部手術(shù)方式近端胃切除全胃切除遠(yuǎn)端胃切除剖腹探查胃空腸吻合腫瘤組織類型高分化中分化低分化其他類型腫瘤TNM分期例數(shù)189/75 58.67±9.58 49 17 198 39 28 168 20 9 24 74 158 8ⅠⅡⅢⅣ41 92 90 41

1.3 治療方法

術(shù)中，所有患者采用蒸餾水將腹腔沖洗吸盡后，給予氟尿嘧啶植入劑（蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030345）800 mg，分散放入腸系膜根部及手術(shù)區(qū)域，每個植入點(diǎn)給藥量≤200 mg，且植入范圍距切口及吻合口距離需保持＞3 cm。放置后按常規(guī)程序逐層關(guān)腹。術(shù)前30 min、術(shù)中3 h時常規(guī)靜脈應(yīng)用第二代頭孢菌素類藥物預(yù)防感染；術(shù)后1～3 d常規(guī)靜脈應(yīng)用第二代頭孢菌素抗感染治療。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察所有患者術(shù)后住院期間的并發(fā)癥及毒性反應(yīng)發(fā)生情況。按國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 2.0）[4]對毒性反應(yīng)進(jìn)行分級，分為Ⅰ～Ⅳ度，Ⅰ為輕度；Ⅱ?yàn)橹卸?；Ⅲ為重度；Ⅳ為極重度。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

共有6例患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為2.28%；其中3例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)吻合口出血，1例患者出現(xiàn)吻合口瘺，詳見表2。

2.2 不良反應(yīng)

術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，以血小板減少、肝功能損害較多，詳見表3。

表2 患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（n＝264）Tab 2 Occurrence of postoperative complications of all patients（n＝264）

表3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n＝264，例（%）]Tab 3 ADR reaction of patients[n＝264，case（%）]

3 討論

腹腔化療是一種常用的治療胃癌的局部化療方法，其不僅可以有效地殺滅術(shù)后殘留或術(shù)中脫落的腫瘤細(xì)胞，還可有效地降低術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長姑息性手術(shù)或腫瘤無法切除患者的生存時間[5-7]。相對于全身化療，藥物的腹腔化療具有局部藥物濃度高，對全身其他系統(tǒng)作用小等優(yōu)點(diǎn)；但局部藥物的高濃度也是引起化學(xué)性腹膜炎、消化道反應(yīng)等癥狀的直接原因[8]。因此，如何降低腹腔化療的不良反應(yīng)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，仍然是臨床應(yīng)該重視的問題。

氟尿嘧啶是目前用于胃癌化療的最有效的藥物之一，其可干擾DNA的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。但氟尿嘧啶水溶劑在腹腔內(nèi)的有效作用時間較短，需多次給藥才可達(dá)到較為滿意的效果。因此，如何讓腹腔化療的藥物持續(xù)、穩(wěn)定地發(fā)揮作用已成為當(dāng)前腫瘤治療學(xué)研究的重點(diǎn)。氟尿嘧啶植入劑采用高分子骨架及膜層技術(shù)，以控制氟尿嘧啶恒速緩慢釋放，其可將局部藥物濃度控制在理想適中的范圍，既可達(dá)到有效地治療濃度，又能避免高濃度引起毒性反應(yīng)；該藥有效作用時間在15 d以上，具有作用時間較長的優(yōu)點(diǎn)[10]；當(dāng)氟尿嘧啶植入劑內(nèi)的藥物完全釋放后，外部的高分子骨架并不會被溶解吸收，而是粘附在腹腔內(nèi)部的腸壁、腹壁及各個間隙。因此，殘留于腹腔內(nèi)的高分子骨架也有可能會抑制吻合口生長，增加吻合口瘺、腸粘連的發(fā)生率，甚至引起腸破裂等。

本研究結(jié)果顯示，共有6例患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為2.28%；其中3例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)，如惡心、腹瀉等；2例患者出現(xiàn)吻合口出血，經(jīng)保守治療5～6 d后成功止血；1例患者出現(xiàn)吻合口瘺，經(jīng)鼻飼管腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療2個月后治愈。常規(guī)手術(shù)后引起的消化道反應(yīng)、吻合口出血、吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生率與相關(guān)研究報道一致[11]。這提示，氟尿嘧啶植入劑腹腔化療用于進(jìn)展期胃癌患者引起的并發(fā)癥較少，且均在可控范圍內(nèi)。

化療常見的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制及肝腎功能損害等方面[12]，而腹腔化療主要在局部發(fā)揮作用，僅有少量藥物經(jīng)過循環(huán)、滲透等方式作用于其他臟器。本研究結(jié)果還顯示，1例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1例粒細(xì)胞減少，7例血小板減少，7例肝功能損害。這提示，氟尿嘧啶植入劑腹腔化療用于進(jìn)展期胃癌患者的不良反應(yīng)程度均較輕微，均在可控、可逆范圍。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌患者可采用氟尿嘧啶植入劑進(jìn)行腹腔化療，但需注意血小板減少、肝功能損害的發(fā)生。由于本研究僅對進(jìn)展期胃癌患者使用氟尿嘧啶植入劑腹腔化療的安全性進(jìn)行分析，未設(shè)置對照組，也未與其他腫瘤或使用其他腹腔化療藥物的術(shù)后并發(fā)癥及毒性反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Observation of Fluorouracil Implants on the Intraperitoneal Chemotherapy Safety of Advanced Gastric Cancer Patients

CHEN Xiufeng1，ZOU Yujie2，CHEN Lihui1，WEI Ke1，WANG Shuaiqi1，LIU Miao1，LI Wei1，SUN Hao1（1.Chongqing Cancer Institute&Chongqing Cancer Hospital&Chongqing Cancer Center，Chongqing 400030，China；2.Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of Fluorouracil implants on intraperitoneal chemotherapy safety of advanced gastric cancer patients.METHODS：The information of 264 patients with advanced gastric cancer were analyzed retrospectively.All patients were given Fluorouracil implants 800 mg，scattered into the mesenteric and surgical area，dose of each implantation site less than 200 mg，the distance of implantation range from incision and anastomosis more than 3 cm.All patients were given second generation cephalosporin 30 min before operation，at 3rd h during operation，1-3 d after operation.The occurrence of complications and ADR during hospitalization were observed after operation.RESULTS：After operation，6 patients suffered from complications，with incidence of 2.28%，including 3 cases of gastrointestinal reaction，2 cases of anastomotic bleeding and 1 case of anastomotic leakage.Routine blood test and liver and kidney function were rechecked 3 d after operation，mainly thrombocytopenia and liver function injury，with the incidence of 2.65%.CONCLUSIONS：Fluorouracil implants can be used for intraperitoneal chemotherapy of advanced gastric cancer patients.However，attention should be paid to thrombocytopenia and liver function injury.

Advanced gastric cancer；Fluorouracil implants；Intraperitoneal chemotherapy；Toxic reaction；Safety

R656.6

A

1001-0408（2017）33-4637-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.08

重慶市醫(yī)學(xué)科研計劃項(xiàng)目（No.2012-2-512）

＊住院醫(yī)師，碩士。研究方向：胃腸道腫瘤的診治。電話：023-65075640。E-mail：bbcxf@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：胃腸道惡性腫瘤的綜合治療及胃腸間質(zhì)瘤的診治。電話：023-65075640。E-mail：sunhao68@sina.com

（編輯：陳 宏）

2017-05-01

2017-09-17）